RO116813B1 - Procedeu de izolare a acidului clavulanic din mediul de fermentaţie - Google Patents

Procedeu de izolare a acidului clavulanic din mediul de fermentaţie Download PDF

Info

Publication number
RO116813B1
RO116813B1 RO98-00301A RO9800301A RO116813B1 RO 116813 B1 RO116813 B1 RO 116813B1 RO 9800301 A RO9800301 A RO 9800301A RO 116813 B1 RO116813 B1 RO 116813B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
clavulanic acid
ultrafiltration
filtrate
permeate
flow rate
Prior art date
Application number
RO98-00301A
Other languages
English (en)
Inventor
Egidij Capuder
Original Assignee
Lek Pharmaceutical And Chemical Co. D.D.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lek Pharmaceutical And Chemical Co. D.D. filed Critical Lek Pharmaceutical And Chemical Co. D.D.
Publication of RO116813B1 publication Critical patent/RO116813B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D503/10—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D503/12—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 unsubstituted in position 6
    • C07D503/14—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 unsubstituted in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, other than a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, attached in position 3
    • C07D503/16—Radicals substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical
    • C07D503/18—Radicals substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/188—Heterocyclic compound containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen atoms and oxygen atoms as the only ring heteroatoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/02—Separating microorganisms from their culture media

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)

Abstract

Prezenta invenţie se referă la un procedeu de izolare a acidului clavulanic din mediul de fermentaţie sau a unei sări sau ester al acestuia, în special a clavulanatului de potasiu, cu utilizare în preparate farmaceutice pentru a preveni dezactivarea antibioticelor beta-lactamice, care cuprinde etapele de: - îndepărtarea solidelor din bulionul de fermentare care conţine acid clavulanic, prin microfiltrare, pentru a forma un prim filtrat, îndepărtarea suplimentară a solidelor din primul filtrat prin ultrafiltrare, pentru a forma un al doilea filtrat; - concentrarea celui de al doilea filtrat prin îndepărtarea apei şi tratarea celui de al doilea filtrat concentrat pentru a izola acidul clavulanic sau o sare sau un ester acceptabil farmaceutic al acestuia, şi anume, primul filtrat se filtrează folosind o membrană de ultrafiltrare având o greutate moleculară în secţiune de 10 la 30 kD şi o viteză de curgere a permeatului de la 10 la 30 lmh.

