CZ31898A3 - Způsob izolace kyseliny klavulanové z fermentačního prostředí ultrafiltrací - Google Patents

Způsob izolace kyseliny klavulanové z fermentačního prostředí ultrafiltrací Download PDF

Info

Publication number
CZ31898A3
CZ31898A3 CZ98318A CZ31898A CZ31898A3 CZ 31898 A3 CZ31898 A3 CZ 31898A3 CZ 98318 A CZ98318 A CZ 98318A CZ 31898 A CZ31898 A CZ 31898A CZ 31898 A3 CZ31898 A3 CZ 31898A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
clavulanic acid
filtrate
ultrafiltration
ester
acceptable salt
Prior art date
Application number
CZ98318A
Other languages
English (en)
Inventor
Egidij Capuder
Original Assignee
Lek Pharmaceutical & Chemical Co Dd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lek Pharmaceutical & Chemical Co Dd filed Critical Lek Pharmaceutical & Chemical Co Dd
Publication of CZ31898A3 publication Critical patent/CZ31898A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D503/10—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D503/12—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 unsubstituted in position 6
    • C07D503/14—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 unsubstituted in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, other than a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, attached in position 3
    • C07D503/16—Radicals substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical
    • C07D503/18—Radicals substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/188—Heterocyclic compound containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen atoms and oxygen atoms as the only ring heteroatoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/02—Separating microorganisms from their culture media

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká způsobu čistění a/nebo přípravy klavulanové kyseliny a farmaceuticky akceptovatelných solí a esterů klavulanové kyseliny, zejména, avšak nejen, alkalických solí, zvláště klavulanátu draselného.
Dosavadní stav techniky
Klavulanová kyselina je triviální název pro (2R, 5R, Z)-3-(2-hydroxyethyliden)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyklo[3.2.O]heptan-karboxylovou kyselinu. Klavulanová kyselina a její soli s alkalickými kovy i estery jsou účinné jako inhibitory beta laktamasy, kterou produkují některé gram-positivní stejně jako gram-negativní mikroorganismy. Vedle inhibice beta laktamasy má klavulanová kyselina a její soli také synergický účinek s antibiotiky penicilinového a cefalosporinového typu. Klavulanová kyselina a její soli se užívají ve farmaceutických přípravcích pro zabránění deaktivace antibiotik beta laktamového typu. Komerční přípravky obsahují klavulanát draselný v kombinaci s trihydrátem amoxycillinu. Klavulanát draselný je stabilnější než volná kyselina nebo j iné j ej í soli.
Klavulanová kyselina se připravuje fermentací mikroorganismů jako jsou kmeny Streptomyces, jako S. clavuligerus NRRL 3585, S. jumonjinensis NRRL 5741 a S. katsurahamanus IFO 13716 a Streptomyces sp. P6621 FERM P2804. Vodná fáze kultury, získaná po fermentací, se čistí a koncentruje v souhlase s konvenčními technikami, například filtrací a chromatografii, jak se popisuje v GB patentu č.
1508977, před extrakcí vodného roztoku organickým rozpouštědlem pro získání roztoku nečisté kyseliny klavulanové.
• ·· se popisuje příprava solí fermentačního roztoku při postupem lze dosáhnout
V GB patentu č. 1508977 klavulanové kyseliny filtrací pasáži aniontoměničem. Tímto přijatelných výtěžků, avšak vyžaduje složité chromatografické čistící operace a aplikace kolon iontoměničů představuje pro výrobu v komerčním měřítku značnou investici.
V GB patentu č. 1543563 se popisuje fermentační postup, při němž se pH hodnota prostředí udržuje v rozmezí od 6,3 do 6,7. Farmaceuticky přijatelné soli jako klavulanát draselný se připravují podvojným rozkladem klavulanátu lithného.
Dokument EP-A-0026044 popisuje použití soli klavulanové kyseliny s terciárním butylaminem jako meziproduktu pro čištění klavulanové kyseliny. Tato sůl byla známa z dokumentů BE-862211 nebo DE 2733230, které uvádějí, že tato sůl je ještě stabilnější než sodná nebo draselná sůl klavulanové kyseliny. Terciární butylamin je toxická sloučenina a rovněž se obtížně odstraňuje z odpadní vody, takže způsobuje vážné potíže se znečištěním.
Dokument EP-A-0562583 popisuje použití solí klavulanové kyseliny s N,N -monosubstituovanými symetrickými ethylendiaminy, jako je například N,N -diisopropylethylendiamnonium diklavulanát, jako vhodných meziproduktů pro isolaci a přípravu čisté klavulanové kyseliny nebo solí klavulanové kyseliny s alkalickými kovy z ethylacetátového extraktu.
Konvenčně filtrovaná kultura po fermentaci může obsahovat od 10 % do 20 % proteinů počítáno na množství
Tyto bílkoviny brání klavulanové kyseliny.
klavulanové kyseliny, isolaci a rafinaci filtrované fermentační flokulačních činidel je následuj ící Zpracování kapaliny pomocí iontoměničů nebo časově náročné, nákladné • · · zvětšovat degradaci nestálého produktu.
Podstata vynálezu
Způsob přípravy a/nebo čistění klavulanové kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelné soli či jejího esteru podle předkládaného vynálezu zahrnuje tyto stupně:
- vytvoření prvního filtrátu po odstranění pevných látek mikrofiltrací fermentační kultury obsahující klavulanovou kyselinu,
- vytvoření druhého filtrátu dalším odstraněním pevných látek z prvního filtrátu ultrafiltrací,
- koncentrace druhého filtrátu odehnáním vody, a zpracování koncentrovaného druhého filtrátu pro isolaci klavulanové kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelné soli či esteru, přičemž podstata vynálezu spočívá v tom, že se první filtrát filtruje membránou pro ultrafiltrací, jejíž mez molekulové hmotnosti je od 10 kD do 30 kD a rychlost toku permeátu 10 až 30 lm'2 h_1.
Využití ultrafiltrace v souhlase s předkládaným vynálezem může poskytnout dostatečně čistý roztok klavulanové kyseliny, než aby bylo nutné před konversí na klavunalát draselný, připravovat amin nebo diamoniovou sůl jako intermediát. Druhý filtrát může být dále navíc koncentrován reversní osmosou, aniž se povrch membrány pro reversní osmosu znečistí anebo se na něm vytvoří nežádoucí gelová vrstva. Lze zlepšit propustnost jednotkou reversní osmosy a lze se vyhnout nutnosti častého čistění.
Bylo zjištěno, že využití předkládaného vynálezu zlepšuje účinnost isolace klavulanové kyseliny a má další výhodu v tom, že se druhý filtrát ultrafiltrací podstatně ’
• · odbarví .
MikrofUtrácí fermentační směsi lze provést jak jsme popsali v našem dokumentu V095/23870. Při preferovaném postupu podle tohoto dokumentu se vodná fermentační směs, obsahující surovou kyselinu klavulanovou, mycelium, proteiny a jiné suspendované pevné látky, čistí mikrofiltrací při pH mezi 5,8 až 6,2 a kolem 20 až 40 °C.
Další zpracování druhého filtrátu je výhodné pomocí reversní osmosy. Filtrát může být zkoncentrován asi na 1/5 původního objemu, aby se získal koncentrovaný vodný roztok klavulanové kyseliny, který může být centrifugálně extrahován sérií protiproudných extrakcí s vodou se nemísícím rozpouštědlem, výhodně s octanem ethylnatým, jak je například popsáno v VO95/23870.
Přednostně se extrakce provádí při teplotě mezi 15 až 25 °C a při pH mezi 1 až 3. Extrakt se potom suší až na obsah vody pod 0,1 % objemových, koncentruje se dále odpařením a pokud je to nutné, odbarví se aktivním uhlím,
Klavulanovou kyselinu v extraktu lze podrobit reakci s aminem nebo diaminem před isolací amoniové nebo diamoniové soli klavulanové kyseliny a její konversí na farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester klavulanové kyseliny. Alternativně je možné podrobit koncentrát přímo reakci s donorem kovu, aby se získala farmaceuticky přijatelná sůl, jako například sůl draselná.
Donorem kovu může být organická sůl, uhličitan, hydrogenuhličitan nebo hydroxid draselný, sodný, lithný nebo hořečnatý. Přednostně se jako organická sůl užívá sůl karboxylové kyseliny. Se zřetelem na poměrnou stálost klavulanátu draselného se dává přednost užíváni soli draselné.
Z karboxylových kyselin lze volit mezi acetátem, propionátem, hexanoátem, benzoátem a benzoátem substituovaným jednou nebo více - C^g alkylskupinami, nejlépe alkylskupinami Cg; halogenem; nitroskupinou; 0, S nebo NR substituovanými heteroalkyly; - C-^θ alkyly substituovanými skupinami: R, OR, SR, nebo NR^R2, kde R, R^ a R je nezávisle alkyl C1 cio· preferované donory kovů patří octan draselný, 2-ethylhexanoát
2-ethylhexanoát lithný a octan
Mezi draselný, lithný.
Dodatečně může být přidáváno rozpouštědlo, kterým mohou být C-£ - alkoholy nebo jejich směsi. Přednost mají C^C4 alkoholy. Dodatečná rozpouštědla, která mají zvlášť přednost, jsou methanol, ethanol, isopropanol a isobutanol a jejich směsi. Preferenci má zejména užívání isopropanolu. Nejlépe je, když jsou tato rozpouštědla suchá a obsahují například mezi 0 % až 4 % vody. Před přidáváním do extraktu klavulanové kyseliny může být donor kovu rozpuštěn v dodatečně přidávaném rozpouštědle. Alternativně může být donor kovu rozpuštěn v témže rozpouštědle jako má extrakt klavulanové kyseliny, jako je na příklad octan ethylnatý a rozpouštědlo přidáno odděleně.
Výhodné výsledky se dosahují zejména, když 2-ethylhexanoát draselný je rozpuštěn v isopropanolu, octan draselný v methanolu nebo benzoát draselný v methanolu. Koncentrace 2-ethylhexanoátu draselného v isopropanolu je výhodně 0,1 mol/1 až 5 mol/1, mol/1 a nejvýhodněji od 1,5 výhodněji pak 1 mol/1 až 2,5 mol/1 do 2 mol/1 v 0,8 až 5 molárním přebytku vzhledem k množství klavulanové kyseliny, nejlépe pak v 5 %-ním až 25%-nim molárním přebytku.
užívané k extrakci výhodou volí mezi propylacetátem,
S vodou nemísitelné rozpouštědlo filtrátu fermentační kultury se s ethylacetátem, methylacetátem, n-butylacetátem, ketony jako je methylethylketon, alkoholy jako je n-butanol, n-amylalkohol nebo halogenovanými • · • · · • ·· ·
rozpouštědly jako je methylenchlorid, chloroform nebo ethery jako je diethylether anebo hexanem či jejich směsemi. Přednost se dává ethyacetátu. Koncentrát se může čistit aktivním uhlím nebo, pokud je to nutné, pomocí kolony se silikagelem.
Koncentrace surové klavulanové kyseliny v suchém koncentrovaném extraktu s vodou nemisitelného rozpouštědla jako je ethylacetát, může být mezi 8 g/1 až 40 g/1, nejlépe mezi 20 g/1 až 40 g/1.
Koncentrát klavulanátu, nejlépe v ethylacetátu, může být odbarven přidáním aktivního uhlí. Bylo zjištěno, že vyhovující množství aktivního uhlí je od 0,2 g do 0,5 g na gram klavulanové kyseliny, i když mohou být žádána i jiná množství.
Vynález je v dalším popsán prostřednictvím příkladu, avšak ten není míněn v omezujícím smyslu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Byla použita filtrovaná vodná fáze získaná fermentací
Streptomyces sp.P6621 FERM P2804 a mikrofiltrací, jak je popsáno v VO95/23870. Permeát z mikrofiltrace, který obsahoval 3,5 gl-^ klavulanové kyseliny, 0,56 gll proteinů a měl 27,9 %-ní transmitanci světla při 420 nm (po zředění : 2 vodou), byl kontinuálně přidáván do dvoustupňového filtračního přístroje typu 2NUF2000, vyrobeného firmou IMP
Promont Ljublana, Slovinsko. Dva ultrafiltrační prací moduly typu GR62-3833 vyrobené firmou Filmtech (dceřinná firma Dow
Chemical Co.) měly dvě smyčky a celkovou plochu membrány o
194,4 m . Aparatura byla uspořádána tak, že ultrafiltrační moduly mohly být zapojeny paralelně nebo v sérii. Mez ♦ to toto·» • ♦ ·<_·_·_»-·— '·.....y ·· ......<' f 1 riF to ' · to> * to to · · · to · · ·· • · ··· · · · ···· · ···· ·. ·· to·· ·· ·· ·· ···· ·· ·· molekulové hmotnosti membrán byla 20 kD. Filtrovaný kapalný podíl z fermentace měl teplotu 35 °C, pH mezi 5,8 až 6,2 a rychlost toku permeátu byla 12 lm h . Tlak na membráně byl 5 bar a podélný rozdíl tlaku mezi koncetrátem a permeátem byl 1,4 bar. Z prvního stupně byly ultrafiltrací získány kapaliny s rychlostí toku 1600 lh-·^ pro permeát a 400 lh“·1pro koncentrát. Koncentrát z prvního stupně ultrafiltrace byl použit ve druhém stupni ultrafiltrace a byl promyt demineralisovanou vodou rychlostí toku 800 lh-·*·. Rychlost toku permeátu z druhého stupně ultrafiltrace byla 800 lh~l a permeát byl spolu s permeátem z prvního stupně veden z první smyčky do zařízení pro reversní osmosu.
Permeát obsahující klavulanovu kyselinu byl získán při rychlosti toku 2400 lh-1 a obsahoval 0,11 gl--1· proteinu. Světelná tramsmitance (420 nm) byla 45,1 % a výtěžek byl 95 % počítáno na obsah klavulanové kyseliny.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy a/nebo čistění klavulanové kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelné soli či esteru, zahrnující tyto stupně:
    - vytvoření prvního filtrátu po odstranění pevných látek mikrofiltrací fermentační kultury obsahující klavulanovou kyselinu,
    - vytvoření druhého filtrátu dalším odstraněním pevných látek z prvního filtrátu ultrafiltrací,
    - koncentrace druhého filtrátu odehnáním vody, a zpracování koncentrovaného druhého isolaci klavulanové kyseliny nebo její přijatelné soli či esteru, vyznačující se tím, že se filtruje membránou pro ultrafiltrací, jejíž hmotnosti je od 10 kD do 30 kD a rychlost toku 30 lm-2 h“1.
    filtrátu pro farmaceuticky první filtrát mez molekulové permeátu 10 až
  2. 2. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se t i m, že pH prvního filtrátu před ultrafiltrací je 5,8 až 6,2.
  3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že ultrafiltrace je kontinuální.
  4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se kontinuální ultrafiltrace provádí v aparatuře maj ící dva stupně.
  5. 5. Způsob podle kteréhokoli z předcházejících nároků,
    -4^4-444949 .. 44
    4 4 4 4 4 4 4 4 44
    44 4444 44 444 4 4
    9 9 9 9 4 4 4 · · · .
    44 44 44 4444 44 44 vyznačující se tím, že membrána pro ultrafiltraci zahrnuje polysulfon.
  6. 6. Způsob podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že rychlost toku permeatu je 12 lm h .
  7. 7. Způsob podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že mez molekulové hmotnosti je 20 kD.
  8. 8. Způsob přípravy a/nebo čistění klavulanové kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelné soli či esteru, vyznačující se stupněm snížení množství nečistoty, mající absorbanci při 420 nm.
  9. 9. Způsob podle nároku 8,vyznačuj ící se tím, že zahrnuje stupně definované v kterémkoli z nároků 1 až 7.
CZ98318A 1995-08-28 1996-08-27 Způsob izolace kyseliny klavulanové z fermentačního prostředí ultrafiltrací CZ31898A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9500265A SI9500265A1 (en) 1995-08-28 1995-08-28 Process for purification of the aqueous fermented broth filtrate of streptomyces sp. p 6621 ferm p 2804 by ultrafiltration

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ31898A3 true CZ31898A3 (cs) 1998-07-15

Family

ID=20431679

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ98318A CZ31898A3 (cs) 1995-08-28 1996-08-27 Způsob izolace kyseliny klavulanové z fermentačního prostředí ultrafiltrací

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6127358A (cs)
EP (1) EP0859780A1 (cs)
JP (1) JP2000512125A (cs)
KR (1) KR19990035966A (cs)
CN (1) CN1101396C (cs)
AU (1) AU714892B2 (cs)
BG (1) BG63086B1 (cs)
CA (1) CA2226683C (cs)
CZ (1) CZ31898A3 (cs)
EE (1) EE03567B1 (cs)
HU (1) HU221353B1 (cs)
NZ (1) NZ316136A (cs)
PL (1) PL324855A1 (cs)
RO (1) RO116813B1 (cs)
RU (1) RU2169151C2 (cs)
SI (1) SI9500265A1 (cs)
SK (1) SK10398A3 (cs)
UA (1) UA59343C2 (cs)
WO (1) WO1997008175A1 (cs)
ZA (1) ZA967273B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT400033B (de) 1992-03-10 1995-09-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben
SI9500074A (en) * 1995-03-10 1996-10-31 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for preparation of alkani salts of clavulanic acid.
AT403375B (de) * 1995-11-15 1998-01-26 Biochemie Gmbh Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure
ES2105988B1 (es) * 1996-03-15 1998-07-01 Antibioticos Sa Procedimiento para purificar 7-sustituido-amino-desacetoxi-cefalosporinas mediante el empleo de membranas de filtracion.
GB0022841D0 (en) 2000-09-18 2000-11-01 Smithkline Beecham Plc Process
JP2004094465A (ja) * 2002-08-30 2004-03-25 Fujitsu Ltd 解析支援装置
CN102933717A (zh) * 2007-04-27 2013-02-13 科学与工业研究委员会 在固态发酵中采用棒状链霉菌mtcc 1142制备棒酸的方法
CN102838624B (zh) * 2012-09-07 2014-10-29 安徽普朗膜技术有限公司 一种从发酵液中纯化克拉维酸的方法

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3873425A (en) * 1971-11-19 1975-03-25 Tatsuyoshi Kobayashi Process for producing itaconic acid
GB1508977A (en) * 1974-04-20 1978-04-26 Beecham Group Ltd Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus
NZ177159A (en) * 1974-04-20 1978-03-06 Beecham Group Ltd Clavulanic acid, salts, esters and preparation thereof from streptomyces clavuligerus: pharmaceutical compositions
IE41110B1 (en) * 1974-04-20 1979-10-24 Beecham Group Ltd Esters of clavulanic acid
US4140764A (en) * 1974-12-18 1979-02-20 Beecham Group Limited β-Lactamase inhibitors and process for their preparation
US4148880A (en) * 1975-08-13 1979-04-10 Pfizer Inc. Mixture of antibiotics produced by a species of actinoplanes
GB1563103A (en) * 1975-10-13 1980-03-19 Beecham Group Ltd Process for the preparation of clavulanic acid
GB1578739A (en) * 1976-07-23 1980-11-05 Beecham Group Ltd Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them
JPS5791196A (en) * 1980-11-27 1982-06-07 Takeda Chem Ind Ltd Separation of inosine, guanosine or their mixture from cell bodies and high polymeric substances
JPS6070092A (ja) * 1983-09-26 1985-04-20 Ajinomoto Co Inc グルタミン酸発酵液からのグルタミン酸結晶の取得法
AR245221A1 (es) * 1984-10-27 1993-12-30 Beecham Group Plc Un metodo para la produccion de acido clavulanico por fermentacion de s. clavuligerus
IT1221982B (it) * 1987-07-08 1990-08-31 Mini Ricerca Scient Tecnolog Antibiotici ab 006 e processo per la loro produzione
DE3730868A1 (de) * 1987-09-15 1989-03-23 Henkel Kgaa Verfahren zur abtrennung von biotechnisch hergestellten wertstoffen aus einer fermenterbruehe durch querstrom-mikro- und/oder ultrafiltration
ES2010144A6 (es) * 1989-03-01 1989-10-16 Pharma Mar S A Pharmar Un procedimiento de floculacion-coagulacion de caldos de fermentacion de streptomyces sp. que permite la obtencion directa de liquidos completamente transparentes.
US5024937A (en) * 1989-04-06 1991-06-18 Dow Corning Corporation Method for processing aqueous fermentation broths
DE69013471T2 (de) * 1989-12-05 1995-03-30 Merck & Co Inc Methode zur Stabilisierung von rekombinanten Hepatitis-B-Virus-Oberflächenproteinen aus Hefe.
JPH0475595A (ja) * 1990-07-17 1992-03-10 Kanebo Ltd フェニル配糖体の製造法
US5268283A (en) * 1990-10-05 1993-12-07 Miles Inc. Method for the production of detergent builder formulations utilizing spray granulated citric acid and salts thereof
DE4031854A1 (de) * 1990-10-08 1992-04-09 Basf Ag Mikroorganismus und verfahren zur gewinnung von anthranilsaeure
JP2615272B2 (ja) 1991-03-22 1997-05-28 日本碍子株式会社 蛋白質溶液中の蛋白有価物の回収方法
AT399155B (de) * 1992-03-26 1995-03-27 Lek Tovarna Farmacevtskih Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
SI9300296B (sl) 1992-06-11 1998-06-30 Smithkline Beecham P.L.C. Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline
CZ284855B6 (cs) * 1993-03-26 1999-03-17 Dsm N.V. Soli klavulanové kyseliny s diaminy, způsob jejich výroby, farmaceutické přípravky na jejich bázi, použití těchto solí pro výrobu kyseliny klavulanové nebo jejích farmaceuticky vhodných solí nebo esterů a způsob čištění posledně uvedených látek
WO1995011295A1 (en) * 1993-10-22 1995-04-27 Gist-Brocades N.V. An improved process to recover an aqueous fermentation broth
AT400846B (de) * 1994-02-25 1996-03-25 Fermic S A De C V Verfahren zur gewinnung und reinigung von alkalimetallsalzen der clavulansäure
SI9400107A (en) * 1994-03-02 1995-10-31 Lek Tovarna Farmacevtskih New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804.
JP3617091B2 (ja) * 1994-11-30 2005-02-02 味の素株式会社 塩基性アミノ酸の精製方法
SI9500074A (en) * 1995-03-10 1996-10-31 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for preparation of alkani salts of clavulanic acid.
SI9500134B (sl) * 1995-04-20 2004-04-30 Lek, Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline
ES2101658B1 (es) * 1995-11-23 1998-03-01 Antibioticos Sa Nuevo procedimiento de produccion de acido clavulanico y sus sales.

Also Published As

Publication number Publication date
SI9500265A1 (en) 1997-02-28
SK10398A3 (en) 1998-07-08
UA59343C2 (uk) 2003-09-15
HUP9802532A2 (hu) 1999-03-29
EE03567B1 (et) 2001-12-17
EP0859780A1 (en) 1998-08-26
EE9800060A (et) 1998-08-17
JP2000512125A (ja) 2000-09-19
AU714892B2 (en) 2000-01-13
KR19990035966A (ko) 1999-05-25
RO116813B1 (ro) 2001-06-29
WO1997008175A1 (en) 1997-03-06
CA2226683A1 (en) 1997-03-06
AU6829796A (en) 1997-03-19
HUP9802532A3 (en) 1999-04-28
BG102253A (en) 1998-08-31
US6274575B1 (en) 2001-08-14
NZ316136A (en) 1998-09-24
ZA967273B (en) 1997-03-04
CA2226683C (en) 2002-04-30
PL324855A1 (en) 1998-06-22
US6127358A (en) 2000-10-03
CN1193975A (zh) 1998-09-23
HU221353B1 (en) 2002-09-28
CN1101396C (zh) 2003-02-12
BG63086B1 (bg) 2001-03-30
RU2169151C2 (ru) 2001-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2222810C (en) Process for recovering water-insoluble compounds from a fermentation broth
RU2206613C2 (ru) Способ выделения клавулановой кислоты
US5994534A (en) Process for the preparation of pharmaceutically acceptable salts of clavulanic acid
CZ31898A3 (cs) Způsob izolace kyseliny klavulanové z fermentačního prostředí ultrafiltrací
RU2166506C2 (ru) Способ получения и/или очистки клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или эфира и способ ее отделения от содержащейся в отфильтрованном ферментационном бульоне примеси клавам-2-карбоновой кислоты
EP0941229B1 (en) Purification of fermented clavulanic acid
US20010029038A1 (en) Purification of fermented clavulanic acid

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic