RU2169151C2 - Способ получения и/или очистки клавулановой кислоты из ферментационного бульона посредством ультрафильтрации - Google Patents

Способ получения и/или очистки клавулановой кислоты из ферментационного бульона посредством ультрафильтрации Download PDF

Info

Publication number
RU2169151C2
RU2169151C2 RU98104924/04A RU98104924A RU2169151C2 RU 2169151 C2 RU2169151 C2 RU 2169151C2 RU 98104924/04 A RU98104924/04 A RU 98104924/04A RU 98104924 A RU98104924 A RU 98104924A RU 2169151 C2 RU2169151 C2 RU 2169151C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
filtrate
clavulanic acid
ultrafiltration
purification
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RU98104924/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU98104924A (ru
Inventor
Эгидий ЦАПУДЕР (SI)
Эгидий Цапудер
Original Assignee
Лек Фармасьютикал энд Кемикал КО. Д Д.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лек Фармасьютикал энд Кемикал КО. Д Д. filed Critical Лек Фармасьютикал энд Кемикал КО. Д Д.
Publication of RU98104924A publication Critical patent/RU98104924A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2169151C2 publication Critical patent/RU2169151C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D503/10—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D503/12—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 unsubstituted in position 6
    • C07D503/14—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 unsubstituted in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, other than a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, attached in position 3
    • C07D503/16—Radicals substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical
    • C07D503/18—Radicals substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/188—Heterocyclic compound containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen atoms and oxygen atoms as the only ring heteroatoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/02—Separating microorganisms from their culture media

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения и/или очистки клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, включающему в себя удаление твердых веществ из содержащего клавулановую кислоту ферментационного бульона посредством микрофильтрации с образованием первого фильтрата, имеющего рН 5,8-6,2, дальнейшее удаление твердых веществ из первого фильтрата посредством ультрафильтрации с использованием мембраны из полисульфона, имеющей отсечку молекулярной массы от 10 до 30 кДа и пропускающую способность от 10 до 30 л•м-2•ч-1, с образованием второго фильтрата, дальнейшее его концентрирование путем удаления воды и обработка концентрированного второго фильтрата с выделением клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, при этом сокращается количество примесей, имеющих поглощение при 420 нм. Технический результат - повышение эффективности выделения и обесцвечивания клавулановой кислоты. 6 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к процессу очистки и/или получения клавулановой кислоты и фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров клавулановой кислоты, в частности, но не исключительно, солей щелочных металлов, особенно клавуланата калия.
Клавулановая кислота - это тривиальное название для (2R,5R,Z)-30(2-гидроксиэтилиден)-7-оксо-4-окса-1- азабицикло[3,2,0] гептан-2-карбоновой кислоты. Клавулановая кислота и ее соли щелочных металлов и сложные эфиры являются активными ингибиторами бета-лактамазы, продуцируемой некоторыми грамположительными, а также грамотрицательными микроорганизмами. В дополнение к ингибированию бета-лактамазы, клавулановая кислота и ее соли щелочных металлов также обладают синергетическим действием с пенициллиновыми и цефалоспориновыми антибиотиками. Клавулановую кислоту и ее соли используют в фармацевтических средствах для предотвращения деактивации бета-лактамовых антибиотиков. Коммерческие средства содержат клавуланат калия в комбинации с тригидратом амоксициллина. Клавуланат калия более стабилен, чем свободная кислота или другие соли.
Клавулановую кислоту получают ферментацией микроорганизмом, таким как штаммы Streptomyces, такие как S.clavuligerus NRRL 3585, S.jumonjinensis NRRL 5741 и S.katsurahamanus IF013716 и Streptomyces sp. P6621FERM P2804. Водную культуру, полученную после ферментации, очищают и концентрируют в соответствии с традиционными способами, например посредством фильтрации и хроматографической очистки, как описано в патенте GB 1508977, предварительно с экстракцией водного раствора органическим растворителем для получения раствора неочищенной клавулановой кислоты в растворителе.
Известно [GB 1508977] получение клавуланатов посредством фильтрации ферментационного бульона путем пропускания через анионообменную смолу. Этот способ может обеспечивать приемлемые выходы, но требует сложных хроматографических методов очистки, а использование колонок со смолой обуславливает существенные инвестиции в производство в коммерческих масштабах.
Известен [GB 1543563] ферментационный способ, при котором значение pH среды поддерживают в интервале от 6,3 до 6,7. Фармацевтически приемлемые соли, такие как клавуланат калия, получают из клавуланата лития реакцией обмена.
Известно [ЕР-А-0026044] использование трет-бутиламинной соли клавулановой кислоты в качестве промежуточного соединения для очистки клавулановой кислоты. Известно [ВЕ-862211 или DE 2733230], что эта соль даже более стабильна, чем клавуланаты натрия или калия. Третичный бутиламин является токсичным соединением, а также трудно удаляемым из сточных вод, что порождает серьезные проблемы загрязнения окружающей среды.
Известно [ЕР-А-0562583] использование солей клавулановой кислоты с N, N'-моноэамещенными симметричными этилендиаминами, таких как N,N'-диизопропилэтилендиаммоний диклавуланат, в качестве полезных промежуточных соединений для выделения и получения чистой клавулановой кислоты или клавуланатов щелочных металлов из этилацетатного экстракта.
Обычно профильтрованный ферментационный бульон, содержащий клавулановую кислоту, может содержать от 10 до 20% белков в расчете на количество клавулановой кислоты. Эти белки мешают последующему выделению и очистке клавулановой кислоты. Обработка профильтрованного бульона ионообменными смолами или флоккулянтами занимает время, дорого стоит и может усилить разрушение нестабильного продукта.
Согласно настоящему изобретению предложен способ получения и/или очистки клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, включающий:
удаление твердых веществ из содержащего клавулановую кислоту ферментационного бульона посредством микрофильтрации с образованием первого фильтрата,
дальнейшее удаление твердых веществ из первого фильтрата посредством ультрафильтрации с образованием второго фильтрата,
концентрирование второго фильтрата путем удаления воды и
обработку концентрированного второго фильтрата с выделением клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира,
отличающийся тем, что первый фильтрат фильтруют с использованием мембраны для ультрафильтрации, имеющей отсечку молекулярной массы от 10 до 30 кДа и пропускающую способность от 10 до 30 л•м2•ч-1.
Использование ультрафильтрации в соответствии с настоящим изобретением может дать раствор клавулановой кислоты, достаточно чистый, чтобы избежать какой-либо необходимости в образовании промежуточного амина или диаммониевой соли перед превращением в клавуланат калия. Кроме того, второй фильтрат можно концентрировать посредством обратного осмоса без засорения или образования нежелательного слоя геля на поверхности мембраны обратного осмоса. Скорость пропускания через аппарат обратного осмоса можно увеличить и можно избежать необходимости частой очистки.
Было обнаружено, что использование настоящего изобретения повышает эффективность выделения клавулановой кислоты и имеет еще преимущество в том, что второй фильтрат существенно обесцвечивается на стадии ультрафильтрации.
Микрофильтрацию бульона можно проводить, как описано в нашей заявке WO 95/23870. В предпочтительном способе согласно этому описанию водный ферментационный бульон, содержащий неочищенную клавулановую кислоту, мицелий, белки и другие суспендированные твердые вещества, очищают микрофильтрацией при pH между 5,8 и 6,2 и температуре от около 20 до 40oC.
Ультрафильтрацию можно осуществлять, используя мембрану, содержащую полисульфон.
Дальнейшая обработка второго фильтрата предпочтительно включает в себя концентрирование посредством обратного осмоса. Этот фильтрат можно сконцентрировать до примерно 1/5 объема от первоначального объема с получением концентрированной водной клавулановой кислоты, которую можно экстрагировать серией центробежных противоточных экстракций не смешивающимся с водой растворителем, предпочтительно этилацетатом, например, как это описано в WO 95/23670.
Экстракцию предпочтительно проводят при температуре между 15 и 25oC и pH между 1 и 3. Затем экстракт сушат до содержания воды ниже 0,1 об.%, далее концентрируют выпариванием и, при необходимости, обесцвечивают активированным углем.
Клавулановую кислоту в экстракте можно предварительно подвергнуть взаимодействию с амином или диамином для выделения клавуланата аммония или диаммония и превращения последнего в фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир. Альтернативно, концентрат можно подвергнуть взаимодействию непосредственно с донором металла до образования фармацевтически приемлемой соли, например соли калия.
Донором металла может быть органическая соль, карбонат, бикарбонат или гидроксид калия, натрия, лития или магния. Предпочтительно использовать органические соли, предпочтительно соли карбоновых кислот. Использовать соли калия предпочтительно с точки зрения сравнительной стабильности клавуланата калия.
Соли карбоновых кислот могут быть выбраны из ацетата, пропионата, гексаноата, бензоата и бензоата, замещенного одной или более чем одной C1-C4алкильной группой, предпочтительно C1-C4алкильной группой; галогеном; нитрогруппой; О, S или NR, замещенным гетероалкилом; C1-C10алкилом, замещенным группой: R; OR, SR, или NR1R2 где R, R1 и R2 независимо представляют собой C1-C4алкил.
Предпочтительные доноры металлов включают в себя 2-этилгексаноат калия, ацетат калия, 2-этилгексаноат лития и ацетат лития.
Можно добавлять дополнительный растворитель, который может содержать C1-C4спирт или его смеси. Использовать C1-C4спирты является предпочтительным. Особенно предпочтительные дополнительные растворители включают в себя метанол, этанол, изопропанол и изобутанол или их смеси. Использовать изопропанол особенно предпочтительно. Эти растворители предпочтительно являются сухими, например содержащими от 0 до 4% воды. Донор металла может быть растворен в дополнительном растворителе перед добавлением к клавулановому экстракту. Альтернативно, донор металла может быть растворен в том же самом растворителе, что и экстракт клавулановой кислоты, например этилацетате и дополнительном растворителе, добавленном отдельно.
В частности преимущественные результаты получают, когда 2-этилгексаноат калия растворяют в изопропаноле, ацетат калия растворяют в метаноле или бензоат калия растворяют в метаноле. Концентрация 2-этилгексаноата калия в изопропаноле предпочтительно может быть от 0,1 моль/л до 5 моль/л, более преимущественно от 1 моль/л до 2,5 моль/л и предпочтительно от 1,5 моль/л до 2 моль/л при молярном избытке от 0,8 до 5 в расчете на количество клавулановой кислоты, предпочтительно при молярном избытке от 5 до 25%.
Не смешивающийся с водой растворитель, используемый для экстракции фильтрата ферментационного бульона, предпочтительно выбирают из этилацетата, метилацетата, пропилацетата, н-бутилацетата, кетонов, таких как метилэтилкетон, спиртов, таких как н-бутанол, н-амиловый спирт, или галогенированных растворителей, таких как метиленхлорид, хлороформ, или простых эфиров, таких как диэтиловый эфир, или гексана, или их смесей. Использовать этилацетат является предпочтительным. Концентрат может быть очищен активированным углем и, при необходимости, на колонке из силикагеля.
Концентрация неочищенной клавулановой кислоты в сухом концентрированном экстракте не смешивающегося с водой растворителя, такого как этилацетат, может находиться между 8 г/л и 40 г/л, предпочтительно между 20 г/л и 40 г/л.
Концентрат клавуланата, предпочтительно в этилацетате, может быть обесцвечен добавлением активированного угля. Было найдено, что количество активированного угля от 0,2 до 0,5 г на грамм клавулановой кислоты достаточно, хотя по желанию можно использовать альтернативные количества.
Далее данное изобретение иллюстрируется примером, но не в каком-либо ограничивающем смысле.
Пример
Используют водный профильтрованный бульон, полученный ферментацией Streptomyces sp. P6621 FERM P2804 и микрофильтрацией, как описано в WO 95/23870. Микрофильтрат, имеющий содержание клавулановой кислоты 3,5 г/л, содержание белков 0,56 г/л и светопропускание при 420 нм (после разбавления водой 1:2) 27,9%, непрерывно добавляют в устройство для двухступенчатой фильтрации типа 2NUF2000 производства компании IMP Promont Ljubljana, Словения. Два промывочных модуля ультрафильтрации типа GR62-3833/47P производства компании Filmtech (филиала Dow Chemical Со) имеют два контура с общей площадью мембраны 194,4 м2. Аппарат расположен так, чтобы ультрафильтрационные модули могли быть соединены параллельно или последовательно. Отсечка молекулярной массы мембран составляет 20 кДа. Профильтрованный бульон имеет температуру 35oC, pH между 5,8 и 6,2, и пропускающая способность составляет 12 л•м-2•ч-1. Давление на мембрану составляет 5 бар, а разница продольного давления между концентратом и фильтратом составляет 1,4 бар. Жидкости получают посредством ультрафильтрации с первой ступени при скорости пропускания 1600 л/ч для фильтрата и 400 л/ч для концентрата. Концентрат с первой ступени ультрафильтрации используют для второй ступени ультрафильтрации и промывают деминерализованной водой со скоростью пропускания 800 л/ч. Скорость пропускания фильтрата из второй ступени ультрафильтрации составляет 800 л/ч, и этот фильтрат отправляют вместе с фильтратом из первого контура в устройство для обратного осмоса.
Содержащий клавулановую кислоту фильтрат, образующийся при обратном осмосе, получают при скорости пропускания 2400 л/ч, и он содержит 0,11 г/л белка. Светопропускание (420 нм) этого фильтрата составляет 45,1%, а выход составляет 95% в расчете на содержание клавулановой кислоты.
Таким образом, при осуществлении предложенного способа сокращают количество примесей, имеющих поглощение при 420 нм, что видно по увеличению светопропускания раствора на указанной длине волны с 27,9% (светопропускание микрофильтрата, т. е. первого фильтрата) до 45,1% (светопропускание фильтрата, полученного при концентрировании обратным осмосом, т.е. концентрированного второго фильтрата).

Claims (7)

1. Способ получения и/или очистки клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, включающий в себя удаление твердых веществ из содержащего клавулановую кислоту ферментационного бульона посредством микрофильтрации с образованием первого фильтрата, имеющего рН 5,8-6,2, дальнейшее удаление твердых веществ из первого фильтрата посредством ультрафильтрации с образованием второго фильтрата, концентрирование второго фильтрата путем удаления воды и обработку концентрированного второго фильтрата с выделением клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, отличающийся тем, что первый фильтрат фильтруют с использованием мембраны для ультрафильтрации, имеющей отсечку молекулярной массы от 10 до 30 кДа и пропускающую способность от 10 до 30 л•м-2•ч-1.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что ультрафильтрация является непрерывной.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что непрерывную ультрафильтрацию проводят с использованием двухступенчатого аппарата.
4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что мембрана для ультрафильтрации содержит полисульфон.
5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что пропускающая способность мембраны составляет 12 л•м-2•ч-1.
6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что отсечка молекулярной массы составляет 20 кДа.
7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что сокращают количество примесей, имеющих поглощение при 420 нм.
RU98104924/04A 1995-08-28 1996-08-27 Способ получения и/или очистки клавулановой кислоты из ферментационного бульона посредством ультрафильтрации RU2169151C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SIP-9500265 1995-08-28
SI9500265A SI9500265A1 (en) 1995-08-28 1995-08-28 Process for purification of the aqueous fermented broth filtrate of streptomyces sp. p 6621 ferm p 2804 by ultrafiltration

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU98104924A RU98104924A (ru) 1999-12-10
RU2169151C2 true RU2169151C2 (ru) 2001-06-20

Family

ID=20431679

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98104924/04A RU2169151C2 (ru) 1995-08-28 1996-08-27 Способ получения и/или очистки клавулановой кислоты из ферментационного бульона посредством ультрафильтрации

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6127358A (ru)
EP (1) EP0859780A1 (ru)
JP (1) JP2000512125A (ru)
KR (1) KR19990035966A (ru)
CN (1) CN1101396C (ru)
AU (1) AU714892B2 (ru)
BG (1) BG63086B1 (ru)
CA (1) CA2226683C (ru)
CZ (1) CZ31898A3 (ru)
EE (1) EE03567B1 (ru)
HU (1) HU221353B1 (ru)
NZ (1) NZ316136A (ru)
PL (1) PL324855A1 (ru)
RO (1) RO116813B1 (ru)
RU (1) RU2169151C2 (ru)
SI (1) SI9500265A1 (ru)
SK (1) SK10398A3 (ru)
UA (1) UA59343C2 (ru)
WO (1) WO1997008175A1 (ru)
ZA (1) ZA967273B (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT400033B (de) 1992-03-10 1995-09-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben
SI9500074A (en) * 1995-03-10 1996-10-31 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for preparation of alkani salts of clavulanic acid.
AT403375B (de) * 1995-11-15 1998-01-26 Biochemie Gmbh Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure
ES2105988B1 (es) * 1996-03-15 1998-07-01 Antibioticos Sa Procedimiento para purificar 7-sustituido-amino-desacetoxi-cefalosporinas mediante el empleo de membranas de filtracion.
GB0022841D0 (en) 2000-09-18 2000-11-01 Smithkline Beecham Plc Process
JP2004094465A (ja) * 2002-08-30 2004-03-25 Fujitsu Ltd 解析支援装置
CN102933717A (zh) * 2007-04-27 2013-02-13 科学与工业研究委员会 在固态发酵中采用棒状链霉菌mtcc 1142制备棒酸的方法
CN102838624B (zh) * 2012-09-07 2014-10-29 安徽普朗膜技术有限公司 一种从发酵液中纯化克拉维酸的方法

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3873425A (en) * 1971-11-19 1975-03-25 Tatsuyoshi Kobayashi Process for producing itaconic acid
GB1508977A (en) * 1974-04-20 1978-04-26 Beecham Group Ltd Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus
IE41110B1 (en) * 1974-04-20 1979-10-24 Beecham Group Ltd Esters of clavulanic acid
IE41109B1 (en) * 1974-04-20 1979-10-24 Beecham Group Ltd Novel -lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus
US4140764A (en) * 1974-12-18 1979-02-20 Beecham Group Limited β-Lactamase inhibitors and process for their preparation
US4148880A (en) * 1975-08-13 1979-04-10 Pfizer Inc. Mixture of antibiotics produced by a species of actinoplanes
GB1563103A (en) * 1975-10-13 1980-03-19 Beecham Group Ltd Process for the preparation of clavulanic acid
GB1578739A (en) * 1976-07-23 1980-11-05 Beecham Group Ltd Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them
JPS5791196A (en) * 1980-11-27 1982-06-07 Takeda Chem Ind Ltd Separation of inosine, guanosine or their mixture from cell bodies and high polymeric substances
JPS6070092A (ja) * 1983-09-26 1985-04-20 Ajinomoto Co Inc グルタミン酸発酵液からのグルタミン酸結晶の取得法
AU600655B2 (en) * 1984-10-27 1990-08-23 Beecham Group Plc Preparation of clavulanic acid and its salts and esters
IT1221982B (it) * 1987-07-08 1990-08-31 Mini Ricerca Scient Tecnolog Antibiotici ab 006 e processo per la loro produzione
DE3730868A1 (de) * 1987-09-15 1989-03-23 Henkel Kgaa Verfahren zur abtrennung von biotechnisch hergestellten wertstoffen aus einer fermenterbruehe durch querstrom-mikro- und/oder ultrafiltration
ES2010144A6 (es) * 1989-03-01 1989-10-16 Pharma Mar S A Pharmar Un procedimiento de floculacion-coagulacion de caldos de fermentacion de streptomyces sp. que permite la obtencion directa de liquidos completamente transparentes.
US5024937A (en) * 1989-04-06 1991-06-18 Dow Corning Corporation Method for processing aqueous fermentation broths
EP0431679B1 (en) * 1989-12-05 1994-10-19 Merck & Co. Inc. Method of stabilizing recombinant hepatitis B virus surface proteins from yeast
JPH0475595A (ja) * 1990-07-17 1992-03-10 Kanebo Ltd フェニル配糖体の製造法
US5268283A (en) * 1990-10-05 1993-12-07 Miles Inc. Method for the production of detergent builder formulations utilizing spray granulated citric acid and salts thereof
DE4031854A1 (de) * 1990-10-08 1992-04-09 Basf Ag Mikroorganismus und verfahren zur gewinnung von anthranilsaeure
JP2615272B2 (ja) 1991-03-22 1997-05-28 日本碍子株式会社 蛋白質溶液中の蛋白有価物の回収方法
AT399155B (de) 1992-03-26 1995-03-27 Lek Tovarna Farmacevtskih Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
SI9300296B (sl) 1992-06-11 1998-06-30 Smithkline Beecham P.L.C. Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline
RO112113B1 (ro) * 1993-03-26 1997-05-30 Gist Brocades Nv Saruri diaminice ale acidului clavulanic si procedeu pentru prepararea acestora
WO1995011295A1 (en) * 1993-10-22 1995-04-27 Gist-Brocades N.V. An improved process to recover an aqueous fermentation broth
AT400846B (de) * 1994-02-25 1996-03-25 Fermic S A De C V Verfahren zur gewinnung und reinigung von alkalimetallsalzen der clavulansäure
SI9400107A (en) * 1994-03-02 1995-10-31 Lek Tovarna Farmacevtskih New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804.
JP3617091B2 (ja) * 1994-11-30 2005-02-02 味の素株式会社 塩基性アミノ酸の精製方法
SI9500074A (en) * 1995-03-10 1996-10-31 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for preparation of alkani salts of clavulanic acid.
SI9500134B (sl) * 1995-04-20 2004-04-30 Lek, Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline
ES2101658B1 (es) * 1995-11-23 1998-03-01 Antibioticos Sa Nuevo procedimiento de produccion de acido clavulanico y sus sales.

Also Published As

Publication number Publication date
SI9500265A1 (en) 1997-02-28
EE9800060A (et) 1998-08-17
CN1193975A (zh) 1998-09-23
AU6829796A (en) 1997-03-19
EE03567B1 (et) 2001-12-17
NZ316136A (en) 1998-09-24
JP2000512125A (ja) 2000-09-19
US6274575B1 (en) 2001-08-14
EP0859780A1 (en) 1998-08-26
KR19990035966A (ko) 1999-05-25
RO116813B1 (ro) 2001-06-29
CN1101396C (zh) 2003-02-12
US6127358A (en) 2000-10-03
UA59343C2 (ru) 2003-09-15
BG102253A (en) 1998-08-31
BG63086B1 (bg) 2001-03-30
HUP9802532A2 (hu) 1999-03-29
HU221353B1 (en) 2002-09-28
CA2226683C (en) 2002-04-30
CA2226683A1 (en) 1997-03-06
WO1997008175A1 (en) 1997-03-06
ZA967273B (en) 1997-03-04
PL324855A1 (en) 1998-06-22
CZ31898A3 (cs) 1998-07-15
AU714892B2 (en) 2000-01-13
SK10398A3 (en) 1998-07-08
HUP9802532A3 (en) 1999-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2206613C2 (ru) Способ выделения клавулановой кислоты
RU2169151C2 (ru) Способ получения и/или очистки клавулановой кислоты из ферментационного бульона посредством ультрафильтрации
US5994534A (en) Process for the preparation of pharmaceutically acceptable salts of clavulanic acid
EP0821687B1 (en) Preparation of clavulanate salts
EP0941229B1 (en) Purification of fermented clavulanic acid

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20040828