Description

RO 116813 B
Prezenta invenție se referă la un procedeu de izolare a acidului clavulanic din mediul de fermentație sau a unei sări sau ester al acestuia, în special a clavulanatului de potasiu, cu utilizare în preparate farmaceutice pentru a preveni dezactivarea antibioticelor beta-lactamice.
Acidul clavulanic este denumirea comună pentru acidul (2R,5R,Z]-3O(2-hidroxietiliden)-7-oxo-4-oxa-1-azabiciclo[3,2,O]heptan-2-carboxilic. Acidul clavulanic și sărurile sale cu metale alcaline și esterii săi sunt activi ca inhibitori ai beta-lactamazei produse de unele microorganisme gram pozitive ca și gram negative. în afară de inhibarea beta- lactamazei, acidul clavulanic și sărurile sale cu metale alcaline au, de asemenea, o acțiune sinergetică cu antibioticele pe bază de peniciline și cefalosporine. Preparatele farmaceutice disponibile conțin clavulanat de potasiu în combinație cu trihidrat de amoxicilină. Clavulanatul de potasiu este mai stabil decât acidul liber sau alte săruri.
Acidul clavulanic este preparat prin fermentarea unui microorganism, cum ar fi, speciile de Streptomyces, cum ar fi, S. clavuligerus NRRL 3585, S. jumonjinensis NRRL 5741 și S. katsurahamanus IFO 13716 și Streptomyces sp. P6621 FERM P2804. Cultura apoasă obținută după fermentare este purificată și concentrată, conform procedeelor convenționale, de exemplu, filtrare și purificare cromatografică, înainte de extragerea soluției apoase cu un solvent organic, pentru a se obține acid clavulanic impur în solvent (GB 1508977). în acest procedeu, prepararea sărurilor acidului clavulanic se realizează prin filtrarea sau fermentarea bulionului prin trecere printr-o rășină schimbătoare de anioni. Acest procedeu conduce la obținerea unor cantități acceptabile, dar nu sunt necesare metode complicate de purificare cromatografică și utilizarea coloanelor cu rășini implică investiții substanțiale pentru fabricarea pe scară industrială.
Este cunoscut un procedeu de fermentare în care pH-ul mediului este menținut în intervalul, de la 6,3 la 6,7. Sărurile acceptabile din punct de vedere farmaceutic, cum ar fi clavulanatul de potasiu se pot obține prin înlocuirea metalului, de exemplu, din clavulanat de litiu (GB 1543563).
Este cunoscută utilizarea sării terțiare cu butilamină a acidului clavulanic ca intermediar pentru purificarea acidului clavulanic (EP A 0026044). Această sare este cunoscută și este mai stabilă decât sărurile de clavulanat de sodiu sau potasiu (BE 862211; DE 2733230). Butilamina terțiară este un compus toxic și, de asemenea, este dificil să fie îndepărtată din apa reziduală ducând la crearea unor serioase probleme de poluare.
De asemenea, este cunoscută utilizarea sărurilor acidului clavulanic cu etilendiamine Ν,Ν’-monosubstituite simetric, cum ar fi, diclavulanatul de diamoniu cu N,N’diizopropiletilenă ca intermediari utili pentru izolarea și prepararea acidului clavulanic pur și a sărurilor de clavulanat cu metale alcaline din extract cu acetat de etil (EP A 0562583).
Bulionul de fermentație, care conține acid clavulanic, filtrat în mod convențional poate conține, de la 10 la 20% proteine, calculat în funcție de cantitatea de acid clavulanic. Aceste proteine împiedică izolarea și purificarea ulterioară a acidului clavulanic. Tratamentul mediului filtrat cu rășini schimbătoare de ioni sau floculanți este de durată și poate mări degradarea produsului instabil.
RO 116813 Β
Fermentația acidului clavulanic diferă de alte procese de fermentație prin aceea că microorganismul Streptomyces clavuligerus este o bacterie filamentară. Bulionul de fermentație poate fi deosebit de vâscos. De asemenea, acidul clavulanic este un metabolit extracelular, respectiv acidul clavulanic este eliberat de microorganism în bulionul de fermentație. Astfel, nu este necesară spargerea celulelor pentru eliberarea 50 acidului clavulanic.
Este cunoscut un procedeu pentru izolarea acidului clavulanic. Conform acestui procedeu, bulionul de fermentație este purificat prin microfiltrare urmată de ultrafiltrare (WO 95/23870)
Procedeul, conform invenției, înlătură dezavantajele procedeelor cunoscute prin 55 aceea că pentru izolarea acidului clavulanic din mediul de fermentație sau a unei sări sau ester acceptabile farmaceutic ale acestuia, cuprinde etapele de:
-îndepărtarea solidelor din bulionul de fermentație care conține acid clavulanic, prin microfiltrare, pentru a forma un prim filtrat având un pH cuprins, între 5,8 și 6,2, îndepărtarea suplimentară a solidelor din primul filtrat prin ultrafiltrare pentru a 60 se forma un al doilea filtrat,
- concentrarea celui de al doilea filtrat prin îndepărtarea apei și tratarea celui de al doilea filtrat concentrat pentru a izola acidul clavulanic sau o sare sau ester acceptabil farmaceutic al acestuia și constă în aceea că primul filtrat se filtrează folosind o membrană de ultrafiltrare având o greutate moleculară în secțiune, de la 65 10 la 30 kD și o viteză de curgere a permeatului, de la 10 la 30 lmsh2.
Procedeul, conform invenției, prezintă avantaje, prin aceea că, se obține o soluție suficient de pură de acid clavulanic pentru a evita orice necesitate de formare a unei amine sau sări de diamoniu intermediare, înainte de transformarea în clavulanat de potasiu. Mai mult, cel de al doilea filtrat poate fi concentrat prin osmoză 70 reversă fără colmatare sau formare de straturi nedorite de gel pe suprafața membranei pentru osmoza reversă. Viteza de curgere prin unitatea de osmoză reversă poate fi îmbunătățită și poate fi evitată necesitatea unor curățări frecvente.
Astfel, prin utilizarea prezentei invenții, se îmbunătățește eficiența izolării acidului clavulanic și are avantajul suplimentar că cel de al doilea filtrat este substanțial 75 decolorat prin etapa de ultrafiltrare.
Conform procedeului invenției de față, ultrafiltrarea este realizată cu un aparat cu funcționare în două etape, cu o membrană de ultrafiltrare care cuprinde polisulfona și este realizată cu un aparat cu funcționare-în două etape, la o viteză de curgere a permeatului de 12 lm2h·2 și o greutate moleculară în secțiune de 20 kD. Procedeul 80 conține și o fază de reducere a cantității de impurități cu absorbanță la 420 nm, care este formată prin degradarea acidului clavulanic.
Microfiltrarea bulionului este efectuată așa cum s-a arătat mai sus (WO 95/23870). într-un procedeu preferat, bulionul apos de fermentare care conține acid clavulanic brut, miceliu, proteine și alte materii solide suspendate este purificat prin 85 microfiltrare la un pH, între 5,8 și 6,2 și la circa 20 până la 40°0.
Tratamentul suplimentar al celui de al doilea filtrat cuprinde, de preferință, concentrarea prin osmoză reversă. Filtratul poate fi concentrat la circa 1/5 din volumul inițial pentru a se obține soluție apoasă concentrată de acid clavulanic, care poate fi extras printr-o serie de extracții centrifuge în contracurent cu un solvent care nu este 90 miscibil cu apa, preferabil, acetat de etil (WO 95/23870).
RO 116813 B
Extracția este condusă, de preferință, la o temperatură, între 15 și 25°C și un pH, între 1 și 3. Extractul este apoi uscat până la un conținut de apă sub 0,1 % în volum, este concentrat suplimentar prin evaporare și decolorat dacă este necesar cu cărbune activ.
Acidul clavulanic în extract poate fi reacționat cu o amină sau diamină înainte de izolarea sării de amoniu sau diamoniu a acidului clavulanic și transformarea acesteia din urmă într-o sare sau un ester clavulanat acceptabil din punct de vedere farmaceutic. în mod alternativ, concentratul poate fi reacționat direct cu un donor de metal pentru a forma o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, de exemplu, sarea de potasiu.
□onorul de metal poate fi o sare organică, bicarbonat sau hidroxid de potasiu, sodiu, litiu sau magneziu. Este preferată utilizarea unei sări de acid organic, preferabil, de acid carboxilic. Utilizarea sării de potasiu este prepferată, avându-se în vedere stabilitatea comparativă a clavulanatului de potasiu.
Acidul carboxilic poate fi selectat dintre acetat, propionat, hexanoat, benzoat și benzoat substituit cu una sau mai multe grupări alchil C^C^, preferabil grupări alchil C1 -C6; halogen, nitro, heteroalchil substituit cu O, S sau NR, alchil substituit cu o grupare R, OR, SR sau NR^2, în care R, R1, R2 sunt, în mod independent, alchil ΰΊΌ10.
Donorii de metal preferați includ 2-etil hexanoat de potasiu, acetat de potasiu, 2-etilhexanoat de litiu și acetat de litiu.
Se poate adăuga un solvent suplimentar care poate cuprinde un alcool CrC10 sau amestecuri ale acestora. Este preferată utilizarea alcoolilor C1-C4. Solvenții adiționali preferați, în special, includ metanol, etanol, izopropanol și izobutanol și amestecuri ale acestora. Este preferată, în special, utilizarea izopropanolului. Acești solvenți sunt, de preferință, anhidri, conținând, de exemplu, între □ și 4% apă. Donorul de metal poate fi dizolvat în solvent adițional înainte de adăugarea la extractul acidului clavulanic. în mod alternativ, donorul de metal poate fi dizolvat în același solvent ca și extractul acidului clavulanic, de exemplu, acetat de etil și solventul adițional se adaugă separat.
Rezultate deosebit de avantajoase se obțin atunci când 2-etilhexanoatul de potasiu este dizolvat în izopropanol, acetatul de potasiu este dizolvat în metanol sau benzoatul de potasiu este dizolvat în metanol. Concentrația 2-etilhexanoatului de potasiu în izopropanol poate fi preferabil, de la 0,1 la 5 mol/l, mai avantajos, de la 1 la 25 mol/l și mai ales, de la 1,5 la 2 mol/l, într-un exces molar de 0,8 la 5 bazat pe cantitatea de acid clavulanic, preferabil, într-un exces molar, de la 5 la 25%.
Solventul nemiscibil cu apa utilizat pentru a extrage filtratul bulionului de fermentare este ales, de preferință, dintre acetat de etil, acetat de metil, acetat de propil, acetat de n-butil, cetone, cum ar fi, metiletilcetonă, alcooli, cum ar fi, n-butanol, alcool n-amilic sau solvenți halogenați, cum ar fi, clorură de metilen, cloroform sau eteri, cum ar fi, dietileter sau hexan sau amestecuri ale acestora. Este preferată utilizarea acetatului de etil. Concentratul poate fi purificat cu cărbune activat și dacă este necesar, o coloană cu silicagel.
Concentrarea acidului clavulanic brut din extractul concentrat uscat al solventului nemiscibil cu apa, cum ar fi, acetat de etil, poate fi, între 8 și 40 g/l, preferabil, între 20 și 40 g/l.

Claims (7)

  1. RO 116813 B
    Concentratul de clavulanat, preferabil în acetat de etil, poate fi decolorat prin adăugare de cărbune activat. S-a găsit că este convenabilă o cantitate, de 0,2 la 0,5 g de cărbune activat per gram de acid clavulanic, deși se pot folosi și cantități alternative, după dorință. 140
    Se dă, în continuare, un exemplu de realizare a procedeului, conform invenției. Un bulion în soluție apoasă filtrat, obținut prin fermentarea Streptomyces sp.
    P6621 FERM P2804 și se utilizează microfiltrarea, așa cum descris în WO 95/23870. Permeatul de la microfiltrare care are un conținut de acid clavulanic de 3,5 gl'1, un conținut de proteină, de 0,56 gl·1 și o transmitere a luminii la 420 nm 145 (după diluarea 1:2 cu apă) de 27,9% se adaugă în mod continuu într-un dispozitiv tip NUF2000 de filtrare în etapă dublă (IMP Promont, Slovenia). Cele două module de spălare a ultrafiltrării, tip GR62-3833/47P (Filmtech, Dow Chemical CD.) au două bucle cu o suprafață totală a membranei de 194,4 ma. Aparatul este astfel aranjat, încât modulele de ultrafiștrare pot fi conectat în parale sau în serie. Greutatea mole- 150 culară a secțiunii membranei este de 20 kD. Bulionul filtrat are o temperatură, de 35°C, un pH, între 5,8 și 6,2 și o viteză de curgere a permeatului de 12lmah'1. Presiunea asupra membranei este de 5 bari și diferența de presiune longitudinală între concentrat și permeat este de 1,4 bari. Lichidele se obțin prin ultrafiltrarera din prima etapă, cu o viteză de curgere de 1600 lh'1 pentru permeat și 400 lh-1 pentru 155 concentrat. Concentratul din prima etapă de ultrafiltrare este utilizat pentru a doua etapă de ultrafiltrare și se spală cu apă demineralizată, cu o viteză de curgere, de 800 lh’1. Viteza de curgere a permeatului din cea de a doua etapă de ultrafiltrare este de 800 lh'1 și se trimite împreună cu permeatul din prima buclă la dispozitivul de osmoză reversă. 160
    Permeatul care conține acid clavulanic se obține cu o viteză de curgere de 2400 lh1 și conține 0,1 gl·1 proteină. Transmitanța luminii (420 nm) este de 45,1% și randamentul este de 95 % calculat față de acidul clavulanic.
    Revendicări 165
    1. Procedeu de izolare a acidului clavulanic din mediul de fermentație sau a unei sări sau ester acceptabili farmaceutic ale acestuia, cuprinzând etapele de: -îndepărtarea solidelor din bulionul de fermentație care conține acid clavulanic, prin microfiltrare, pentru a forma un prim filtrat având un pH cuprins,între 5,8 și 6,2, ivo îndepărtarea suplimentară a solidelor din primul filtrat prin ultrafiltrare pentru a se forma un al doilea filtrat,
    - concentrarea celui de al doilea filtrat prin îndepărtarea apei și tratarea celui de al doilea filtrat concentrat pentru a izola acidul clavulanic sau o sare sau ester acceptabil farmaceutic al acestuia, caracterizat prin aceea că, primul filtrat se 175 filtrează folosind o membrană de ultrafiltrare având o greutate moleculară în secțiune, de la 10 la 30 kD și o viteză de curgere a permeatului, de la 10 la 30 lrn2h·2.
  2. 2. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că ultrafiltrarea este continuă.
  3. 3. Procedeu, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că ultrafiltrarea iso continuă este realizată cu un aparat cu funcționare în două etape.
    RO 116813 B
  4. 4. Procedeu,conform oricăreia dintre revendicările 1 la 3, caracterizat prin aceea că membrana de ultrafiltrare cuprinde polisulfona.
  5. 5. Procedeu, conform oricăreia dintre revendicările 1 la 4, caracterizat prin 185 aceea că viteza de curgere a permeatului este.de 12 lm'2h'2.
  6. 6. Procedeu, conform oricăreia dintre revendicările 1 la 5, caracterizat prin aceea că greutatea moleculară a secțiunii este.de 20 kD.
  7. 7. Procedeu, conform oricăreia dintre revendicările 1 la 6, caracterizat prin aceea că acesta conține o fază de reducere a cantității de impurități cu absorbanță 190 la 420 nm, care este formată prin degradarea acidului clavulanic.
    Președintele comisiei de examinare: chim. Gruia Amelia
    Examinator: ing. Marin Elena
    Editare și tehnoredactare computerizată - OSIM
    Tipărit la: Oficiul de Stat pentru Invenții și Mărci
RO98-00301A 1995-08-28 1996-08-27 Procedeu de izolare a acidului clavulanic din mediul de fermentaţie RO116813B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9500265A SI9500265A1 (en) 1995-08-28 1995-08-28 Process for purification of the aqueous fermented broth filtrate of streptomyces sp. p 6621 ferm p 2804 by ultrafiltration
PCT/GB1996/002083 WO1997008175A1 (en) 1995-08-28 1996-08-27 Isolation of clavulanic acid from fermentation broth by ultrafiltration

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO116813B1 true RO116813B1 (ro) 2001-06-29

Family

ID=20431679

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO98-00301A RO116813B1 (ro) 1995-08-28 1996-08-27 Procedeu de izolare a acidului clavulanic din mediul de fermentaţie

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6127358A (ro)
EP (1) EP0859780A1 (ro)
JP (1) JP2000512125A (ro)
KR (1) KR19990035966A (ro)
CN (1) CN1101396C (ro)
AU (1) AU714892B2 (ro)
BG (1) BG63086B1 (ro)
CA (1) CA2226683C (ro)
CZ (1) CZ31898A3 (ro)
EE (1) EE03567B1 (ro)
HU (1) HU221353B1 (ro)
NZ (1) NZ316136A (ro)
PL (1) PL324855A1 (ro)
RO (1) RO116813B1 (ro)
RU (1) RU2169151C2 (ro)
SI (1) SI9500265A1 (ro)
SK (1) SK10398A3 (ro)
UA (1) UA59343C2 (ro)
WO (1) WO1997008175A1 (ro)
ZA (1) ZA967273B (ro)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT400033B (de) 1992-03-10 1995-09-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben
SI9500074A (en) * 1995-03-10 1996-10-31 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for preparation of alkani salts of clavulanic acid.
AT403375B (de) * 1995-11-15 1998-01-26 Biochemie Gmbh Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure
ES2105988B1 (es) * 1996-03-15 1998-07-01 Antibioticos Sa Procedimiento para purificar 7-sustituido-amino-desacetoxi-cefalosporinas mediante el empleo de membranas de filtracion.
GB0022841D0 (en) * 2000-09-18 2000-11-01 Smithkline Beecham Plc Process
JP2004094465A (ja) * 2002-08-30 2004-03-25 Fujitsu Ltd 解析支援装置
CN102933717A (zh) * 2007-04-27 2013-02-13 科学与工业研究委员会 在固态发酵中采用棒状链霉菌mtcc 1142制备棒酸的方法
CN102838624B (zh) * 2012-09-07 2014-10-29 安徽普朗膜技术有限公司 一种从发酵液中纯化克拉维酸的方法

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3873425A (en) * 1971-11-19 1975-03-25 Tatsuyoshi Kobayashi Process for producing itaconic acid
GB1508977A (en) * 1974-04-20 1978-04-26 Beecham Group Ltd Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus
IE41110B1 (en) * 1974-04-20 1979-10-24 Beecham Group Ltd Esters of clavulanic acid
NZ177159A (en) * 1974-04-20 1978-03-06 Beecham Group Ltd Clavulanic acid, salts, esters and preparation thereof from streptomyces clavuligerus: pharmaceutical compositions
US4140764A (en) * 1974-12-18 1979-02-20 Beecham Group Limited β-Lactamase inhibitors and process for their preparation
US4148880A (en) * 1975-08-13 1979-04-10 Pfizer Inc. Mixture of antibiotics produced by a species of actinoplanes
GB1563103A (en) * 1975-10-13 1980-03-19 Beecham Group Ltd Process for the preparation of clavulanic acid
GB1578739A (en) * 1976-07-23 1980-11-05 Beecham Group Ltd Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them
JPS5791196A (en) * 1980-11-27 1982-06-07 Takeda Chem Ind Ltd Separation of inosine, guanosine or their mixture from cell bodies and high polymeric substances
JPS6070092A (ja) * 1983-09-26 1985-04-20 Ajinomoto Co Inc グルタミン酸発酵液からのグルタミン酸結晶の取得法
NZ213963A (en) * 1984-10-27 1989-01-06 Antibioticos Sa Production of clavulanic acid
IT1221982B (it) * 1987-07-08 1990-08-31 Mini Ricerca Scient Tecnolog Antibiotici ab 006 e processo per la loro produzione
DE3730868A1 (de) * 1987-09-15 1989-03-23 Henkel Kgaa Verfahren zur abtrennung von biotechnisch hergestellten wertstoffen aus einer fermenterbruehe durch querstrom-mikro- und/oder ultrafiltration
ES2010144A6 (es) * 1989-03-01 1989-10-16 Pharma Mar S A Pharmar Un procedimiento de floculacion-coagulacion de caldos de fermentacion de streptomyces sp. que permite la obtencion directa de liquidos completamente transparentes.
US5024937A (en) * 1989-04-06 1991-06-18 Dow Corning Corporation Method for processing aqueous fermentation broths
EP0431679B1 (en) * 1989-12-05 1994-10-19 Merck & Co. Inc. Method of stabilizing recombinant hepatitis B virus surface proteins from yeast
JPH0475595A (ja) * 1990-07-17 1992-03-10 Kanebo Ltd フェニル配糖体の製造法
US5268283A (en) * 1990-10-05 1993-12-07 Miles Inc. Method for the production of detergent builder formulations utilizing spray granulated citric acid and salts thereof
DE4031854A1 (de) * 1990-10-08 1992-04-09 Basf Ag Mikroorganismus und verfahren zur gewinnung von anthranilsaeure
JP2615272B2 (ja) 1991-03-22 1997-05-28 日本碍子株式会社 蛋白質溶液中の蛋白有価物の回収方法
AT399155B (de) 1992-03-26 1995-03-27 Lek Tovarna Farmacevtskih Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
SI9300296B (sl) 1992-06-11 1998-06-30 Smithkline Beecham P.L.C. Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline
WO1994022873A1 (en) * 1993-03-26 1994-10-13 Gist-Brocades N.V. Diamine salts of clavulanic acid
WO1995011295A1 (en) * 1993-10-22 1995-04-27 Gist-Brocades N.V. An improved process to recover an aqueous fermentation broth
AT400846B (de) * 1994-02-25 1996-03-25 Fermic S A De C V Verfahren zur gewinnung und reinigung von alkalimetallsalzen der clavulansäure
SI9400107A (en) * 1994-03-02 1995-10-31 Lek Tovarna Farmacevtskih New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804.
JP3617091B2 (ja) * 1994-11-30 2005-02-02 味の素株式会社 塩基性アミノ酸の精製方法
SI9500074A (en) * 1995-03-10 1996-10-31 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for preparation of alkani salts of clavulanic acid.
SI9500134B (sl) * 1995-04-20 2004-04-30 Lek, Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline
ES2101658B1 (es) * 1995-11-23 1998-03-01 Antibioticos Sa Nuevo procedimiento de produccion de acido clavulanico y sus sales.

Also Published As

Publication number Publication date
CN1193975A (zh) 1998-09-23
PL324855A1 (en) 1998-06-22
US6274575B1 (en) 2001-08-14
AU6829796A (en) 1997-03-19
SK10398A3 (en) 1998-07-08
EE03567B1 (et) 2001-12-17
AU714892B2 (en) 2000-01-13
SI9500265A1 (en) 1997-02-28
HUP9802532A3 (en) 1999-04-28
RU2169151C2 (ru) 2001-06-20
HU221353B1 (en) 2002-09-28
WO1997008175A1 (en) 1997-03-06
UA59343C2 (uk) 2003-09-15
ZA967273B (en) 1997-03-04
CA2226683C (en) 2002-04-30
EP0859780A1 (en) 1998-08-26
EE9800060A (et) 1998-08-17
CN1101396C (zh) 2003-02-12
BG102253A (en) 1998-08-31
US6127358A (en) 2000-10-03
CA2226683A1 (en) 1997-03-06
NZ316136A (en) 1998-09-24
KR19990035966A (ko) 1999-05-25
JP2000512125A (ja) 2000-09-19
CZ31898A3 (cs) 1998-07-15
BG63086B1 (bg) 2001-03-30
HUP9802532A2 (hu) 1999-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2206613C2 (ru) Способ выделения клавулановой кислоты
RO116813B1 (ro) Procedeu de izolare a acidului clavulanic din mediul de fermentaţie
EP0813536B2 (en) Process for the preparation of pharmaceutically acceptable salts of clavulanic acid
RO116195B1 (ro) Procedeu pentru prepararea acidului clavulanic purificat sau a unei sari sau ester, acceptabile farmaceutic
JPH03200766A (ja) Ｌ―トリプトフアンの分離法