SK10398A3 - Isolation of clavulanic acid from fermentation broth by ultrafiltration - Google Patents

Isolation of clavulanic acid from fermentation broth by ultrafiltration Download PDF

Info

Publication number
SK10398A3
SK10398A3 SK103-98A SK10398A SK10398A3 SK 10398 A3 SK10398 A3 SK 10398A3 SK 10398 A SK10398 A SK 10398A SK 10398 A3 SK10398 A3 SK 10398A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
clavulanic acid
filtrate
ultrafiltration
pharmaceutically acceptable
ester
Prior art date
Application number
SK103-98A
Other languages
English (en)
Inventor
Egidij Capuder
Original Assignee
Lek Tovarna Farmacevtskih
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lek Tovarna Farmacevtskih filed Critical Lek Tovarna Farmacevtskih
Publication of SK10398A3 publication Critical patent/SK10398A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D503/10—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D503/12—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 unsubstituted in position 6
    • C07D503/14—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 unsubstituted in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, other than a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, attached in position 3
    • C07D503/16—Radicals substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical
    • C07D503/18—Radicals substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/188—Heterocyclic compound containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen atoms and oxygen atoms as the only ring heteroatoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/02—Separating microorganisms from their culture media

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)

Description

(57) Anotácia:
Spôsob prípravy a/alebo čistenia klavulanovej kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli či esteru, ktorý zahŕňa stupeň odstránenia pevných látok mikrofíltráciou fermentačnej kultúry obsahujúcej klavulanovú kyselinu a získanie prvého filtrátu, ďalej odstránenie pevných látok z prvého filtrátu ultrafiltráciou pri získaní druhého filtrátu a koncentráciu druhého filtrátu odstránením vody a spracovanie druhého filtrátu na izoláciu klavulanovej kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo esteru, spočíva v tom, že prvý filtrát sa podrobí ultrafiltrácii na membráne, ktorá má medzu molekulovej hmotnosti od 10 kD do 30 kD a rýchlosť toku permeátu od 10 lm'2lf' do 30 lm'2h'’.
i
Spôsob izolácie klavulanovej kyseliny z fermentačnej kultúry ultrafiltráciou
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka spôsobu čistenia a/alebo prípravy klavulanovej kyseliny a farmaceutický akceptovateľných solí a esterov klavulanovej kyseliny, predovšetkým, avšak nielen, alkalických solí, zvlášť klavulanátu draselného.
Doterajší stav techniky
Klavulanová kyselina je triviálny názov pre (2R, 5R, Z)-3-(2-hydroxyetylidén)-7-oxo-4oxa-l-azabicyklo[3.2.0]heptán-karboxylovú kyselinu. Klavulanová kyselina a jej soli s alkalickými kovmi i estermi sú účinné ako inhibítory beta laktamázy, ktorú produkujú niektoré grampozitívne rovnako ako gram-negatívne mikroorganizmy. Okrem inhibície beta laktamázy má klavulanová kyselina a jej soli tiež synergický účinok s antibiotikami penicilínového a cefalosporínového typu.
Klavulanová kyselina a jej soli sa používajú vo farmaceutických prípravkoch na zabránenie deaktivácie antibiotík beta laktámového typu. Komerčné prípravky obsahujú klavulanát draselný v kombinácii s trihydrátom amoxycillinu. Klavulanát draselný je stabilnejší než voľná kyselina alebo iné jej soli.
Klavulanová kyselina sa pripravuje fermentáciou mikroorganizmov, ako sú kmene Streptomyces, ako S. clavuligerus NRRL 3585, S. jumonjinensis NRRL 5741 a S. katsurahamanus IFO 13716 a Streptomyces sp. P6621 FERM P2804. Vodná fáza kultúry, získaná po fermentácii, sa čistí a koncentruje v súlade s konvenčnými technikami, napríklad filtráciou a chromatografiou, ako sa opisuje v GB patente č. 1508977, pred extrakciou vodného roztoku organickým rozpúšťadlom na získanie roztoku nečistej kyseliny klavulanovej.
V GB patentu č. 1508977 sa opisuje príprava solí klavulanovej kyseliny filtráciou fermentačného roztoku pri pasáži aniontomeničom. Týmto postupom je možné dosiahnuť prijateľné výťažky, avšak vyžaduje zložité chromatografické čistiace operácie a aplikácia kolón iontomeničov predstavuje pre výrobu v komerčnom merítku značnú investíciu.
V GB patente č. 1543563 sa opisuje fermentačný postup, pri ktorom sa pH hodnota prostredia udržuje v rozmedzí od 6,3 do 6,7. Farmaceutický prijateľné soli ako klavulanát draselný sa pripravujú podvojným rozkladom klavulanátu lítneho.
Dokument EP-A-0026044 opisuje použitie soli klavulanovej kyseliny s terciámym butylamínom ako medziproduktu na čistenie klavulanovej kyseliny. Táto soľ bola známa z dokumentov BE-862211 alebo DE 2733230, ktoré uvádzajú, že táto soľ je ešte stabilnejšia než sodná alebo draselná soľ klavulanovej kyseliny. Terciámy butylamín je toxická zlúčenina a tiež sa obtiažne odstraňuje z odpadovej vody, takže spôsobuje vážne problémy so znečistením.
Dokument EP-A-0562583 opisuje použitie solí klavulanovej kyseliny s N,N°-monosubstituovanými symetrickými etylén - diamínmi, ako je napríklad N,N°-diizopropyl-etyléndiamnónium diklavulanát, ako vhodných medziproduktov na izoláciu a prípravu čistej klavulanovej kyseliny alebo solí klavulanovej kyseliny s alkalickými kovmi z etylacetátového extraktu.
Konvenčné filtrovaná kultúra po fermentácii môže obsahovať od 10 % do 20 % proteínov, počítané na množstvo klavulanovej kyseliny. Tieto bielkoviny bránia nasledujúcej izolácii a rafinácii klavulanovej kyseliny. Spracovanie filtrovanej fermentačnej kvapaliny pomocou iontomeničov alebo flokulačných činidiel je časovo náročné, nákladné a môže zväčšovať degradáciu nestáleho produktu.
Podstata vynálezu
Spôsob prípravy a/alebo čistenia klavulanovej kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli či jej esteru podľa predkladaného vynálezu zahrnuje tieto stupne:
- vytvorenie prvého filtrátu po odstránení pevných látok mikrofiltráciou fermentačnej kultúry obsahujúcej klavulanovú kyselinu,
- vytvorenie druhého filtrátu ďalším odstránením pevných látok z prvého filtrátu ultrafiltráciou,
- koncentrácia druhého filtrátu odstránením vody, a
- spracovanie koncentrovaného druhého filtrátu na izoláciu klavulanovej kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli či esteru, pričom podstata vynálezu spočíva v tom, že sa prvý filtrát filtruje membránou na ultrafiltráciu, ktorej medza molekulovej hmotnosti je od 10 kD do 30 kD a rýchlosť toku permeátu 10 až 30 lm'^h-l.
Využitie ultrafíltrácie v súlade s predkladaným vynálezom môže poskytnúť dostatočne čistý roztok klavulanovej kyseliny, bez toho aby bolo nutné pred konverziou na klavunalát draselný, pripravovať amín alebo diamóniovú soľ ako intermediát. Druhý filtrát môže byť ďalej naviac koncentrovaný reverznou osmózou, bez toho, aby sa povrch membrány na reverznú osmózu znečistil alebo sa na ňom vytvorila nežiadúca gélová vrstva. Je možné zlepšiť priepustnosť jednotkou reverznej osmózy a je možné sa vyhnúť nutnosti častého čistenia.
Bolo zistené, že využitie predkladaného vynálezu zlepšuje účinnosť izolácie klavulanovej kyseliny a má ďalšiu výhodu v tom, že sa druhý filtrát ultrafiltráciou podstatne odfarbí.
Mikrofiltráciu fermentačnej zmesi je možné vykonať tak, ako sme opísali v našom dokumente WO95/23870. Pri preferovanom postupe podľa tohto dokumentu sa vodná fermentačná zmes, obsahujúca surovú kyselinu klavulanovú, mycélium, proteíny a iné suspendované pevné látky, čistí mikrofiltráciou pri pH medzi 5,8 až 6,2 a okolo 20 až 40 °C.
Ďalšie spracovanie druhého filtrátu je výhodné pomocou reverznej osmózy. Filtrát môže byť skoncentrovaný asi na 1/5 pôvodného objemu, aby sa získal koncentrovaný vodný roztok klavulanovej kyseliny, ktorý môže byť centrifugálne extrahovaný sériou protiprúdnych extrakcií s vodou sa nemiešajúcim rozpúšťadlom, výhodne s octanom etylnatým, ako je napríklad opísané v WO95/23870.
t
Prednostne sa extrakcia vykonáva pri teplote medzi 15 až 25 °C a pri pH medzi 1 až 3. Extrakt sa potom suší až na obsah vody pod 0,1 % objemových, koncentruje sa ďalej odparením a pokiaľ je to nutné, odfarbí sa aktívnym uhlím.
Klavulanovú kyselinu v extrakte je možné podrobiť reakcii s amínom alebo diamínom pred izoláciou amóniovej alebo diamóniovej soli klavulanovej kyseliny a jej konverziou na farmaceutický prijateľnú soľ alebo ester klavulanovej kyseliny. Alternatívne je možné podrobiť koncentrát priamo reakcii s donorom kovu, aby sa získala farmaceutický prijateľná soľ, ako napríklad soľ draselná.
Donorom kovu môže byť organická soľ, uhličitan, hydrogénuhličitan alebo hydroxid draselný, sodný, lítny alebo horečnatý. Prednostne sa ako organická soľ používa soľ karboxylovej kyseliny. So zreteľom na pomernú stálosť klavulanátu draselného sa dáva prednosť používaniu soli draselnej.
Z karboxylových kyselín je možné voliť medzi acetátom, propionátom, hexanoátom, benzoátom a benzoátom substituovaným jednou alebo viacerými C] - C|q alkylskupinami, najlepšie alkylskupinami C] - C^; halogénom; nitroskupinou; O, S alebo NR substituovanými heteroalkylmi; C{ - Cjq alkylmi substituovanými skupinami: R, OR, SR, alebo NR^R2, kde R, Rl a R2 je nezávisle alkyl Cj - Cjq.
Medzi preferované donory kovov patrí 2-etylhexanoát draselný, octan draselný, 2etylhexanoát lítny a octan lítny.
Dodatočne môže byť pridávané rozpúšťadlo, ktorým môžu byť Cj - C|q alkoholy alebo ich zmesi. Prednosť majú Cj- C4 alkoholy. Dodatočné rozpúšťadlá, ktoré majú zvlášť prednosť, sú metanol, etanol, izopropanol a izobutanol a ich zmesi. Preferenciu má hlavne používanie izopropanolu. Najlepšie je, keď sú tieto rozpúšťadlá suché a obsahujú napríklad medzi 0 % až 4 % vody. Pred pridávaním do extraktu klavulanovej kyseliny môže byť donor kovu rozpustený v dodatočne pridávanom rozpúšťadle. Alternatívne môže byť donor kovu rozpustený v tom istom rozpúšťadle ako má extrakt klavulanovej kyseliny, ako je na príklad octan etylnatý a rozpúšťadlo pridané oddelene.
Výhodné výsledky sa dosahujú hlavne, keď je 2-etylhexanoát draselný rozpustený v izopropanole, octan draselný v metanole alebo benzoát draselný v metanole. Koncentrácia 2etylhexanoátu draselného v izopropanole je výhodne 0,1 mol/1 až 5 mol/1, výhodnejšie potom 1 mol/1 až 2,5 mol/1 a najvýhodnejšie od 1,5 mol/1 do 2 mol/1 v 0,8 až 5 molámom prebytku vzhľadom k množstvu klavulanovej kyseliny, najlepšie potom v 5%-nom až 25%-nom molárnom prebytku.
S vodou nemiešateľné rozpúšťadlo používané na extrakciu filtrátu fermentačnej kultúry sa výhodne volí medzi etylacetátom, metylacetátom, propylacetátom, n-butylacetátom, ketónmi ako je metyletylketón, alkoholmi ako je n-butanol, n-amylalkohol alebo halogénovanými rozpúšťadlami ako je metylénchlorid, chloroform alebo étermi, ako je diétyléter alebo hexánom či ich zmesami. Prednosť sa dáva etylacetátu. Koncentrát sa môže čistiť aktívnym uhlím alebo, pokiaľ je to nutné, pomocou kolóny so silikagelom.
Koncentrácia surovej klavulanovej kyseliny v suchom koncentrovanom extrakte s vodou nemiešateľného rozpúšťadla, ako je etylacetát, môže byť medzi 8 g/1 až 40 g/1, najlepšie medzi 20 g/1 až 40 g/1.
Koncentrát klavulanátu, najlepšie v etylacetáte, môže byť odfarbený pridaním aktívneho uhlia. Bolo zistené, že vyhovujúce množstvo aktívneho uhlia je od 0,2 g do 0,5 g na gram klavulanovej kyseliny, i keď môžu byť požadované aj iné množstvá.
Vynález je ďalej opísaný prostredníctvom príkladu, avšak ten nie je mienený ako obmedzujúci.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Bola použitá filtrovaná vodná fáza získaná fermentáciou Streptomyces sp.P6621 FERM P2804 a mikrofiltráciou, ako je opísané vo WO95/23870. Permeát z mikrofiltrácie, ktorý obsahoval 3,5 gH klavulanovej kyseliny, 0,56 gl'l proteínov a mal 27,9%-nú transmitanciu svetla pri 420 nm (po zriedení 1 : 2 vodou), bol kontinuálne pridávaný do dvojstupňového filtračného prístroja typu 2NUF2000, vyrobeného firmou IMP Promont Ljublana, Slovinsko. Dva ultrafiltračné pracie moduly typu GR62-3833 vyrobené firmou Filmtech (dcérska firma Dow Chemical Co.) mali dve slučky a celkovú plochu membrány 194,4 m2. Aparatúra bola usporiadaná tak, že ultrafiltračné moduly mohli byť zapojené paralelne alebo v sérii. Medza molekulovej hmotnosti membrán bola 20 kD. Filtrovaný kvapalný podiel z fermentácie mal teplotu 35 °C, pH medzi
5,8 až 6,2 a rýchlosť toku permeátu bola 12 lm'2h'l. Tlak na membráne bol 5 bar a pozdĺžny rozdiel tlaku medzi koncetrátom a permeátom bol 1,4 bar. Z prvého stupňa boli ultrafiltrácio získané kvapaliny s rýchlosťou toku 1 600 lh'l pre permeát a 400 lhl pre koncentrát. Koncentrát z prvého stupňa ultrafiltrácie bol použitý v druhom stupni ultrafiltrácie a bol premytý demineralizovanou vodou rýchlosťou toku 800 lh'T Rýchlosť toku permeátu z druhého stupňa ultra6 filtrácie bola 800 lh'l a permeát bol spolu s permeátom z prvého stupňa vedený z prvej slučky do zariadenia na reverznú osmózu.
Permeát obsahujúci klavulanovú kyselinu bol získaný pri rýchlosti toku 2 400 lh'l a obsahoval 0,11 gH proteínu. Svetelná tramsmitancia (420 nm) bola 45,1 % a výťažok bol 95 % počítané na obsah klavulanovej kyseliny.
Pí/

Claims (9)

1. Spôsob prípravy a/alebo čistenia klavulanovej kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli či esteru, zahrnujúci tieto stupne:
- vytvorenie prvého filtrátu po odstránení pevných látok mikrofiltráciou fermentačnej kultúry obsahujúcej klavulanovú kyselinu,
- vytvorenie druhého filtrátu ďalším odstránením pevných látok z prvého filtrátu ultrafiltráciou,
- koncentrácia druhého filtrátu odstránením vody, a
- spracovanie koncentrovaného druhého filtrátu na izoláciu klavulanovej kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli či esteru, vyznačujúci sa tým, že sa prvý filtrát filtruje membránou na ultrafiltráciu, ktorej medza molekulovej hmotnosti je od 10 kD do 30 kD a rýchlosť toku permeátu 10 až 30 Im-2 h'l.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že pH prvého filtrátu pred ultrafiltráciou je 5,8 až 6,2.
3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že ultrafiltrácia je kontinuálna.
4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že sa kontinuálna ultrafiltrácia vykonáva v aparatúre majúcej dva stupne.
5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že membrána na ultrafiltráciu zahrnuje polysulfón.
s
6. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že rýchlosť toku permeátu je 12 lírr^h’l.
7. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že medza molekulovej hmotnosti je 20 kD.
8. Spôsob prípravy a/alebo čistenia klavulanovej kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli či esteru, vyznačujúci sa stupňom zníženia množstva nečistoty, majúcej absorbanciu pri 420 nm.
9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje stupne definované v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 7.
SK103-98A 1995-08-28 1996-08-27 Isolation of clavulanic acid from fermentation broth by ultrafiltration SK10398A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9500265A SI9500265A1 (en) 1995-08-28 1995-08-28 Process for purification of the aqueous fermented broth filtrate of streptomyces sp. p 6621 ferm p 2804 by ultrafiltration
PCT/GB1996/002083 WO1997008175A1 (en) 1995-08-28 1996-08-27 Isolation of clavulanic acid from fermentation broth by ultrafiltration

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK10398A3 true SK10398A3 (en) 1998-07-08

Family

ID=20431679

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK103-98A SK10398A3 (en) 1995-08-28 1996-08-27 Isolation of clavulanic acid from fermentation broth by ultrafiltration

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6127358A (sk)
EP (1) EP0859780A1 (sk)
JP (1) JP2000512125A (sk)
KR (1) KR19990035966A (sk)
CN (1) CN1101396C (sk)
AU (1) AU714892B2 (sk)
BG (1) BG63086B1 (sk)
CA (1) CA2226683C (sk)
CZ (1) CZ31898A3 (sk)
EE (1) EE03567B1 (sk)
HU (1) HU221353B1 (sk)
NZ (1) NZ316136A (sk)
PL (1) PL324855A1 (sk)
RO (1) RO116813B1 (sk)
RU (1) RU2169151C2 (sk)
SI (1) SI9500265A1 (sk)
SK (1) SK10398A3 (sk)
UA (1) UA59343C2 (sk)
WO (1) WO1997008175A1 (sk)
ZA (1) ZA967273B (sk)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT400033B (de) 1992-03-10 1995-09-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben
SI9500074A (en) * 1995-03-10 1996-10-31 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for preparation of alkani salts of clavulanic acid.
AT403375B (de) * 1995-11-15 1998-01-26 Biochemie Gmbh Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure
ES2105988B1 (es) * 1996-03-15 1998-07-01 Antibioticos Sa Procedimiento para purificar 7-sustituido-amino-desacetoxi-cefalosporinas mediante el empleo de membranas de filtracion.
GB0022841D0 (en) * 2000-09-18 2000-11-01 Smithkline Beecham Plc Process
JP2004094465A (ja) * 2002-08-30 2004-03-25 Fujitsu Ltd 解析支援装置
CN102933717A (zh) * 2007-04-27 2013-02-13 科学与工业研究委员会 在固态发酵中采用棒状链霉菌mtcc 1142制备棒酸的方法
CN102838624B (zh) * 2012-09-07 2014-10-29 安徽普朗膜技术有限公司 一种从发酵液中纯化克拉维酸的方法

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3873425A (en) * 1971-11-19 1975-03-25 Tatsuyoshi Kobayashi Process for producing itaconic acid
GB1508977A (en) * 1974-04-20 1978-04-26 Beecham Group Ltd Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus
IE41109B1 (en) * 1974-04-20 1979-10-24 Beecham Group Ltd Novel -lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus
IE41110B1 (en) * 1974-04-20 1979-10-24 Beecham Group Ltd Esters of clavulanic acid
US4140764A (en) * 1974-12-18 1979-02-20 Beecham Group Limited β-Lactamase inhibitors and process for their preparation
US4148880A (en) * 1975-08-13 1979-04-10 Pfizer Inc. Mixture of antibiotics produced by a species of actinoplanes
GB1563103A (en) * 1975-10-13 1980-03-19 Beecham Group Ltd Process for the preparation of clavulanic acid
GB1578739A (en) * 1976-07-23 1980-11-05 Beecham Group Ltd Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them
JPS5791196A (en) * 1980-11-27 1982-06-07 Takeda Chem Ind Ltd Separation of inosine, guanosine or their mixture from cell bodies and high polymeric substances
JPS6070092A (ja) * 1983-09-26 1985-04-20 Ajinomoto Co Inc グルタミン酸発酵液からのグルタミン酸結晶の取得法
AR245221A1 (es) * 1984-10-27 1993-12-30 Beecham Group Plc Un metodo para la produccion de acido clavulanico por fermentacion de s. clavuligerus
IT1221982B (it) * 1987-07-08 1990-08-31 Mini Ricerca Scient Tecnolog Antibiotici ab 006 e processo per la loro produzione
DE3730868A1 (de) * 1987-09-15 1989-03-23 Henkel Kgaa Verfahren zur abtrennung von biotechnisch hergestellten wertstoffen aus einer fermenterbruehe durch querstrom-mikro- und/oder ultrafiltration
ES2010144A6 (es) * 1989-03-01 1989-10-16 Pharma Mar S A Pharmar Un procedimiento de floculacion-coagulacion de caldos de fermentacion de streptomyces sp. que permite la obtencion directa de liquidos completamente transparentes.
US5024937A (en) * 1989-04-06 1991-06-18 Dow Corning Corporation Method for processing aqueous fermentation broths
DE69013471T2 (de) * 1989-12-05 1995-03-30 Merck & Co Inc Methode zur Stabilisierung von rekombinanten Hepatitis-B-Virus-Oberflächenproteinen aus Hefe.
JPH0475595A (ja) * 1990-07-17 1992-03-10 Kanebo Ltd フェニル配糖体の製造法
US5268283A (en) * 1990-10-05 1993-12-07 Miles Inc. Method for the production of detergent builder formulations utilizing spray granulated citric acid and salts thereof
DE4031854A1 (de) * 1990-10-08 1992-04-09 Basf Ag Mikroorganismus und verfahren zur gewinnung von anthranilsaeure
JP2615272B2 (ja) 1991-03-22 1997-05-28 日本碍子株式会社 蛋白質溶液中の蛋白有価物の回収方法
AT399155B (de) * 1992-03-26 1995-03-27 Lek Tovarna Farmacevtskih Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
SI9300296B (sl) 1992-06-11 1998-06-30 Smithkline Beecham P.L.C. Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline
EP0719778A1 (en) * 1993-03-26 1996-07-03 Gist-Brocades N.V. Diamine salts of clavulanic acid
WO1995011295A1 (en) * 1993-10-22 1995-04-27 Gist-Brocades N.V. An improved process to recover an aqueous fermentation broth
AT400846B (de) * 1994-02-25 1996-03-25 Fermic S A De C V Verfahren zur gewinnung und reinigung von alkalimetallsalzen der clavulansäure
SI9400107A (en) * 1994-03-02 1995-10-31 Lek Tovarna Farmacevtskih New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804.
JP3617091B2 (ja) * 1994-11-30 2005-02-02 味の素株式会社 塩基性アミノ酸の精製方法
SI9500074A (en) * 1995-03-10 1996-10-31 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for preparation of alkani salts of clavulanic acid.
SI9500134B (sl) * 1995-04-20 2004-04-30 Lek, Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline
ES2101658B1 (es) * 1995-11-23 1998-03-01 Antibioticos Sa Nuevo procedimiento de produccion de acido clavulanico y sus sales.

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9802532A3 (en) 1999-04-28
RO116813B1 (ro) 2001-06-29
WO1997008175A1 (en) 1997-03-06
EE03567B1 (et) 2001-12-17
US6274575B1 (en) 2001-08-14
EE9800060A (et) 1998-08-17
RU2169151C2 (ru) 2001-06-20
NZ316136A (en) 1998-09-24
CN1193975A (zh) 1998-09-23
UA59343C2 (uk) 2003-09-15
PL324855A1 (en) 1998-06-22
HU221353B1 (en) 2002-09-28
CA2226683A1 (en) 1997-03-06
US6127358A (en) 2000-10-03
CZ31898A3 (cs) 1998-07-15
CN1101396C (zh) 2003-02-12
HUP9802532A2 (hu) 1999-03-29
JP2000512125A (ja) 2000-09-19
AU6829796A (en) 1997-03-19
KR19990035966A (ko) 1999-05-25
AU714892B2 (en) 2000-01-13
CA2226683C (en) 2002-04-30
BG63086B1 (bg) 2001-03-30
ZA967273B (en) 1997-03-04
SI9500265A1 (en) 1997-02-28
BG102253A (en) 1998-08-31
EP0859780A1 (en) 1998-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5780274A (en) Process for the isolation of clavulanic acid and of pharmaceutically acceptable salts thereof from the fermentation broth of streptomyces sp. P 6621 FERM P 2804
US5994534A (en) Process for the preparation of pharmaceutically acceptable salts of clavulanic acid
SK10398A3 (en) Isolation of clavulanic acid from fermentation broth by ultrafiltration
BG63395B1 (bg) Метод за получаване и/или пречистване на клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива солили естер
EP0941229B1 (en) Purification of fermented clavulanic acid
US20010029038A1 (en) Purification of fermented clavulanic acid