HU221353B1 - Isolation of clavulanic acid from fermentation broth by ultrafiltration - Google Patents

Isolation of clavulanic acid from fermentation broth by ultrafiltration Download PDF

Info

Publication number
HU221353B1
HU221353B1 HU9802532A HUP9802532A HU221353B1 HU 221353 B1 HU221353 B1 HU 221353B1 HU 9802532 A HU9802532 A HU 9802532A HU P9802532 A HUP9802532 A HU P9802532A HU 221353 B1 HU221353 B1 HU 221353B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
clavulanic acid
ultrafiltration
filtrate
process according
fermentation broth
Prior art date
Application number
HU9802532A
Other languages
English (en)
Inventor
Egidij Capuder
Original Assignee
Lek Tovarna Farmacevtskih
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lek Tovarna Farmacevtskih filed Critical Lek Tovarna Farmacevtskih
Publication of HUP9802532A2 publication Critical patent/HUP9802532A2/hu
Publication of HUP9802532A3 publication Critical patent/HUP9802532A3/hu
Publication of HU221353B1 publication Critical patent/HU221353B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D503/10—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D503/12—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 unsubstituted in position 6
    • C07D503/14—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 unsubstituted in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, other than a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, attached in position 3
    • C07D503/16—Radicals substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical
    • C07D503/18—Radicals substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/188—Heterocyclic compound containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen atoms and oxygen atoms as the only ring heteroatoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/02—Separating microorganisms from their culture media

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás klavulánsav vagy gyógyászatilag elfogadhatósói vagy észterei előállítására és/vagy tisztítására a következőlépésekben – klavulánsav tartalmú fermentléből a szilárd anyagokatmikroszűréssel eltávolítják, – az így kapott első szűrletbőlultraszűréssel további szilárd anyagokat távolítanak el, – az ígykapott második szűrletet a víz eltávolításával besűrítik és – abesűrített második szűrletből a klavulánsavat vagy gyógyászatilagelfogadható sóját vagy észterét kinyerik, oly módon, hogy az elsőszűrlet ultraszűrését 10–30 kD molekulatömegű anyagok elkülönítésérealkalmas membrán alkalmazásával és a permeátumra nézve 10–30 l/m2/óraáteresztési sebességgel végzik. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás klavulánsav és gyógyászatilag elfogadható sói, valamint észterei tisztítására és/vagy előállítására. A találmány elsősorban - de nem kizárólagosan - klavulánsav alkálifémsóinak, előnyösen kálium-klavulanátnak a tisztítására és/vagy előállítására vonatkozik.
A klavulánsav kémiailag (2R,5R,Z)-3-(2-hidroxietilidén)-7-oxo-4-oxa-1 -azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav. A klavulánsav és alkálifémsói, valamint észterei hatásosan gátolják a béta-laktamázt, amelyet néhány Gram pozitív és Gram negatív mikroorganizmus termel. A béta-laktamáz gátláson kívül a klavulánsav és alkálifémsói a penicillinnel és a cefalosporin antibiotikumokkal szingergizmust mutatnak. A klavulánsavat és sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények megóvják a béta-laktám típusú antibiotikumokat a dezaktiválódástól. Forgalomban van egy olyan készítmény, amely kálium-klavulanátot tartalmaz amoxicillintrihidráttal kombinálva. A kálium-klavulanát stabilabb, mint a szabad sav vagy annak más sói.
A klavulánsavat fermentatív úton állítják elő S. clavuligerus NRRL 3585, S. jumonjinensis NRRL 5741, S. katsurahamanus IFO 13716 és Streptomyces sp. P 6621 FERM P 2804 mikroorganizmus törzsek segítségével. A fermentáció során kapott vizes tenyészetet szokványos módszerekkel, például szűréssel és kromatográfiás módszerrel tisztítják és besűrítik a GB 1,508,977 számú szabadalmi leírás szerint, majd a vizes oldatból valamely szerves oldószerrel extrakció útján nyerik a szennyezett klavulánsav oldatát.
Ugyancsak a GB 1,508,977 számú szabadalmi leírás ismerteti, hogy a fermentlé szűrésével és anioncserélő gyantán való átbocsátásával klavulanátsókat lehet előállítani. Ezzel az eljárással elfogadható kitermelést lehet elérni, de az üzemszerű gyártás meglehetősen beruházásigényes a bonyolult kromatográfiás tisztítás és a gyantaoszlopok használata miatt.
A GB 1,543,563 számú szabadalmi leírás olyan fermentációs eljárást ismertet, amelyben a közeg pHértékét 6,3 és 6,7 között tartják, a terméket első közelítésben lítium-klavulanát formájában kapják, és ebből más sóvá történő alakítás útján kapják a kívánt gyógyászatilag elfogadható sót, például a káliumklavulanátot.
Az EP 26 044 számú szabadalmi leírás szerint a klavulánsavat először terc-butil-amin-sóvá alakítják, amely intermedierként szolgál a klavulánsav megtisztításához. Ez a só a BG 862,211 számú, illetve a DE 2,733,230 számú szabadalmi leírások szerint stabilabb, mint a klavulánsav nátrium-, illetve káliumsói. A terc-butil-amin ugyanakkor toxikus, nehezen távolítható el a mosóvízből és emiatt alkalmazása környezetszennyezési problémákat vet fel.
Az EP 562,583 számú szabadalmi leírás klavulánsavak Ν,Ν-mono-szubsztituált szimmetrikus etilén-diaminokkal alkotott sóit ismerteti, így például az N,Ndiizopropil-etilén-diammónium-diklavulanátot, amelyből mint intermedierből tiszta klavulánsavat vagy alkálifém-klavulanátot lehet előállítani etil-acetátos extraktumokból kiindulva.
Klavulánsav tartalmú fermentlevek egyszerű szűrésével olyan anyagot kapunk, amely a klavulánsavra számítva 10-20% proteint is tartalmaz. Ezek a proteinek nagymértékben akadályozzák a klavulánsav izolálását és tisztítását. A szűrt fermentlé ioncserés vagy flokkulálószerekkel való kezelése időigényes, drága és az instabil termék közben elbomolhat.
A találmány tárgya eljárás klavulánsav vagy gyógyászatilag elfogadható sói vagy észterei előállítására és/vagy tisztítására a következő lépésekben
- a klavulánsav tartalmú fermentléből a szilárd anyagokat mikroszűréssel eltávolítjuk,
- az így kapott első szűrletből ultraszűréssel további szilárd anyagokat távolítunk el,
- az így kapott második szűrletet a víz eltávolításával besűrítjük és
- a besűrített második szűrletből a klavulánsavat vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy észterét kinyerjük, ahol az eljárást az jellemzi, hogy az első szűrlet ultraszűrését 10-30 kD molekulatömegű anyagok elkülönítésére alkalmas membrán alkalmazásával és a permeátumra nézve 10-30 l/m2/óra áteresztési sebességgel végezzük.
A találmány szerinti ultraszűrés alkalmazásával olyan tisztaságú klavulánsav oldatot kapunk, hogy nincs szükség intermedierként amin- vagy diammóniumsó képzésre a kálium-klavulanát előállítása előtt. Ezenkívül az így kapott második szűrlet fordított irányú (reverz) ozmózis segítségével besűríthető anélkül, hogy a reverz ozmózisnál használt membrán felületén lepedők vagy nem kívánt gélréteg rakódna le. így a reverz ozmózis egységen az áteresztési sebesség javul és nem kell a membrán gyakori tisztításával foglalkozni.
A jelen találmány alkalmazásával javul a klavulánsav izolálás hatékonysága. További előny, hogy az ultraszűrési lépés során a második szűrletet gyakorlatilag színtelen folyadék formájában kapjuk meg.
A fermentlé mikroszűrését a WO 95/23870 számon nyilvánosságra hozott nemzetközi szabadalmi bejelentés szerint végezhetjük. Eszerint a nyers klavulánsavat, micéliumot, proteineket és egyéb szuszpendált szilárd anyagokat tartalmazó vizes fermentlevet előnyösen 5,8 és 6,2 közötti pH-értéken, 20 és 40 °C közötti hőmérsékleten tisztítjuk mikroszűréssel.
A második szűrlet további kezeléseként előnyösen reverz ozmózissal történő besűrítést végzünk. A szűrletet eredeti térfogatának körülbelül 1/5-ére besűrítve olyan vizes klavulánsav-oldatot kapunk, amelyből a klavulánsav vízzel nem elegyedő oldószerrel, például etil-acetáttal, centrifugában végzett sorozatos extrakcióval kinyerhető például a WO 95/23870 számon nyilvánosságra hozott nemzetközi szabadalmi bejelentés szerint.
Az extrakciót előnyösen 1 és 3 közötti pH-értéken, 15 és 25 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Ezután az extraktum víztartalmát 0,1 térfogat% alá csökkentjük, majd az extraktumot besűrítjük, szükség esetén aktív szénnel derítjük.
Az extraktumban lévő klavulánsavat adott esetben valamely aminnal vagy diaminnal reagáltathatjuk,
HU 221 353 Bl majd az ammónium (vagy diammóniumj-klavulanátot izoláljuk, és a kapott sót gyógyászatilag elfogadható klavulánsav-sóvá vagy -észterré alakítjuk. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a sűrítményben lévő klavulánsavat valamely fém-donorral, előnyösen kálium-donorral közvetlenül gyógyászatilag elfogadható sóvá, előnyösen kálium-sóvá alakítjuk.
Fém-donorként a kálium, nátrium, lítium vagy magnézium szerves sóját, karbonátját, hidrogén-karbonátját vagy hidroxidját alkalmazhatjuk. Ezek közül a szerves sók, ezen belül is a karbonsav-sók az előnyösek. Tekintettel a kálium-klavulanát kedvező stabilitására, a kálium-sók alkalmazása az előnyös.
A karbonsav-sók lehetnek acetátok, propionátok, hexanoátok, benzoátok, szubsztituált benzoátok, ahol a szubsztituens lehet egy vagy több 1-10 szénatomos alkil-, előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoport; halogénatom; nitrocsoport; oxigén- vagy kénatomot vagy NRcsoportot helyettesítőként tartalmazó heteroalkil-csoport; R, OR, SR vagy NR'R2 csoporttal helyettesített 1-10 szénatomos alkilcsoport, ahol R, R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül valamely 1-10 szénatomos alkilcsoport.
A fém-donorok előnyös képviselői a kálium-(2-etilhexanoát), a káliumacetát, a lítium-(2-etil-hexanoát) és a lítium-acetát.
A fém-donorhoz valamely oldószer-adalékot adunk. Ilyen oldószerek például az 1-10 szénatomos alkoholok vagy ezek keverékei. Ezek közül az 1-4 szénatomos alkoholok, ezen belül a metanol, etanol, izopropanol, izobutanol és ezek keverékei az előnyösek. Az izopropanol alkalmazása különösen előnyös. Az oldószerek előnyösen vízmentesek, és például 0-4% vizet tartalmazhatnak. A fém-donort feloldhatjuk az oldószerben, mielőtt hozzáadjuk a klavulánsavat tartalmazó extraktumhoz. Alternatív megoldásként az oldószert és a fém-donort külön-külön is hozzáadhatjuk az extraktumhoz, továbbá a fém-donor oldásához és a klavulánsav extrahálásához ugyanazt az oldószert is (például etil-acetátot) használhatjuk.
Különösen jó az eredmény, ha kálium-(2-etil-hexanoát) izopropanolos, kálium-acetát metanolos vagy kálium-benzoát metanolos oldatát alkalmazzuk. A kálium-(2-etil-hexanoát) koncentrációja izopropanolban 0,1 mol/literés 5 mol/liter között, előnyösen 1 mol/liter és 2,5 mol/liter között, különösen előnyösen 1,5 mol/liter és 2 mol/liter között lehet és a klavulánsavra számítva 0,8-5, előnyösen 5-25%-os moláris feleslegben van jelen.
A szűrt fermentlé extrakciójához valamely vízzel nem elegyedő oldószert használunk, amely előnyösen etil-acetát, metil-acetát, propil-acetát, n-butil-acetát lehet; alkalmazhatunk továbbá ketont (például metil-etilketont), alkoholokat (például n-butanolt, n-amilalkoholt); halogénezett oldószereket (például metilén-kloridot, kloroformot); étereket (például dietil-étert), hexánt vagy ezek elegyeit. Ezek közül az etil-acetát az előnyös. A koncentrátumot aktív szénnel vagy szükség esetén szilikagél oszlopon tisztíthatjuk.
A nyers klavulánsav a vízzel nem elegyedő oldószeres, előnyösen etil-acetátos extraktum-sűrítményben, vízmentesítés után 8-40 g/liter, előnyösen 20-40 g/liter koncentrációban van jelen.
A klavulanát koncentrátumot (előnyösen etil-acetátos koncentrátum) aktív szénnel deríthetjük. 1 g klavulánsavra számítva 0,2-0,5 g aktív szén alkalmazása a célszerű, de kívánt esetben ettől eltérő mennyiség is használható.
A találmányt közelebbről az alábbi példával szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példára korlátoznánk.
1. példa
A fermentációt Streptomyces sp. P6621 FERM P 2804 törzs segítségével végezzük és a fermentlevet mikroszűréssel tisztítjuk a WO 95/23870 számon nyilvánosságra hozott nemzetközi szabadalmi bejelentés szerint. Az így kapott szűrt fermentlé klavulánsav tartalma 3,5 g/liter, protein-tartalma 0,56 g/liter, 420 nm-nél, vízzel 1:2 arányban hígítottan a fényáteresztése 27,9%. Ezt a fermentlevet folyamatosan kétfokozatú szűrőberendezésre (típus: ZNUF2000; gyártó: IPM Promont, Ljubljana, Szlovénia) bocsátjuk. A két ultraszűrő mosómodul (típus: GR 62-3833/47P; Filmtech, a Dow Chemical Co. leányvállalata) szűrőfelületein az összmembránfelület 194,4 m2. Az ultraszűrő modulok sorosan és párhuzamosan is működtethetők. A membrán 20 kD molekulatömegű anyagok szűrésére alkalmas. A mikroszűrőről a szűrt fermentlé 12 l/m2/óra sebességgel jön le, hőmérséklete 35 °C, pH-értéke 5,8 és 6,2 közötti. A membránon a nyomás 5 bar, a koncentrátum és a permeátum közti hosszirányú nyomáskülönbség 1,4 bar. Az ultraszűrő első fokozatán a permeátum 1600 hóra, a koncentrátum 400 1/óra sebességgel áramlik át. Az ultraszűrő első fokozatáról lejött koncentrátumot az ultraszűrő második fokozatára visszük, 8001/óra sebességgel desztillált vízzel mossuk. A második ultraszűrő fokozaton a permeátum 800 1/óra sebességgel áramlik át. Ezt, az első fokozatról lejött permeátummal egyesítve a reverz ozmózis egységbe visszük.
A klavulánsavat tartalmazó permeátumot 24001/óra áramlási sebességgel nyerjük ki, ennek proteintartalma 0,11 g/1, 420 nm-nél mért fényáteresztése 45,1%. A klavulánsavra számított kitermelés 95%.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás klavulánsav vagy gyógyászatilag elfogadható sói vagy észterei előállítására és/vagy tisztítására a következő lépésekben
    - egy klavulánsav tartalmú fermentléből a szilárd anyagokat mikroszűréssel eltávolítjuk,
    - az így kapott első szűrletből ultraszűréssel további szilárd anyagokat távolítunk el,
    - az így kapott második szűrletet a víz eltávolításával besűrítjük és
    - a besűrített második szűrletből a klavulánsavat vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy észterét kinyeijük, azzal jellemezve, hogy az első szűrlet ultraszűrését 10-30 kD molekulatömegű anyagok elkülönítésére alkalmas membrán alkalmazásával és a permeátumra nézve 10-30 l/m2/óra áteresztési sebességgel végezzük.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ultraszűrést megelőzően kapott első szűrlet pH-értéke 5,8 és 6,2 közötti.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypontok szerinti eljárás, azzal 5 jellemezve, hogy az ultraszűrést folyamatosan végezzük.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ultraszűrést kétfokozatú készülékben végezzük.
    10
  5. 5. Az 1 -4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ultraszűrést poliszulfont tartalmazó membrán alkalmazásával végezzük.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a permeátum áramlási sebessége
    15 12 l/m2/óra.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 20 kD molekulatömegű anyagok elkülönítésére alkalmas membránt alkalmazunk.
HU9802532A 1995-08-28 1996-08-27 Isolation of clavulanic acid from fermentation broth by ultrafiltration HU221353B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9500265A SI9500265A1 (en) 1995-08-28 1995-08-28 Process for purification of the aqueous fermented broth filtrate of streptomyces sp. p 6621 ferm p 2804 by ultrafiltration
PCT/GB1996/002083 WO1997008175A1 (en) 1995-08-28 1996-08-27 Isolation of clavulanic acid from fermentation broth by ultrafiltration

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9802532A2 HUP9802532A2 (hu) 1999-03-29
HUP9802532A3 HUP9802532A3 (en) 1999-04-28
HU221353B1 true HU221353B1 (en) 2002-09-28

Family

ID=20431679

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9802532A HU221353B1 (en) 1995-08-28 1996-08-27 Isolation of clavulanic acid from fermentation broth by ultrafiltration

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6127358A (hu)
EP (1) EP0859780A1 (hu)
JP (1) JP2000512125A (hu)
KR (1) KR19990035966A (hu)
CN (1) CN1101396C (hu)
AU (1) AU714892B2 (hu)
BG (1) BG63086B1 (hu)
CA (1) CA2226683C (hu)
CZ (1) CZ31898A3 (hu)
EE (1) EE03567B1 (hu)
HU (1) HU221353B1 (hu)
NZ (1) NZ316136A (hu)
PL (1) PL324855A1 (hu)
RO (1) RO116813B1 (hu)
RU (1) RU2169151C2 (hu)
SI (1) SI9500265A1 (hu)
SK (1) SK10398A3 (hu)
UA (1) UA59343C2 (hu)
WO (1) WO1997008175A1 (hu)
ZA (1) ZA967273B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT400033B (de) 1992-03-10 1995-09-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben
SI9500074A (en) * 1995-03-10 1996-10-31 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for preparation of alkani salts of clavulanic acid.
AT403375B (de) * 1995-11-15 1998-01-26 Biochemie Gmbh Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure
ES2105988B1 (es) * 1996-03-15 1998-07-01 Antibioticos Sa Procedimiento para purificar 7-sustituido-amino-desacetoxi-cefalosporinas mediante el empleo de membranas de filtracion.
GB0022841D0 (en) * 2000-09-18 2000-11-01 Smithkline Beecham Plc Process
JP2004094465A (ja) * 2002-08-30 2004-03-25 Fujitsu Ltd 解析支援装置
WO2008132531A1 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the preparation of clavulanic acid employing streptomyces clavuligerus mtcc 1142 in a solid state fermentation
CN102838624B (zh) * 2012-09-07 2014-10-29 安徽普朗膜技术有限公司 一种从发酵液中纯化克拉维酸的方法

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3873425A (en) * 1971-11-19 1975-03-25 Tatsuyoshi Kobayashi Process for producing itaconic acid
GB1508977A (en) * 1974-04-20 1978-04-26 Beecham Group Ltd Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus
IE41110B1 (en) * 1974-04-20 1979-10-24 Beecham Group Ltd Esters of clavulanic acid
IE41109B1 (en) * 1974-04-20 1979-10-24 Beecham Group Ltd Novel -lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus
US4140764A (en) * 1974-12-18 1979-02-20 Beecham Group Limited β-Lactamase inhibitors and process for their preparation
US4148880A (en) * 1975-08-13 1979-04-10 Pfizer Inc. Mixture of antibiotics produced by a species of actinoplanes
GB1563103A (en) * 1975-10-13 1980-03-19 Beecham Group Ltd Process for the preparation of clavulanic acid
GB1578739A (en) * 1976-07-23 1980-11-05 Beecham Group Ltd Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them
JPS5791196A (en) * 1980-11-27 1982-06-07 Takeda Chem Ind Ltd Separation of inosine, guanosine or their mixture from cell bodies and high polymeric substances
JPS6070092A (ja) * 1983-09-26 1985-04-20 Ajinomoto Co Inc グルタミン酸発酵液からのグルタミン酸結晶の取得法
MX7417E (es) * 1984-10-27 1988-10-14 Antibioticos Sa Metodo para la preparacion de acido clavulanico y sus derivados
IT1221982B (it) * 1987-07-08 1990-08-31 Mini Ricerca Scient Tecnolog Antibiotici ab 006 e processo per la loro produzione
DE3730868A1 (de) * 1987-09-15 1989-03-23 Henkel Kgaa Verfahren zur abtrennung von biotechnisch hergestellten wertstoffen aus einer fermenterbruehe durch querstrom-mikro- und/oder ultrafiltration
ES2010144A6 (es) * 1989-03-01 1989-10-16 Pharma Mar S A Pharmar Un procedimiento de floculacion-coagulacion de caldos de fermentacion de streptomyces sp. que permite la obtencion directa de liquidos completamente transparentes.
US5024937A (en) * 1989-04-06 1991-06-18 Dow Corning Corporation Method for processing aqueous fermentation broths
EP0431679B1 (en) * 1989-12-05 1994-10-19 Merck & Co. Inc. Method of stabilizing recombinant hepatitis B virus surface proteins from yeast
JPH0475595A (ja) * 1990-07-17 1992-03-10 Kanebo Ltd フェニル配糖体の製造法
US5268283A (en) * 1990-10-05 1993-12-07 Miles Inc. Method for the production of detergent builder formulations utilizing spray granulated citric acid and salts thereof
DE4031854A1 (de) * 1990-10-08 1992-04-09 Basf Ag Mikroorganismus und verfahren zur gewinnung von anthranilsaeure
JP2615272B2 (ja) 1991-03-22 1997-05-28 日本碍子株式会社 蛋白質溶液中の蛋白有価物の回収方法
AT399155B (de) * 1992-03-26 1995-03-27 Lek Tovarna Farmacevtskih Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
SI9300296B (sl) 1992-06-11 1998-06-30 Smithkline Beecham P.L.C. Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline
EP0719778A1 (en) * 1993-03-26 1996-07-03 Gist-Brocades N.V. Diamine salts of clavulanic acid
WO1995011295A1 (en) * 1993-10-22 1995-04-27 Gist-Brocades N.V. An improved process to recover an aqueous fermentation broth
AT400846B (de) * 1994-02-25 1996-03-25 Fermic S A De C V Verfahren zur gewinnung und reinigung von alkalimetallsalzen der clavulansäure
SI9400107A (en) * 1994-03-02 1995-10-31 Lek Tovarna Farmacevtskih New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804.
JP3617091B2 (ja) * 1994-11-30 2005-02-02 味の素株式会社 塩基性アミノ酸の精製方法
SI9500074A (en) * 1995-03-10 1996-10-31 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for preparation of alkani salts of clavulanic acid.
SI9500134B (sl) * 1995-04-20 2004-04-30 Lek, Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline
ES2101658B1 (es) * 1995-11-23 1998-03-01 Antibioticos Sa Nuevo procedimiento de produccion de acido clavulanico y sus sales.

Also Published As

Publication number Publication date
AU714892B2 (en) 2000-01-13
CA2226683A1 (en) 1997-03-06
JP2000512125A (ja) 2000-09-19
CN1193975A (zh) 1998-09-23
WO1997008175A1 (en) 1997-03-06
EE9800060A (et) 1998-08-17
HUP9802532A2 (hu) 1999-03-29
CN1101396C (zh) 2003-02-12
BG63086B1 (bg) 2001-03-30
US6127358A (en) 2000-10-03
EP0859780A1 (en) 1998-08-26
CA2226683C (en) 2002-04-30
US6274575B1 (en) 2001-08-14
SI9500265A1 (en) 1997-02-28
RU2169151C2 (ru) 2001-06-20
RO116813B1 (ro) 2001-06-29
CZ31898A3 (cs) 1998-07-15
AU6829796A (en) 1997-03-19
NZ316136A (en) 1998-09-24
EE03567B1 (et) 2001-12-17
ZA967273B (en) 1997-03-04
KR19990035966A (ko) 1999-05-25
HUP9802532A3 (en) 1999-04-28
BG102253A (en) 1998-08-31
SK10398A3 (en) 1998-07-08
PL324855A1 (en) 1998-06-22
UA59343C2 (uk) 2003-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2206613C2 (ru) Способ выделения клавулановой кислоты
US5994534A (en) Process for the preparation of pharmaceutically acceptable salts of clavulanic acid
HU221353B1 (en) Isolation of clavulanic acid from fermentation broth by ultrafiltration
EP0821687B1 (en) Preparation of clavulanate salts
EP0941229B1 (en) Purification of fermented clavulanic acid
JPH11505425A (ja) ６−アミノペニシラン酸（６−ａｐａ）を製造するためのかわりの方法
US20010029038A1 (en) Purification of fermented clavulanic acid

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee