SK143797A3 - Preparation of clavulanate salts - Google Patents
Preparation of clavulanate salts Download PDFInfo
- Publication number
- SK143797A3 SK143797A3 SK1437-97A SK143797A SK143797A3 SK 143797 A3 SK143797 A3 SK 143797A3 SK 143797 A SK143797 A SK 143797A SK 143797 A3 SK143797 A3 SK 143797A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- clavulanic acid
- methanol
- amine
- solvent
- solution
- Prior art date
Links
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 title claims abstract description 67
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 63
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 claims abstract description 61
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- -1 amine salt Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 111
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- MFIGJRRHGZYPDD-UHFFFAOYSA-N n,n'-di(propan-2-yl)ethane-1,2-diamine Chemical group CC(C)NCCNC(C)C MFIGJRRHGZYPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 8
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M potassium clavulanate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- DLSOILHAKCBARI-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-methylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)NCC1=CC=CC=C1 DLSOILHAKCBARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- GAHCNYHAKKGGHF-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethylhexan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)CCCCN GAHCNYHAKKGGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 2
- NMPWOLAIBCYZEP-WUJLRWPWSA-N Clavam-2-carboxylate Chemical compound O1[C@@H](C(=O)O)CN2C(=O)C[C@@H]21 NMPWOLAIBCYZEP-WUJLRWPWSA-N 0.000 description 2
- NMPWOLAIBCYZEP-UHFFFAOYSA-N Clavam-2-carboxylate Natural products O1C(C(=O)O)CN2C(=O)CC21 NMPWOLAIBCYZEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJKRXEBLWJVYJD-UHFFFAOYSA-N N,N'-diethylethylenediamine Chemical compound CCNCCNCC CJKRXEBLWJVYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000187180 Streptomyces sp. Species 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- LCQPFOZNYVLABG-UHFFFAOYSA-N 1-Isobutanol Chemical compound C1=CC(CNC(=O)OC)=CC=C1OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(C)O1 LCQPFOZNYVLABG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 2-Methylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(C)C(O)=O NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187433 Streptomyces clavuligerus Species 0.000 description 1
- 241000424942 Streptomyces clavuligerus ATCC 27064 Species 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002171 ethylene diamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical class CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- JMRXTGCDVQLAFM-JSYANWSFSA-M lithium;(2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [Li+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 JMRXTGCDVQLAFM-JSYANWSFSA-M 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-ol Chemical compound OC.CC(C)O DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Spôsob prípravy klavulanátových solí
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka spôsobu prípravy farmaceutický prijateľných solí kyseliny klavulanovej, hlavne, ale nie výlučne, solí alkalických kovov, zvlášť klavulanátu draselného.
DoteraiŠí stav techniky
Kyselina klavulanová je bežným názvom pre kyselinu (2R,5R,Z)-30-(2-hydroxyetylidén)7-oxo-4-oxa-l-azabicyklo-[3.2.0]]heptán-2-karboxylovú. Kyselina klavulanová a jej soli s alkalickými kovmi a estermi sú účinné ako inhibítory beta laktamáz produkovaných niektorými Gram pozitívnymi ako aj Gram negatívnymi mikroorganizmami. Naviac k inhibícii beta laktamáz majú kyselina klavulanová a jej soli s alkalickými kovmi tiež synergickú účinnosť s penicilínovými a cefalosporínovými antibiotikami. Kyselina klavulanová a jej soli sa používajú vo farmaceutických prípravkoch na bránenie deaktivácii beta-laktámových antibiotík. Obchodne dostupné prípravky obsahujú klavulanát draselný v kombinácii samoxycilín-trihydrátom. Klavulanát draselný je stabilnejší než voľna kyselina alebo iné soli. · .
Kyselina klavulanová sa pripravuje fermentáciou mikroorganizmu ako sú kmene Streptomyces, ako je S. clavuligerus NRRL 3585, S. jimonjinensis NRRL 5741 a S. katsurahamanus EFO 13716 a Streptomyces sp. P6621 FERM P204. Vodná kultúra získaná po fermentácii sa čistí a zahustí v súlade s bežnými spôsobmi, napríklad filtráciou a chromatografickým čistením, ako je opísané v GB 1508977, načo sa tento vodný roztok extrahuje organickým rozpúšťadlom na získanie roztoku nečistej kyseliny klavulanovej v rozpúšťadle.
GB 1508977 opisuje prípravu klavulanátových solí filtráciou fermentačnej brečky prechodom anexovou živicou. Tento spôsob môže byť uskutočnený v prijateľných výťažkoch, ale sú vyžadované komplikované chromatografické metódy čistenia a použitie živicových kolón tvorí podstatné náklady pri výrobe v komerčnom meradle.
GB 1543563 opisuje fermentačný proces, kde sa hodnota pH média udržuje v rozmedzí
6,3 až 6,7. Farmaceutický prijateľné soli, ako je klavulanát draselný, sa pripravia novou tvorbou soli z klavulanátu litného.
EP-A-0026044 opisuje použitie terc.butylamínovej soli kyseliny klavulanovej ako medziproduktu na čistenie kyseliny klavulanovej. Táto soľ je známa z BE-862211 alebo DE 2733230, kde sa uvádza, že táto soľ je stabilnejšia aj ako sodná alebo draselná soľ kyseliny klavulanovej. Terciárny butylamín je toxická zlúčenina a je tiež obtiažne ju odstrániť zo znečistenej vody, čo vedie k vážnym problémom so znečistením životného prostredia.
EP-A-0562583 opisuje použitie solí kyseliny klavulanovej s N,N’-monosubstituovanými symetrickými etyléndiamínmi, ako je Ν,Ν’-diizopropyetyléndiamóniumdiklavulanát, ako vhodných medziproduktov pre izoláciu a prípravu čistej kyseliny klavulanovej alebo klavulanátových solí alkalických kovov z etylacetátového extraktu.
WO 93/25557 opisuje použitie klavulanátových solí s mnohými amínmi ako medziproduktov na prípravu klavulanovej kyseliny alebo farmaceutický prijateľných solí alebo esterov.
EP-A-0594099 opisuje použitie terciárneho oktylamínu s kyselinou klavulanovou ako medziproduktu na prípravu kyseliny klavulanovej alebo farmaceutický prijateľných solí.
WO 94/21647 opisuje použitie Ν,Ν’-substituovaných diamínov, ako je N,N’diizopropyletyléndiamóniumdiklavulanát, ako vhodných medziproduktov na prípravu kyseliny klavulanovej a solí s alkalickými kovmi.
. J
WO 94/22873 opisuje použitie nových' terciámych diamóniových soli kyseliny klavulanovej, ako je N,N,N’,N’-tetrametyl-l,2-diaminoetán-klavulanát, ako vhodných medziproduktov na prípravu kyseliny klavulanovej a jej solí.
Cieľom predloženého vynálezu je pripraviť kyselinu klavulanovú a jej farmaceutický prijateľné soli ako je klavulanát draselný, novým a jednoduchým spôsobom, kedy sa požadovaná substancia získa vo vysokom výťažku a vysokej čistote, s vylúčením použitia toxických amínov.
Podstata vynálezu
Podľa predloženého vynálezu spôsob prípravy a/alebo čistenia kyseliny klavulanovej alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo esteru zahrnuje stupne:
a. pridanie ďalšieho rozpúšťadla k roztoku kyseliny klavulanovej v rozpúšťadle nemiešateľnom s vodou;
b. uvedenie roztoku do styku s amínom;
c. izolácia vytvorenej amínovej soli kyseliny klavulanovej; a
d. prevedenie amínovej soli na kyselinu klavulanovú alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo ester.
KJavulanová kyselina môže byť získaná fermentáciou mikroorganizmu Streptomyces, ako je Streptomyces sp. P6621 FERM P2804, ako je opísané v JP Kokai 80-162993. Alternatívne môžu byť použité kmene Streptomyces, produkujúce kyselinu klavulanovú, ako je S. clavuligerus.
Pevné látky môžu byť odstránené z fermentačnej pôdy filtráciou alebo výhodne mikrofiltráciou.
Mikrofiltrácia pôdy môže byť uskutočnená ako je opísané vo WO95/23870. Vo výhodnom spôsobe podľa tohto opisu sa vodná fermentačná pôda, obsahujúca surovú kyselinu klavu___1 lanovú, mycélium, proteíny a iné suspendované pevné látky, čistí mikrofiltráciou pri hodnote pH medzi 5,8 a 6,2 a teplote asi 20 až 40 C. Čistený filtrát môže byť zahustený reverznou osmózou a potom priamo extrahovaný v sérii protiprúdových odstredivých extraktorov rozpúšťadlom, nemiešateľným s vodou, výhodne etylacetátom. Extrakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplote medzi 15 až 25 C a pH medzi 1 a 3. Extrakt sa potom suší na obsah vody pod 0,1 mól. %, ďalej sa zahustí odparením a odfarbí aktívnym uhlím so získaním celkom suchej organickej fázy.
Koncentrácia surovej kyseliny klavulanpvej v suchom koncentrovanom extrakte , v rozpúšťadle nemiešateľnom s vodou, ako je etylacetát, môže byť medzi 8 g/1 a 40 g/1, výhodne medzi 20 g/1 a 40 g/1.
Alternatívne s vodou nemiešateľné rozpúšťadlo zahrnuje: metylacetát, propylacetát, nbutylacetát, metyletylketón, metylizobutylketón a ich zmesi.
Ďalšie rozpúšťadlo môže byť vybrané z: alkoholov, nitrilov, ketónov a ich zmesí. Preferované ďalšie rozpúšťadlo zahrnuje Ci až Cô alkoholy, acetonitril, acetón a ich zmesi.
Zvlášť preferované rozpúšťadla sú vybrané z: metanolu, etanolu, izopropanolu, nbutanolu,1 izobutanolu a acetonitrilu. Najviac preferovaným rozpúšťadlom je metanol.
Amín môže byť vybraný z terciárneho butylamínu, benzyl-terciámeho butylamínu, terciámeho oktylamínu, adamantánamínu a sek.butylamínu. Môžu byť použité iné amíny, ktoré boli uvažované na čistenie kyseliny klavulanovej.
V preferovanom uskutočnení vynálezu má amín vzorec I i R
R’\ í
N—CH· /
R2 :CHa)n—N kde substituenty R1, R2, R3 a R4 sú nezávisle: vodík; Ci až Cg priamy alebo rozvetvený alkyl; C2 až C4 hydroxyalkyl, alebo kde skupiny NRlR2 a NR3R4 sú spojené a znamenajú heterocyklickú skupinu, majúcu 3 až 6 metylénových skupín poprípade substituovaných kyslíkovou, sírovou alebo iminoskupinou; pričom R5 znamená vodík alebo metyl; a n je celé číslo od 1 do 3.
Zvlášť preferované amíny sú symetrické Ν,Ν’-alkyletyléndiamíny, výhodne N,N’diizopropyletyléndiamín, N,N’-dietyletyléndiamín, Ν,Ν’-dibenzyletyléndiamín, Ν,Ν,Ν’,Ν’tetrametyléndiamín. Zvlášť preferovaný je N,N’-diizopropyletyléndiamín.
Na prípravu klavulanátovej amóniovej soli môže byť použitý aspoň jeden ekvivalent vybraného alkalického diamínu, výhodne 10% prebytok až asi 2 molárne ekvivalenty.
V preferovanom uskutočnení vynálezu sa môže reakcia kyseliny klavulanovej s N,N’1 · . · · ·' monosubstituovanými symetrickými diamínmi uskutočňovať v zmesi etylacetátu a metanolu, obsahujúcej napríklad 0 až 80 % metanolu, výhodne v pomere 4; 1 až 2:1, hlavne 3:1.
Použitie zmesi etylacetátu a metanolu podľa predloženého vynálezu umožňuje izoláciu diamóniovej diklavulanátovej soli prostej nežiadúcich nečistôt, ako je klavam-2-karboxylát. Kyselinu klavam-2-karboxylovú je obtiažne oddeliť od kyseliny klavulanovej (viď D. Brown a spol, JCS, Chem. Com., 1979, 282). Podľa Liekopisu Spojených štátov (United States Pharmacopoeia US P23, strana 385, 1995) nie je prípustných viac než 0,01 % klavam-2-karboxylátu draselného.
Prekvapujúco bolo teraz zistené, že výťažok medziproduktových solí s N,N’monosubstituovanými symetrickými diamínmi je podstatne vyšší a je takmer kvantitatívny, keď sa transformácia uskutočňuje v zmesi rozpúšťadiel, výhodne etylacetátu a metanolu, v porovnaní s transformáciou uskutočňovanou v jedinom rozpúšťadle, ako je napríklad opísané vUS 5310898.
Amóniové diklavulanátové soli pripravené podľa predloženého vynálezu môžu byť použité ako medziproduktové zlúčeniny na prípravu celkom čistej kyseliny klavulanovej a jej farmaceutický prijateľných solí ako je klavulanát draselný. Klavulanátové soli alkalických kovov môžu byť pripravené použitím vhodného zdroja alkalického kovu, napríklad 2-etylhexanoátu draselné5 ho, v izopropanole (rozpúšťadlo obsahuje medzi 0 % a 4 % vody). Alternatívne zahrnujú soli alkalických kovov uhličitany, hydrogénuhličitany alebo hydroxidy alkalických kovov, organické karboxylové kyseliny, soli alkánových kyselín ako sú acetáty, propionáty, hexanoáty, z ktorých je zvlášť preferovaný 2-etylhexanoát draselný. Vhodné soli podľa predloženého vynálezu sú farmaceutický prijateľné alkalické soli, ako sú soli sodné, draselné, vápenaté a horečnaté, z ktorých sú preferované soli sodné a draselné, hlavne draselné. Vynález je ďalej opísaný pomocou príkladov, ktoré ho však v žiadnom zmysle nijako neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Referenčný príklad
N,N’ -diizopropyletyléndiamónium-diklavulanát
Sušený koncentrovaný extrakt surovej kyseliny klavulanovej v etylacetáte bol pripravený podľa známych metód, napríklad ako je opísané vo WO95/23870. Obsah kyseliny klavulanovej bol 32 g/1 a obsah vody bol pod 2 g/1. Etylacetátový extrakt (500 cm3) bol odfarbený spracovaním s 5 g/1 aktívneho uhlia. Počas 10 min za intenzívneho miešania bol .pridaný N,N’diizopropyletyléndiamín (10 cm3). Roztok bol miešaný ďalších 15 minút a zrazenina bola oddelená. Zrazenina bola premytá 2x50 cm3 podielmi acetónu a sušená za vákua (1 h, 100 mbar, 40 °C). Bol získaný N,N’-diizopropyletyléndiamónium-diklavulanát (24 g, výťažok 80 %).
Analýza:
obsah kyseliny klavulanovej: 53,0% transparentnosť 2% vod. roztoku
N,N’-diizopropyletyléndiamónium-diklavulanátu 4,4 % obsah nečistôt: 4,0 ploš.%
Príklad 1
N,N’-diizopropyletyléndiamónium-diklavulanát
Sušený koncentrovaný extrakt surovej kyseliny klavulanovej v etylacetáte bol pripravený v súlade so známymi metódami, napríklad ako je opísané vo WO95/23870. Obsah kyseliny klavulanovej bol 32 g/1 a obsah vody pod 2 g/1.
Etylacetátový extrakt (500 cm3) bol odfarbený spracovaním s 5 g/1 aktívneho uhlia. Bol pridaný metanol (165 cm3) a potom za intenzívneho miešania počas 10 min N,N’diizopropyletyléndiamín (10 cm3). Roztok bol miešaný ďalších 15 min a zrazenina bola oddelená.
Zrazenina bola premytá 2 x 50 cm3 podielmi acetónu, sušená za vákua (1 h, 100 mbar, 40 C) a bol získaný N,N’-diizopropyIetyléndiamóniumdiklavulanát (25 g, výťažok 96 %).
Analýza:
obsah kyseliny klavulanovej: 61,1% transparentnosť 2% vod. roztoku
N,N’-diizopropyletyléndiamónium-diklavulanátu 81,7 % obsah nečistôt: 0,3 ploš.%
Príklad 2
Príprava čistého klavulanátu draselného
2(a) , N,N’-diizopropyléndiamónium-diklavuÍanát (19,4 g, 0,028 mól) pripravený podľa príkladu 1 sa rozpustil v izopropanole (165 cm3) a vode (7 cm3). Roztok sa ďalej zriedil izopropanolom (320 cm3) a bol odfarbený aktívnym uhlím (2,5 g). Roztok bol filtrovaný a počas 15 min bol pri teplote miestnosti pridaný 2-etyIhexanoát draselný (2M roztok, 25 cm3). Roztok bol miešaný ďalších 5 min a ochladený na 10 °C. Produkt bol sfiltrovaný, premytý 2x5 cm3 podielmi acetónu a sušený za vákua pri 40 C. Bol získaný čistý klavulanát draselný (10 g, výťažok 70 %) ako kryštálové ihličky.
Analýza:
obsah kyseliny klavulanovej: 83,3 % transparentnosť 2% vod. roztoku
N,N’-diizopropyletyléndiamónium-diklavulanátu 91,6 % obsah nečistôt: 0,0 ploš.%
2(b)
N,N’-Diizopropyletyléndiamónium-diklavulanát (10,0 g, čistota 62 %) bol pridaný do zmesi izopropanolu (85 cm3) a vody (3,5 cm3). Suspenzia sa ohriala na 27 °C so získaním homogénneho roztoku. Pridalo sa aktívne uhlie (3,85 g). Roztok bol miešaný 20 min a aktívne uhlie sa odstránilo filtráciou a premytím izopropanolom (45 cm3). Filtrátové a izopropanolové premývacie podiely boli spojené a po kvapkách k nim bol počas 15 min pridaný 2-etylhexanoát draselný (2M roztok v izopropanole). Zmes bola chladená na 0 až 10 °C a miešaná 1 hodinu. Výsledné kryštály boli odfiltrované a premyté jeden raz izopropanolom (20 cm3) a premyté dvakrát acetónom (20 cm3). Produkt bol sušený za vákua pri 30 až 40 °C so získaním klavulanátu draselného (5,8 g, výťažok 76 %, obsah kyseliny klavulanovej 81,6 %).
2(c)
Ν,Ν,Ν’,Ν’-Tetrametyletyléndiarnóniumdiklavulanát (8,0 g, čistota 71 %) bol rozpustený vo vode (8 cm3) a zriedený v izopropanole (100 cm3). Výsledná zmes bola spracovaná s aktívnym uhlím (1,2 g), filtrovaná a po malých častiach bol pridaný roztok 2-etylhexanoátu draselného (2M v izopropanole, 19,0 cm3). Zmes bola miešaná 30 min pri teplote miestnosti a zrazenina bola odfiltrovaná, sušená za vákua na silikagéli pri teplote miestnosti za poskytnutia svetlo žltých kryštálov klavulanátu draselného (5,26 g, výťažok 75 %, čistota 80,9 %).
Príklad 3 ' .
Sušený koncentrovaný extrakt kyseliny klavulanovej (20,0 g/1) v etylacetáte bol zriedený metanolom (330 cm3). Po kvapkách za miešania bol počas 10 min pridaný N,N’diizopropyletyléndiamín (DIPEDA) (10,1 cm3, 10% prebytok). Zmes bola ochladená na -10 C, ďalej miešaná 30 min a zrazenina odfiltrovaná, premytá acetónom (2 x 50 cm3) a sušená pri 30 o
až 40 C za zníženého tlaku. Bola získaná DIPEDA soľ kyseliny klavulanovej (24,8 g, výťažok 80 %, čistota 64,3).
Príklad 4 1
Bol opakovaný postup z príkladu 3 s rovnakým množstvom iných alkoholov a výsledky sú uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1:
Príprava Ν,Ν’-diizopropyletyléndiamínovej (DIPEDA) soli
| amín | ďalšie rozpúšťadlo | výťažok % | transmitancia (2% rozt., 420 nm) | čistota kys. klav.(%) | vypočít. čistota soli (%) |
| DIPEDA | / | 62 | 30 | 55,4 | 75,5 |
| DIPEDA | n-butanol | 50 | 93 | 60,9 | 83,0 |
| DIPEDA | izobutanol | 73 | 94 | 61,0 | 83,2 |
| DIPEDA | izopropanol | 84 | 90 | 66,0 | 90 |
| DIPEDA | etanol | 69 | 89 | 53,5 | 73,0 |
| DIPEDA | metanol | 80 | 96 | 64,3 | 87,7 |
Príklad 5
Sušený koncentrovaný roztok kyseliny klavulanovej v etylacetáte (300 cm3) 25,2 g/1) bol zriedený metanolom (50 cm3) a acetónom (50 cm3). V malých podieloch bol pridaný počas 5 min N,N’-diizopropyletyléndiamín (4,1 cm3, 20% prebytok). Výsledná heterogénna zrňes bola mieša' o ná pri 0 C 1 h a vyzrážaný produkt bol odfiltrovaný a spracovaný ako je opísané v príklade 3, so získaním DIPEDA soli kyseliny klavulanovej (9,61 g, výťažok 74 %, čistota 58 %).
Výsledky analogických postupov, v ktorých bol etylacetátový extrakt zriedený zmesou rôznych rozpúšťadiel miešateľných s vodou, sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Príprava Ν,Ν’-diizopropyletyléndiamínovej (DIPEDA) soli v zmesiach troch rozpúšťadiel
| amín | ďalšie roz- púšť. I | ďalšie rozpúšť. II | výťažok (%) | transmitancia (2% rozt., 420 nm) | čistota kys. klav.(%) |
| DIPEDA | metanol | / | 78 | 99 | 65 |
| DIPEDA | metanol | acetón | 78 | 78 | 61 |
| DIPEDA | metanol | etanol | 70 | 93 | 59 |
| DIPEDA | metanol | izopropanol | 75 | 94 | 61 |
Príklad 6
Roztok kyseliny klavulanovej v etylacetáte (1 1, 29,8 g/1) bol zriedený acetonitrilom (330 cm3) a v postupe sa pokračovalo ako v príklade 3 so získaním kryštálov soli DIPEDA kyseliny klavulanovej (38,9 g, výťažok 77 %, čistota 59 %).
Príklad 7
Roztok kyseliny klavulanovej v etylacetáte (1 1, 22,1 g/1) bol zriedený rôznymi množstvami metanolu, spracovaný s 10% prebytkom Ν,Ν’-diizopropyletyléndiamínu a postupovalo sa podľa príkladu 3. Výsledky sú uvedené v tabuľke 3.
Tabuľka 3
Príprava Ν,Ν’-diizopropyletyléndiamínovej (DIPEDA) soli s použitím rôznych objemov metanolu
| amín | ďalšie · roz- púšť. I | pomer EtOAc/ metanol | .výťažok (%) | transmitancia (2% rozt., 420 rím) | čistota kys. kfav.(%) |
| DIPEDA | metanol | 0 % MeOH | 77 | 88 | 57 |
| DIPEDA | metanol | 3:1 | 81 | 96 | 61 |
| DIPEDA | metanol | 2:1 | 79 | 96 | 62 |
| DIPEDA | metanol | 1:1 | 73 | 97 | 63 |
Príklad 8
Etylacetátový roztok kyseliny klavulanovej (1 1, 25,2 g/1) bol zriedený etanolom (33 cm3). Po kvapkách bol počas 15 min za miešania pridaný N,N’-dietyletyléndiamín (10,0 cm3, 10% prebytok) a zmes bola miešaná ďalších 30 min. Po ochladení pod 0 °C bola zmes filtrovaná so získaním vyzrážaného produktu, ktorý bol premytý acetónom a sušený pri 25 °C za zníženého tlaku so získaním 27,1 g (výťažok 61 %, čistota 71 %).
Výsledky pokusov, v ktorých bol etanol vynechaný alebo nahradený iným alkoholom, sú uvedené v tabuľke 4.
Tabuľka 4
Príprava Ν,Ν-dietyletyléndiamínovej (DEEDA) soli
| amín | ďalšie rozpúšťadlo | výťažok % | transmitancia (2% rozt., 420 nm) | čistota kys. klav.(%) | vypočít. čistota soli (%) |
| DEEDA | metanol | 0 % MeOH | 77 | 88 | 57 |
| DEEDA | metanol | 3:1 | 81 | 96 | 61 |
| DEEDA | metanol | 2:1 | 79 | 96 | 62 |
| DEEDA | metanol | 1:1 | 73 | 96 | 63 |
Príklad 9
Etylacetátový roztok kyseliny klavulanovej (1 1, 24,0 g/1) bol zriedený izopropanolom (330 cm3). Po kvapkách bol počas 15 min pridaný Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametyletyléndiamín (11,0 cm3, 10% prebytok) a roztok bol miešaný 1 hodinu. Po ochladení pod O C sa filtráciou zmesi získal vyzrážaný produkt, ktorý bol premytý acetónom a sušený za zníženého tlaku pri 25 C za získania 12,5 g (výťažok 37 %, čistota 71 %). . , ·.
Výsledky pokusov, v ktorých bol vypustený izopropanol alebo nahradený iným alkoholom, sú uvedené v tabuľke 5.
Tabuľka 5
PrípravaN,N,N’,N’-tetrametyletyléndiamínovej (TMEDA) soli
| amín | ďalšie rozpúšťadlo | výťažok % | transmitancia (2% rozt., 420 nm) | čistota kys. klav.(%) | vypočít. čistota soli (%) |
| TMEDA | / | 30 | 81 | 72,5 | 94 |
| TMEDA | izopropanol | 37 | 97 | 71 | 92 |
| TMEDA | etanol | 0 | |||
| TMEDA | metanol | 0 |
Príklad 10
Etylacetátový roztok kyseliny klavulanovej (1 1, 24,0 g/1) bol zriedený etanolom (330 cm3). Po kvapkách bol počas 15 min pridaný N,N-dibenzyletyléndiamín (15,7 cnť, 10% prebytok) a zmes bola miešaná 1 hodinu. Po ochladení pod 0 C bola zmes sfiltrovaná so získaním zrazeniny, ktorá bola premytá acetónom a sušená pri 25 °C za zníženého tlaku so získaním 22,5 g (výťažok 54 %, čistota 57,3 %).
Výsledky pokusov, v ktorých bol etanol vypustený alebo nahradený inými alkoholmi, sú uvedené v tabuľke 6.
Tabuľka 6
Príprava N,N’-dibenzyletyléndiamínovej (DBEDA) soli
| amín | ďalšie rozpúšťadlo | výťažok % | transmitancia (2% rozt., 420 nm) | čistota kys. klav.(%) | vypočít. čistota soli (%) |
| DBEDA | / | 3 | 73 | ||
| DBEDA | izopropanol | 31 | 93 | 58;8 | 94,4 |
| DBEDA | etanol | 54 | 1 93 | 57,3 | - 92,0 ' |
| DBEDA | metanol | 0 |
Príklad 11
Roztok kyseliny klavulanovej v etylacetáte (1 1, 17,5 g/1) bol zriedený izopropanolom (330 cm3). Po kvapkách bol počas 15 min pridaný terc.butylamín (10,1 cm3, 10% prebytok) a zmes bola miešaná 1 h. Po ochladení pod 0 °C bola zmes sfiltrovaná so získaním produktu, ktorý bol premytý acetónom a sušený pri 25 C za zníženého tlaku so získaním 21,1 g (výťažok 77 %, čistota 63,8 %).
Výsledky pokusov, v ktorých bol izopropanol vypustený alebo nahradený iným alkoholom, sú uvedené v tabuľke 7.
Tabuľka 7
Príprava terc.butylamínovej (TBA) soli
| amín | ďalšie rozpúšťadlo | výťažok % | transmitancia (2% rozt., 420 nm) | čistota kys. klav.(%) | vypočít. čistota soli (%) |
| DIPEDA | / | 81 | 76 | 67,0 | 91,7 |
| TBA | izopropanol | 77 | 94 | 63,8 | 87,3 |
| TBA | etanol | 43 | 96 | 65,5 | 89,6 |
| TBA | metanol | 0 |
Príklad 12
Roztok kyseliny klavulanovej v etylacetáte (11, 20,9 g/1) bol zriedený etanolom (330 cm3). Po kvapkách bol počas 15 min pridaný benzyl-terc.butylamín (21,9 cm3, 10% prebytok) a zmes bola miešaná 1 h. Po ochladení pod 0 °C bola zmes sfiltrovaná so získaním vyzrážaného produktu, ktorý bol premytý acetónom a sušením vo vákuu pri 25 C poskytol 27,1 g (výťažok 68 %, čistota 52,5 %). .
Výsledky pokusov, v ktorých bol etanol vypustený alebo nahradený iným alkoholom, sú uvedené v tabuľke 8.
Tabuľka 8
Príprava benzyl-terc.butylamí novej (BTBA) soli
| amín | ďalšie rozpúšťadlo | výťažok % | transmitancia (2% rozt., 420 nm) | čistota kys. klav.(%) | vypočít. čistota soli (%) |
| BTBA | / | 83 | 93 | 53,2 | 97,0 |
| BTBA | izopropanol | 67 | 90 | 52,1 | 95,0 |
| BTBA | etanol | 68 | 94 | 52,5 | 95,7 |
| BTBA | metanol | 0 |
Príklad 13
Roztok kyseliny klavulanovej v etylacetáte (1 1, 18,4 g/1) bol zriedený izopropanolom (330 cm3). Po kvapkách bol počas 15 min pridaný terc.oktylamín (16,4 cm3, 10% prebytok) a zmes bola miešaná 1 h. Po ochladení pod 0 C bola zmes sfíltrovaná za poskytnutia vyzrážaného produktu, ktorý bol premytý acetónom a sušený pri 25 °C za zníženého tlaku so získaním 21,6 g (výťažok 67 %, čistota 57,2 %).
Výsledky pokusov, v ktorých bol izopropanol vypustený alebo nahradený iným alkoholom, sú uvedené v tabuľke 9.
Tabuľka 9
Príprava terc. oktylamíno vej (TOA) soli
| amín | ďalšie rozpúšťadlo | výťažok % | transmitancia (2% rozt., 420 nm) | čistota kys. klav.(%) | vypočít. čistota soli (%) |
| TOA | / | 80 | 75 | 55,8 | 92,1 |
| TOA | izopropanol | 67 | 90 | 57,2 | 94,5 |
| TOA | etanol | 35 | 92 | 56,8 | 93,8 |
| TOA | metanol | 0 |
Príklad 14
Roztok kyseliny klavulanovej v etylacetáte (1 1, 28,3 g/1) bol zriedený metanolom (330 cm3). Po malých častiach bol počas 15 min pridaný 1-adamantánamín (23,7 mg, 10% prebytok) a zmes bola miešaná lh. Po ochladení pod 0 C bola filtráciou zmesi získaná zrazenina, ktorá bola premytá acetónom a sušením pri 25 C za zníženého tlaku poskytla 39,6 g (výťažok 76 %, čistota 54,3 %).
Výsledky pokusov, v ktorých bol metanol vypustený alebo nahradený inými alkoholmi, sú uvedené v tabuľke 10.
Tabuľka 10
Príprava 1-adamantánamínovej (AA) soli
| amín | ďalšie rozpúšťadlo | výťažok % | transmitancia (2% rozt., 420 nm) | čistota kys. klav.(%) | vypočít. čistota soli (%) |
| AA | / | 81 | 92 | 55,0 | 93,3 |
| AA | izopropanol | 76 | 89 | 53,0 | 89,9 |
| AA | etanol | 80 | 89 | 54,0 | 91,6 |
| AA | metanol | 76 | 94 | 54,3 | 92,1 |
Príklad 15
Roztok kyseliny klavulanovej v etylacetáte (1 1, 28,3 g/1) bol zriedený etanolom (33 cm3). Počas 15 min bol prikvapaný sek.butylamín (15,8 cm3, 10% prebytok) a zmes bola miešaná 1 h. Po ochladení pod 0 °C bola zmes sfiltrovaná so získaním zrazeniny, ktorá bola premytá acetónom a sušená pri 25 °C za zníženého tlaku so získaním 21,0 g (výťažok 52,6 %, čistota 70,8 %).
Výsledky pokusov, v ktorých bol etanol vypustený alebo nahradený alkoholmi, sú uvedené v tabuľke 11.
Tabuľka 11
Príprava sek.butylamínovej (SBA) soli
| amín | ďalšie rozpúšťadlo | výťažok % | transmitancia (2% rozt., 420 nm) | čistota kys. klav.(%) | vypočít. čistota soli (%) |
| SBA | / | 8 | 65 | ||
| SBA ‘ | izopropanol | 52 | 94 | 70,3 | 96,2 |
| SBA | etanol | 53 | 96 | 70,8 | 96,9 |
| SBA | metanol | 0 |
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob prípravy a/alebo čistenia kyseliny klavulanovej alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo esteru, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje po sebe idúce stupnea. pridanie ďalšieho rozpúšťadla, vybraného z: alkoholov, nitrilov a ich zmesí, k roztoku kyseliny klavulanovej v rozpúšťadle nemiešateľnom s vodou;b. uvedenie roztoku do styku s amínom;c. izolácia vytvorenej amínovej soli kyseliny klavulanovej; ad. prevedenie amínovej soli na kyselinu klavulanovú alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo ester.
- 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ďalšie rozpúšťadlo je vybrané z Ci až Ce alkoholov, acetonitrilu a ich zmesí. ' ·
- 3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že ďalšie rozpúšťadlo je vybrané z: metanolu, etanolu, izopropanolu, n-butanolu, izobutanolu a acetonitrilu.
- 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že ďalším rozpúšťadlom je metanol.
- 5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že amín má všeobecný vzorec I kde substituenty R1, R2, R3 a R4 sú nezávisle: vodík; Ci až Cg priamy alebo rozvetvený alkyl; C2 až C4 hydroxyalkyl alebo kde skupiny NR*R2 a NR3R4 sú spojené a znamenajú heterocyk16 lickú skupinu, majúcu 3 až 6 metylénových skupín poprípade substituovaných kyslíkovou, sírovou alebo iminoskupinou; pričom R5 znamená vodík alebo metyl; a n je celé číslo od 1 do 3.
- 6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že amín je symetrický N,N’-alkyletyléndÍamín.
- 7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že diamín je vybraný z N,N’diizopropyletyléndiamínu, Ν,Ν’-dietyletyléndiamínu, N,N’-dibenzyletyléndiamínu, Ν,Ν,Ν’,N’ -tetrametyletyléndiamínu.
- 8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že diamín je N,N’-diizopropyletyléndiamín.
- 9. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že amín je vybraný z: terc. butylamínu, benzyl-terc. butylamínu, terc. oktylamínu, sek. butylamínu a adamantinamínu.
- 10. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 4 až 9, vyznačujúci sa tým, že s vodou nemiešateľným rozpúšťadlom je etylacetát, ďalším rozpúšťadlom je metanol a pomer etylacetátu k metanolu je 4 : 1 až 2 : 1.
- 11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že tento pomer je 3:1.
- 12. Spôsob delenia kyseliny klavulanovej alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo esteru od nečistoty klavam-2-karboxylovej kyseliny, vo filtrovanej fermentačnej pôde, zahrnujúci použitie spôsobu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI9500134A SI9500134B (sl) | 1995-04-20 | 1995-04-20 | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
| PCT/GB1996/000921 WO1996033197A1 (en) | 1995-04-20 | 1996-04-17 | Preparation of clavulanate salts |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK143797A3 true SK143797A3 (en) | 1998-05-06 |
Family
ID=20431603
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1437-97A SK143797A3 (en) | 1995-04-20 | 1996-04-17 | Preparation of clavulanate salts |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6180782B1 (sk) |
| EP (1) | EP0821687B1 (sk) |
| JP (1) | JPH11503744A (sk) |
| KR (1) | KR19990007892A (sk) |
| CN (1) | CN1118469C (sk) |
| AT (1) | ATE239736T1 (sk) |
| BG (1) | BG63395B1 (sk) |
| CA (1) | CA2218648A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ293279B6 (sk) |
| DE (1) | DE69628002T2 (sk) |
| DK (1) | DK0821687T3 (sk) |
| DZ (1) | DZ2024A1 (sk) |
| EE (1) | EE9700263A (sk) |
| EG (1) | EG21091A (sk) |
| ES (1) | ES2199286T3 (sk) |
| HR (1) | HRP960186A2 (sk) |
| HU (1) | HUP9901055A3 (sk) |
| JO (1) | JO1902B1 (sk) |
| PL (1) | PL183465B1 (sk) |
| PT (1) | PT821687E (sk) |
| RO (1) | RO116195B1 (sk) |
| RU (1) | RU2166506C2 (sk) |
| SI (1) | SI9500134B (sk) |
| SK (1) | SK143797A3 (sk) |
| TN (1) | TNSN96061A1 (sk) |
| UA (1) | UA54389C2 (sk) |
| WO (1) | WO1996033197A1 (sk) |
| YU (1) | YU49113B (sk) |
| ZA (1) | ZA963119B (sk) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT400033B (de) | 1992-03-10 | 1995-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
| SI9500134B (sl) * | 1995-04-20 | 2004-04-30 | Lek, | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
| SI9500265A1 (en) * | 1995-08-28 | 1997-02-28 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for purification of the aqueous fermented broth filtrate of streptomyces sp. p 6621 ferm p 2804 by ultrafiltration |
| AT403375B (de) * | 1995-11-15 | 1998-01-26 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure |
| EP0937084A1 (en) * | 1996-11-11 | 1999-08-25 | Gist-Brocades B.V. | Process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid |
| AT404728B (de) * | 1996-11-27 | 1999-02-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von clavulansäure-aminsalzen |
| AR015825A1 (es) * | 1997-05-28 | 2001-05-30 | Gist Brocades Bv | Produccion fermentativa de acido clavulanico bajo condiciones controladas de fosfato |
| GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| US20040146918A1 (en) * | 2000-02-18 | 2004-07-29 | Weiner Michael L. | Hybrid nucleic acid assembly |
| EP1284978B2 (en) | 2000-05-13 | 2008-09-10 | Smithkline Beecham Plc | Process for the purification of a salt of clavulanic acid |
| CN105384758B (zh) * | 2015-12-01 | 2018-05-01 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 克拉维酸胺盐的制备方法 |
| CN109305978A (zh) * | 2017-07-26 | 2019-02-05 | 山东睿鹰先锋制药有限公司 | 一种制备克拉维酸盐的新方法 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4110165A (en) | 1974-04-20 | 1978-08-29 | Beecham Group Limited | Process for the production of clavulanic acid |
| US4144242A (en) | 1975-02-07 | 1979-03-13 | Glaxo Laboratories Limited | Process for the purification of clavulanic acid |
| GB1578739A (en) | 1976-07-23 | 1980-11-05 | Beecham Group Ltd | Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them |
| DE3063683D1 (en) | 1979-08-24 | 1983-07-14 | Beecham Group Plc | Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use |
| US4454069A (en) | 1979-08-24 | 1984-06-12 | Beecham Group Limited | Clavulanic acid salts and their preparation from the tertiary butyl amine salt |
| AR245221A1 (es) * | 1984-10-27 | 1993-12-30 | Beecham Group Plc | Un metodo para la produccion de acido clavulanico por fermentacion de s. clavuligerus |
| AT399155B (de) | 1992-03-26 | 1995-03-27 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| SI9300296B (sl) | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
| KR100200239B1 (ko) * | 1992-10-21 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산 칼륨염의 제조방법 |
| GB9305565D0 (en) * | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds and processes |
| SK279918B6 (sk) * | 1993-03-26 | 1999-05-07 | Gist-Brocades N.V. | Soli kyseliny klavulánovej s diamínmi, spôsob ich |
| GB9401969D0 (en) | 1994-02-02 | 1994-03-30 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| SI9400107A (en) * | 1994-03-02 | 1995-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804. |
| GB9426261D0 (en) | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
| EE9700186A (et) | 1995-02-25 | 1998-02-16 | Spurcourt Limited | Klavulaanhappe soolad |
| SI9500074A (en) * | 1995-03-10 | 1996-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparation of alkani salts of clavulanic acid. |
| SI9500134B (sl) * | 1995-04-20 | 2004-04-30 | Lek, | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
| EP0937084A1 (en) * | 1996-11-11 | 1999-08-25 | Gist-Brocades B.V. | Process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid |
-
1995
- 1995-04-20 SI SI9500134A patent/SI9500134B/sl not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-04-17 UA UA97105123A patent/UA54389C2/uk unknown
- 1996-04-17 PT PT96910095T patent/PT821687E/pt unknown
- 1996-04-17 KR KR1019970707415A patent/KR19990007892A/ko active IP Right Grant
- 1996-04-17 EE EE9700263A patent/EE9700263A/xx unknown
- 1996-04-17 CN CN96194125A patent/CN1118469C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-17 CZ CZ19973318A patent/CZ293279B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-17 WO PCT/GB1996/000921 patent/WO1996033197A1/en active IP Right Grant
- 1996-04-17 DK DK96910095T patent/DK0821687T3/da active
- 1996-04-17 RO RO97-01936A patent/RO116195B1/ro unknown
- 1996-04-17 RU RU97119069/04A patent/RU2166506C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-17 SK SK1437-97A patent/SK143797A3/sk unknown
- 1996-04-17 HU HU9901055A patent/HUP9901055A3/hu unknown
- 1996-04-17 CA CA002218648A patent/CA2218648A1/en not_active Abandoned
- 1996-04-17 DE DE69628002T patent/DE69628002T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-17 EP EP96910095A patent/EP0821687B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-17 PL PL96322888A patent/PL183465B1/pl unknown
- 1996-04-17 ES ES96910095T patent/ES2199286T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-17 US US08/930,527 patent/US6180782B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-17 AT AT96910095T patent/ATE239736T1/de active
- 1996-04-17 JP JP8531550A patent/JPH11503744A/ja not_active Ceased
- 1996-04-19 YU YU24796A patent/YU49113B/sh unknown
- 1996-04-19 HR HRP9500134A patent/HRP960186A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-04-19 TN TNTNSN96061A patent/TNSN96061A1/fr unknown
- 1996-04-19 ZA ZA963119A patent/ZA963119B/xx unknown
- 1996-04-20 JO JO19961902A patent/JO1902B1/en active
- 1996-04-20 EG EG33996A patent/EG21091A/xx active
- 1996-04-27 DZ DZ960066A patent/DZ2024A1/fr active
-
1997
- 1997-11-14 BG BG102043A patent/BG63395B1/bg unknown
-
2000
- 2000-12-14 US US09/738,434 patent/US6369219B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK99494A3 (en) | Process for the preparation of clavulanic acid | |
| US6218380B1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| SK143797A3 (en) | Preparation of clavulanate salts | |
| EP0813536B1 (en) | Process for the preparation of pharmaceutically acceptable salts of clavulanic acid | |
| US5726170A (en) | Clavulanic acid salts | |
| KR20030042018A (ko) | 프라바스타틴의 정제 방법 | |
| US5164382A (en) | 6-fluoro-shikimic acid derivatives, pharmaceutical compositions and use as antibacterials and fungicides | |
| JP4954421B2 (ja) | クラブラン酸塩の精製方法 | |
| CZ31898A3 (cs) | Způsob izolace kyseliny klavulanové z fermentačního prostředí ultrafiltrací | |
| EP0867515B1 (en) | Process for the isolation of a pharmaceutically acceptable alkali metal salt of clavulanic acid | |
| SK64098A3 (en) | Production of a salt of clavulanic acid | |
| AU692091C (en) | Preparation of clavulanate salts | |
| US20030204105A1 (en) | Method for purification of pravastatin or a pharmacologically acceptable salt thereof | |
| ES2254028B1 (es) | Procedimiento para la obtencion de pravastatina sodica purificada. |