UA54389C2

UA54389C2 - Спосіб одержання та/або очищення клавуланової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі та спосіб її відокремлення у відфільтрованому ферментаційному бульйоні від домішки клавам-2-карбонової кислоти

Info

Publication number: UA54389C2
Application number: UA97105123A
Authority: UA
Inventors: Егідій Цапудер
Original assignee: Лек Фармасутікалз Д.Д.
Priority date: 1995-04-20
Filing date: 1996-04-17
Publication date: 2003-03-17
Also published as: BG102043A; PL322888A1; AU692091B2; DE69628002T2; KR19990007892A; TNSN96061A1; DK0821687T3; HUP9901055A3; CN1185158A; AU5340196A; WO1996033197A1; DE69628002D1; HUP9901055A2; ATE239736T1; HRP960186A2; DZ2024A1; PL183465B1; SI9500134B; CZ331897A3; JO1902B1

Abstract

Спосіб одержання та/або очищення клавуланової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі, що включає послідовні операції: додавання відповідного додаткового розчинника, вибраного зі спиртів з низькою молекулярною масою та їх сумішей, до розчину клавуланової кислоти у розчиннику, який не змішується з водою; взаємодії розчину з аміном; виділення утвореної солі з аміном клавуланової кислоти; перетворення солі з аміном у клавуланову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, де аміном є діамін формули І: в якій замісники R1, R2, R3 та R4 незалежно: атом водню; С1-С8 лінійний або розгалужений алкіл; С2-С4гідроксіалкіл або групи NR1R2 та NR3R4 разом є гетероциклічною групою, яка має 3-6 метиленових груп, як варіант заміщених атомами кисню, сірки або іміногрупою; R5 - атом водню або метил; n дорівнює 1-3. Спосіб відокремлення клавуланової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі від домішки клавам-2-карбонової кислоти у відфільтрованому ферментаційному бульйоні, який полягає у використанні операцій, що описані вище.

Description

Опис винаходу

Винахід стосується способу отримання фармацевтично придатних солей клавуланової кислоти, в тому числі, 2 але не виключно, з лужними металами, особливо калієм.

Загальна назва клавуланової кислоти - (2к,5К,2)-3д(2-гідроксіетиліден)-7-оксо-4-окса-1-азабіцикло|3,2,0|гептан-2-карбонова кислота. Клавуланова кислота та її солі з лужними металами та естери виявляють інгібуючу активність до бета-лактамази, що виробляється деякими як грам-позитивними, так і грам-негативними мікроорганізмами. На додаток до інгібування 70 бета-лактамази клавуланова кислота та її солі з лужними металами також виявляють синергічну дію при застосуванні з пеніциліновими та цефалоспориновими антибіотиками. Продажні препарати містять клавуланат калія у комбінації з тригідратом амоксициліна. Клавуланат калія стійкіший за кислоту та інші солі.

Клавуланову кислоту одержують ферментацією таких мікроорганізмів, як штами Зігеріотусев, наприклад,

З.сіамиціідегоз МКК. 3585, 5.|ітопііпепвів МКК. 5741 та 5.Каївиганатапиз ІРО 13716 та Зігеріотусез зр. Рбб21 72 РЕВМ Р2ВО4. Отримані водні культура після ферментації очищають та концентрують у звичайний спосіб, наприклад, фільтруванням та хроматографічною очисткою, що описано у патенті Великобританії 1508977, а після цього екстрагують водний шар органічним розчинником з утворенням розчину забрудненої клавуланової кислоти у цьому розчиннику.

У патенті Великобританії 1508977 розкрито спосіб отримання клавуланової кислоти фільтрацією ферментованого рідкого середовища пропусканням крізь аніоноактивну смолу. Цей спосіб дає непоганий вихід продукта, але потребує застосування трудомісткої хроматографічної очистки з використанням колонуи зі смолою, що призводить до суттєвих труднощів при виробництві промислових партій.

У патенті Великобританії 1543563 розкрито ферментативний спосіб, який відрізняється тим, що величину рн середовища підтримують у межах 6,3 - 6,7. Такі фармацевтичне" придатні солі, як клавуланат калія, отримують з с клавуланату літія. Ге)

У європейському патенті А-0026044 розкрито використання в якості проміжної сполуки при очищенні клавуланової кислоти її солі з трет-бутиламонієм. Ця сіль відома з патенту Бельгії 862211 або патенту ФРГ 2733230, у яких розкрито, що вона більш стійка, ніж навіть клавуланати натрія або калія. Трет-бутиламін - токсична сполука, його також важко видалити з водних відходів, що створює проблеми з забрудненням довкілля. о

У європейському патенті А-0562583 розкрито використання в якості корисної проміжної сполуки при с відокремленні та отриманні з екстракту в етилацетаті чистої клавуланової кислоти або клавуланатів лужних металів такої її солі, як сіль з М,М'-ємонозаміщеним симетричним етилендіаміном. Ше

У міжнародній публікації 93/25557 розкрито використання в якості проміжних сполук при отриманні «І клавуланової кислоти або фармацевтичне придатних її солей чи естерів ряду клавуланатів амінів. 3о У європейському патенті А-0594099 розкрито використання в якості проміжної сполуки при отриманні о клавуланової кислоти або фармацевтичне придатних її солей клавуланату трет-октиламонію.

У міжнародній публікації 94/21647 розкрито використання в якості проміжних сполук при отриманні клавуланової кислоти або клавуланатів лужних металів таких солей клавуланової кислоти з М,М'-заміщеними « етилендіамінами, як диклавуланат М,М'-дізопропілетилендіамінама. З 50 У міжнародній публікації 94/22873 розкрито використання в якості проміжних сполук при отриманні с клавуланової кислоти та клавуланатів таких нових солей клавуланової кислоти з третинними амінами, як : » клавуланат М,М,М',М'-тетраметил-1,2-діаміноетану.

В основу винаходу покладено задачу одержання за новим простим способом з високим виходом та без застосування токсичних амінів високочистої клавуланової кислоти та таких її фармацевтичне придатних солей, як клавуланат калія. і-й Згідно з винаходом спосіб одержання клавуланової кислоти або її фармацевтично придатних солей чи «» естерів включає операції: а. додавання додаткового розчинника до розчину клавуланової кислоти у розчиннику, який не змішується з о водою; о 20 б. взаємодію розчину з аміном; в. виділення утвореної солі клавуланової кислоти; та с г. перетворення солі з аміном у клавуланову кислоту або її фармацевтичне придатну сіль або естер.

Клавуланову кислоту можна одержати ферментацією таких мікроорганізмів Зігеріотусев, як Зігеріотусез зр.

Рбб21 РЕКМ Р2804, як це розкрито у викладеній заявці Японії 80-162993. З іншого боку при одержанні 29 клавуланової кислоти може бути застосованим такий штам бігеріотусез, як З5.сіамиіїдегов.

ГФ) Тверді речовини можна видалити з ферментованого середовища фільтруванням, бажаніше мікрофільтруванням. о Мікрофільтрацію середовища можна проводити згідно з М/О95/23870. За розкритим там бажаним способом водне ферментоване середовище, що містить неочищену клавуланову кислоту, міцелій, білки та інші 60 суспендовані тверді речовини, очищають мікрофільтрацією при рН між 5,8 та 6,2 та температурі біля 20 - 4076.

Очищений фільтрат можна концентрувати за допомогою зворотного осмосу, а потім безпосередньо екстрагувати у протитечійному віддентровому екстракторі розчинником, що не змішується з водою, бажано етилацетатом.

Екстракцію бажано проводити при температурі біля 15 - 257С та рН між 1 та 3. Далі екстракт осушують до вмісту води нижче 0,Тмол.бо, концентрують випарюванням та обезбарвлюють активованим вугіллям з одержанням бо повністю осушеної органічної фази.

Концентрація неочищеної клавуланової кислоти у осушеному концентрованому екстракт у такому розчиннику, що не змішується з водою, як етилацетат, може бути між 8 та 40г/л, бажано між 20та 40г/л.

Крім того, розчинники, що не змішуються з водою, включають: метилацетат, пропілацетат, н-бутилацетат,

Метилетилкетон, метилізобутилкетон та їх суміші.

Додатковий розчинник можна вибрати з: спиртів, нітрилів, кетонів та їх сумішей. Бажаний додатковий розчинник включає С.4-Св спирти, ацетонітрил, ацетон та їх суміші.

Особливо бажаний додатковий розчинник вибирають з метанола, етанола, ізопропанола, н-бутанола, ізобутанола та ацетонітрила. Найбільш бажаний додатковий розчинник є метанолом. Амін можна вибрати з 7/0 трет-бутиламіна, бензил-трет-бутиламіна, трет-октиламіна, адамантанаміна та втор-бутиламіна. Можуть бути запропонованим для застосування при очистці клавуланової кислоти також інші аміни.

Згідно з кращим втіленням винаходу формула (1) зміна

В, їз рос 75 дитсн (сн ДН,

Кк; Кк, в якій замісники в, в, ВЗ та В" незалежно один від одного - атоми водню; прямі або розгалужені С 4-Св алкіли; Со-Суі гідроксиалкіли; або групи МК? та МЕЗВ? є гетероциклічними і включають в себе З - 6 гр Метиленових груп, по вибору заміщених атомами кисню, сірки або іміногрупою; ЕК? - атом водню або метил; п дорівнює 1-3.

Особливо придатні аміни - симетричні М,М'-алкілетилендіаміни, бажано М,М'-дізопропілетилендіамін,

М,М'-діетилетилендіамін, М,М'-дібензилетилендіамін, М,М,ММ -тетраметилетилендіамін, Найпридатнішим є

М,М'-діззопропілетилендіамін. сч 25 Для отримання клавуланата можна застосувати щонайменше один еквівалент вибраного лужного діаміна, бажано біля 2 молярних еквівалентів з 1095 надлишком. (о)

Згідно з кращим втіленням винаходу реакцію між клавулановою кислотою та М,М'-«монозаміщеними симетричними діамінами можна проводити у суміші етилацетату з метанолом, наприклад, з вмістом метанолу від О до 8095, бажане співвідношення етилацетат/метанол дорівнює від 4 : 1 до 2 : 1, найбажаніше - 3:1. Фо 30 Згідно з винаходом використання суміші етилацетату з метанолом дозволяє відокремити діамонійовий диклавуланат, вільний від таких небажаних забруднень, як клавам-2-карбоксилат. Клавам-2-карбонову кислоту 89 від клавуланової кислоти відокремити важко (див. ЮО.Вгом/п еї аї.,, УС5,Спет. Сот. 1979,282). Згідно Опігей со

Зіагез Рпаптасороеєїа ОЗ Р23, р.23, 1995 дозволена наявність не більше 0,0195 клавам-2-карбоксилату калія.

Несподівано було виявлено, що вихід проміжних солей з М,М'-монозаміщеними симетричними діамінами у « 35 порівнянні з перетворенням, проведеним у одному розчиннику, наприклад, описаному у патенті США Мо 5310898, ю значно підвищується майже до кількісного, коли використовують суміш розчинників, бажано, етилацетат з метанолом.

Отриманий згідно з винаходом амонійний диклавуланат можна використати як проміжний продукт при одержанні дуже чистої клавуланової кислоти та таких її фармацевтично придатних солей, як клавуланат калія. «

Клавуланати лужних металів можна одержати з використанням придатного джерела лужного металу, наприклад, ву 2-етилгексаноату калія у ізопропанолі, що містить 0 - 495 води. Інші солі лужних металів включають карбонати, с гідрокарбонати або гідроксиди, солі таких карбонових кислот, як оцтова, пропіонова, гексанова, з яких :з» найбільш придатним є 2-етилгексаноат. Згідно з винаходом, фармацевтично придатними є солі таких лужних металів, як натрій, калій, кальцій, магній, з яких бажанішими є натрій та калій, а особливо калій. Далі винахід ілюстровано прикладами, що ніяк не обмежують його змісту. сл Приклад з посилання.

Диклавуланат М,М'-дізопропілетилендіамонія. - Висушений концетрований екстракт неочищеної клавуланової кислоти в етилацетаті одержали у відомий о спосіб, розкритий, наприклад, у міжнародній публікації 95/23870. Вміст клавуланової кислоти складав З2г/л, а 5р Води - менше 2г/л. 50Омл екстракту в етилацетаті обезбарвлювали активованим вугіллям (5г/л). При со інтенсивному перемішуванні протягом 10 хвилин додавали 1Омл М,М'-дізопропілетилендіаміна, перемішували

Ге) ще 15 хвилин та відокремлювали осад, який двічі промивали порціями по 50мл ацетону та сушили під вакуумом (Тгод.,1О0Омбар, 40"С). Отримано 24г диклавуланата М,М'-дізопропілетилендіамонія, вихід 80905.

Результати аналізу: на клавуланову кислоту - 53905, на прозорість 295 розчину диклавуланата М,М'-дізопропілетилендіамонія - 4,496, (Ф; на вміст забруднень - 4,095.

ГІ Приклад 1. Диклавуланат М,М'-дізопропілетилендіамонія.

Висушений концентрований екстракт неочищеної кпавуланової кислоти в етилацетаті одержали у відомий во спосіб, розкритий, наприклад, у міжнародній публікації 95/23870. Вміст клавуланової кислоти складав З2г/л, а води - менше 2г/л. 500мл екстракту в етилацетаті обезбарвлювали активованим вугіллям (5г/л). Додавали 1б65мл метанола і далі при інтенсивному перемішуванні протягом 10 хвилин додавали 10 мл

М,М'-діізопропілетилендіаміна, перемішували ще 15 хвилин та відокремлювали осад, який двічі промивали порціями по 5Омл ацетону та сушили під вакуумом (Тгод.,ООмбар, 40"С). Отримано 25г диклавуланата 65 М,М'-дізопропілетилендіамонія, вихід 96905.

Результати аналізу:

на клавуланову кислоту - 61,1905, на прозорість 295 розчину диклавуланата М,М'-дізопропілетилендіамонія -81,790, на вміст забруднень - 0,395.

Приклад 2. Одержання чистого клавуланата калія. 2(а) Диклавуланат М,М'-дізопропілетилендіамонія (19,4г, 0,028моль), одержаний згідно з прикладом 1, розчиняли у 165мл ізопропанола та 7мл води. Далі розчин розбавляли 320мл ізопропанола та обезбарвлювали активованим вугіллям (2,5г). Розчин фільтрували і при кімнатній температурі додавали впродовж 15 хвилин 2-етилгексаноат калія (25мл 2 М розчину). Розчин додатково перемішували 5 хвилин і охолоджували до 1076. 70 Відфільтрований продукт двічі промивали по бмл ацетона та сушили під вакуумом при 40"С. Отримано 10г гольчастих кристалів чистого клавуланата калія, вихід 70905.

Результати аналізу: на клавуланову кислоту - 83,390, на прозорість 295 розчину диклавуланата М,М'-дізопропілетилендіамонія - 91,690, на вміст забруднень - 0,095. 2(6) Диклавуланат М,М'-дізопропілетилендіамонія (10,0г, аналіз - 6295) додали до 85мл ізопропанола та

З,5мл води. Суспензію для одержання гомогенного розчину нагрівали до 27"С. Далі додавали активоване вугілля (3,85г), розчин перемішували 20 хвилин, видаляли вугілля фільтруванням та промивали його 45мл ізопропанола

Фільтрат та промивний розчин поєднували та додавали по каплям впродовж 15 хвилин 2-етилгексаноат калія (2

М розчин у ізопропанолі). Розчин перемішували 5 хвилин, охолоджуючи його до 0 - 1070. Відфільтровані кристали промивали 20мл ізопропанола та двічі 2о0мл ацетона. Продукт сушили під вакуумом при 30 - 4076.

Отримано 5,8г клавуланата калія, вихід 76905, аналіз на клавуланову кислоту - 81,6905. 2(в) Диклавуланат М,М,М',М'-тетраметилетилендіамонія (8,0г, аналіз - 7190) розчинили у 8мл води і розбавили 100мл ізопропанола. Отриману суміш нагрівали з 1,2г активованого вугілля, фільтрували і додавали сч ов маленькими порціями 19мл 2М розчину 2-етилгексаноату калію в ізопропанолі. Суміш перемішували 30 хвилин при кімнатній температурі, осад відфільтровували, сушили під вакуумом над силікагелем при кімнатній і) температурі, отримуючи 5,26г блідо-жовтих кристалів клавуланата калія з виходом 75905, аналіз - 80,9905.

Приклад 3. Осушений концентрований екстракт клавуланової кислоти (20,0г/л) у етилацетаті розбавляли

ЗЗОмл метанола. При перемішуванні протягом 10 хвилин додавали по краплям з надлишком 1095 10,Тмл б

М,М'-дізопропілетилендіаміна (ДІПЕДА). Суміш охолоджували до -10"С, перемішували ще 30 хвилин, відфільтровували осад, двічі промивали його 5бО0мл ацетона та сушили при 30 - 40"С при зниженому тиску. со

Одержали 24 8г клавуланата ДІПЕДА з виходом 8095, аналіз - 64,3905. с

Приклад 4. Операції з прикладу З були повторені з такими ж кількостями інших спиртів, результати надано у таблиці 1. «

ІС в) длдА 20000066000000030000000000005вя000100000тв5 « 4 длєДА| озбуяюи 0561 93000010000060900100000в0 З с

ДІПЕДА| оСіюпроляанл. в | 1711во1111111вво111111111во111 ї» длЕДА| ся 0166 118900100100000в60100 дДІЛЕДА) оометнюло 1 80177771111196111111164311 в й й . , с Приклад 5. Осушений концентрований розчин клавуланової кислоти (ЗО0Омл, 25,2г/п) у етилацетаті розбавляли 50мл метанола та 5Омл ацетона. При перемішуванні протягом 5 хвилин додавали з надлишком 2090 - маленькими порціями 4,1мл М,М'-дізопропілетилендіаміна. Отриману гетерогенну суміш при 0"С перемішували 1 о годину, відфільтровували отриманий осад і обробляли його так, як у прикладі 3. Одержали 9,61г клавуланата

ДІПЕДА з виходом 74595, аналіз - 58905. (ее) Результати аналогічних операцій, в яких етилацетат розбавляли сумішшю різних водорозчинних розчинників, с надано у Таблиці 2:

Ф. ДПЕДА о меяноло 7777-11 781111в6911111111116511 ю 50

Приклад 6. Розчин клавуланової кислоти (1л, 29,8г/л) у етилацетаті розбавляли 330 мл ацетонітрила і повторювали описані у прикладі З операції з одержанням 38,9г кристалів клавуланата Оіреда з виходом 7790, аналіз - 5990.

Приклад 7. Розчин клавуланової кислоти (Тл, 22,1г/л) у етилацетаті розбавляли метанолом у різній бо кількості, обробляли з надлишком 1095 М,М'-дізопропілетилендіаміном (ДІПЕДА) і повторювали описані у прикладі З операції. Результати надано у таблиці 3. ;

ДпєДа межею 00003100 81100119600001010000061 длЕДА| меня 11100021001100931011096000010056 о

Приклад 8. Розчин клавуланової кислоти (1л, 25,2г/л) у етилацетаті розбавляли ЗЗмл етанола. З надлишком 1096 додавали по краплям протягом 15 хвилин 10,О0мл М,М'-діетилетилендіаміна і розчин перемішували далі протягом ЗО хвилин. Після охолодження нижче 0"С суміш фільтрували і відфільтрований продукт промивали ацетоном і сушили при 257С під зниженим тиском, отримавши 27,1г продукта з виходом 615905, аналіз - 71905.

Результати експериментів, в яких етанол було виключено або замінено на інший спирт, надано у таблиці 4. 2

ДвЕДА ме 0321111181001010011096000000106 двЕдА омеяют 02100091

ДЕЕДА оо метнол/ | 11717316

ДЕЕДА метанол 1:1 73 63 сч 29 Приклад 9. Розчин клавуланової кислоти (1л, 24,0г/л) у етилацетаті розбавляли ЗЗОмл ізопропанола. З Ге) надлишком 1095 додавали по краплям протягом 15 хвилин 11,0мл М,М,М',М'-тетраметилетилендіаміна і розчин перемішували протягом 1 години. Після охолодження нижче 0"С суміш фільтрували і відфільтрований продукт промивали ацетоном і сушили при 257С під зниженим тиском, отримавши 12,5г продукта з виходом 37905, аналіз - 7196. Ф

Результати експериментів, в яких ізопропанол було виключено або замінено на інший спуфт, надано у ее таблиці 5. со ч зв ю пд 02013680

ПМЕДА опроляют 37008016

ПМЕДА яю 10010110 «

ЛМЕДА Зо маанло// | 0111 - с Приклад 10. Розчин клавуланової кислоти (1л, 24,Ог/л) у етилацетаті розбавляли ЗЗОмл етанолу. З "» надлишком 1095 додавали по краплям протягом 15 хвилин 15,/7мл М,М'-дибензилетилендіаміна і розчин " перемішували далі протягом 1 години. Після охолодження нижче 0"С суміш фільтрували і відфільтрований продукт промивали ацетоном і сушили при 25"7С під зниженим тиском, отримавши 22,5г продукта з виходом 5490, аналіз - 57,3965. о Результати експериментів, в яких етанол було виключено або замінено на інший спи от, надано у таблиці 6. ї5» Таблиця 6 Отримання солі М,М'-дибензилетилендіаміна (ДБЕДА): о со 5

Фо дДА 2300

ДБЕДА оо метану 0111 о Приклад 11. Розчин клавуланової кислоти (1л, 27,5г/л) у етилацетаті розбавляли ЗЗОмл ізопропанола. З ко надлишком 1095 додавали по краплям протягом 15 хвилин 10,1мл трет-бутиламіна і розчин перемішували далі протягом 1 години. Після охолодження нижче 0"С суміш фільтрували і відфільтрований продукт промивали 60 ацетоном і сушили при 257С під зниженим тиском, отримали 21,1г продукта, вихід 7790, аналіз - 63,890.

Результати експериментів, в яких ізопропанол було виключено або замінено на інший спирт, надано у таблиці 7. вв

АМІН Доданий розчинник Вихід 95 | Прозорість 295 розч. (420нм) Аналіз на клав, кислоту, 95 Розрахований аналіз на сіль, 95 в 08151755 пвА| овяю 043300000960000000100000в656000000000000вв6

ПВА лмеаюло//| 01777111

Приклад 12. Розчин клавуланової кислоти (1л, 20,9г/л) у етилацетаті розбавляли ЗЗОмл етанола. З надлишком 1095 додавали по краплям протягом 15 хвилин 21,9мл бензил-трет-бутиламіна і розчин перемішували далі протягом 1 години. Після охолодження нижче 0"С суміш фільтрували і відфільтрований 7/0 Продукт промивали ацетоном і сушили при 25"7С під вакуумом, отримавши 27, 1г продукта з виходом 68565, аналіз - 52,590.

Результати експериментів, в яких етанол було виключено або замінено на інший спирт, надано у таблиці 8.

Таблиця 8 75 Отримання солі бензил-трет-бутиламіна (БТБА):

БІБА оо метноло//110111

Приклад 13. Розчин клавуланової кислоти (1л, 18,4г/л) у етилацетаті розбавляли ЗЗОмл ізопропанола. З надлишком 1095 додавали по каплям протягом 15 хвилин 16б,4мл трет-октиламіна і розчин перемішували далі протягом 1 години. Після охолодження нижче 0"С суміш фільтрували і відфільтрований продукт промивали ацетоном і сушили при 25"7С під зниженим тиском, отримавши 21,6бг продукта, вихід 6795, аналіз - 57,2905. с 29 Результати експериментів, в яких ізопропанол було виключено або замінено на інший спирт, надано у (3 таблиці 9:

Таблиця 9

Отримання солі трет-октиламіна (ТОА): б»

І 300 ю0008600000001000вБЯ00001000001вм

Те репрюеляюя 67000000800010000520010000ме Фо ч

Ло) ломевнло//| 01711

І в)

Приклад 14. Розчин клавуланової кислоти (1л, 28,3г/л) у етилацетаті розбавляли ЗЗОмл метанола. З надлишком 1095 додавали маленькими порціями протягом 15 хвилин 23,/7мл 1-адамантанаміна і розчин перемішували далі протягом 1 години. Після охолодження нижче 0"С суміш фільтрували і відфільтрований « продукт промивали ацетоном і сушили при 25"7С під зниженим тиском, отримавши 39,6бг продукта з виходом 7690, З аналіз - 54396. с Результати експериментів, в яких метанол було виключено або замінено на інший спирт, надано у таблиці ч 10. и?

Таблиця 10

Отримання солі 1-адамантанаміна (АА): іо АМІН Прозорість 295 розч. (420нм) г ж 100500000010000ввв00001000000м

ААО вет | 67 | 00000050000010000005200001000000м650 о бе 70 дАЛ0лмеало//| 01771111

Ме, Приклад 15. Розчин клавуланової кислоти (1л, 28,3г/л) у етилацетаті розбавляли ЗЗмл етанола. З надлишком 1095 додавали по краплям протягом 15 хвилин 15,8мл втор-бутиламіна і розчин перемішували далі протягом 1 години. Після охолодження нижче 0"С суміш фільтрували і відфільтрований продукт промивали ацетоном і сушили при 257С під зниженим тиском, отримавши 21,0Ог продукта, вихід 52,690, аналіз - 70,890. о Результати експериментів , в яких етанол було виключено або замінено на інший спирт, надано у таблиці 11. ко Таблиця 11 во Отримання солі втор-бутиламіна (ВБА):

ВБА-18 16611111

ВВА сяк | 58 0001109600001101001108010100000968 бе ВБА/ о/оменоло// | 01771

Claims

Формула винаходу й . н - . й

1. Спосіб одержання та/або очищення клавуланової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі, що включає послідовні операції: а) додавання відповідного додаткового розчинника, вибраного зі спиртів з низькою молекулярною масою та їх сумішей, до розчину клавуланової кислоти у розчиннику, який не змішується з водою; 70 б) взаємодії розчину з аміном; в) виділення утвореної солі з аміном клавуланової кислоти; та г) перетворення солі з аміном у клавуланову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, де аміном є діамін формули І: а ь | ка ну ш- шМ- сн--( сн53 и («М5,

в. т. в якій замісники Ку, Ко, Кз та Ку незалежно: атом водню;

С.-Св лінійний або розгалужений алкіл; Со-Сулгідроксіалкіл або групи МКК» та МКзК.; разом є гетероциклічною групою, яка має 3-6 метиленових груп, як варіант заміщених атомами кисню, сірки або іміногрупою; Кв - атом водню або метил; сч п дорівнює 1-3.

2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що додатковий розчинник вибирають з С.-Сеспиртів та їх сумішей. (о)

З. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що додатковий розчинник вибирають з: метанолу, етанолу, ізопропанолу, н-бутанолу та ізобутанолу.

4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що додатковим розчинником є метанол. о зо 5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що амін є симетричним М,М'-алкілетилендіаміном.

б. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що діамін вибирають з М,М'-дізопропілетилендіаміну та г) М,М'-діетилетилендіаміну. со

7. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що діамін є М,М'-дізопропілетилендіаміном.

8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що амін є М,М,М ",М'-тетраметиленаміном або «І М,М'-дибензилетилендіаміном. ю

9. Спосіб за будь-яким з п. б або п. 7, який відрізняється тим, що розчинником, який не змішується з водою є етилацетат, додатковим розчинником є метанол, а співвідношення етилацетат/метанол становить від АЛ до 2:1. «

10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що співвідношення дорівнює 3:1.

11. Спосіб відокремлення клавуланової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі від домішки шщ с клавам-2-карбонової кислоти у відфільтрованому ферментаційному бульйоні, який полягає у використанні й операцій за будь-яким з попередніх пунктів. а Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних Мікросхем", 2003, М З, 15.03.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і «сл науки України. т» (95) (ее) (Че) ко бо б5