CZ331897A3 - Způsob přípravy klavulanátových solí - Google Patents
Způsob přípravy klavulanátových solí Download PDFInfo
- Publication number
- CZ331897A3 CZ331897A3 CZ973318A CZ331897A CZ331897A3 CZ 331897 A3 CZ331897 A3 CZ 331897A3 CZ 973318 A CZ973318 A CZ 973318A CZ 331897 A CZ331897 A CZ 331897A CZ 331897 A3 CZ331897 A3 CZ 331897A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- clavulanic acid
- methanol
- amine
- solvent
- salt
- Prior art date
Links
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 title claims abstract description 69
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 64
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 claims abstract description 62
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 22
- -1 amine salt Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 99
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- MFIGJRRHGZYPDD-UHFFFAOYSA-N n,n'-di(propan-2-yl)ethane-1,2-diamine Chemical compound CC(C)NCCNC(C)C MFIGJRRHGZYPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DLSOILHAKCBARI-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-methylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)NCC1=CC=CC=C1 DLSOILHAKCBARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 8
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CJKRXEBLWJVYJD-UHFFFAOYSA-N N,N'-diethylethylenediamine Chemical compound CCNCCNCC CJKRXEBLWJVYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N)(CN)CC1=CC=CC=C1 GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 19
- ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M potassium clavulanate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 8
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical class CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- GAHCNYHAKKGGHF-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethylhexan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)CCCCN GAHCNYHAKKGGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMPWOLAIBCYZEP-WUJLRWPWSA-N Clavam-2-carboxylate Chemical compound O1[C@@H](C(=O)O)CN2C(=O)C[C@@H]21 NMPWOLAIBCYZEP-WUJLRWPWSA-N 0.000 description 2
- NMPWOLAIBCYZEP-UHFFFAOYSA-N Clavam-2-carboxylate Natural products O1C(C(=O)O)CN2C(=O)CC21 NMPWOLAIBCYZEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000187180 Streptomyces sp. Species 0.000 description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 2-Methylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(C)C(O)=O NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187433 Streptomyces clavuligerus Species 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002171 ethylene diamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical class CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- JMRXTGCDVQLAFM-JSYANWSFSA-M lithium;(2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [Li+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 JMRXTGCDVQLAFM-JSYANWSFSA-M 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-ol Chemical compound OC.CC(C)O DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Způsob přípravy klavulanátových solí
Oblast techniky
Předložený vynález se týká způsobu přípravy farmaceuticky přijatelných solí kyseliny klavulanová, zejména, ale ne výlučně, solí alkalických kovů, zvláště klavulanátu draselného.
Dosavadní stav techniky
Kyselina klavulanová je běžným názvem pro kyselinu (2R,5R,Z)-30-(2-hydroxyethyliden)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyklo[3.2.0]]heptan-2-karboxylovou. Kyselina klavulanová a její sole s alkalickými kovy a estery jsou účinné jako inhibitory beta laktamas produkovaných některými Gram pozitivními jakož i Gram negativními mikroorganismy. Navíc k inhibici beta laktamas mají kyselina klavulanová a její sole s alkalickými kovy také synergickou účinnost s pěnicilinovými a cefalosporinovými antibiotiky. Kyselina klavulanová a její sole se používají ve farmaceutických přípravcích pro bránění deaktivaci beta-laktamových antibiotik. Obchodně dostupné přípravky obsahují klavulanát draselný v kombinaci s amoxycilin-trihydrátem. Klavulanát draselný je stabilnější než volná kyselina nebo jiné sole.
Kyselina klavulanová se připravuje fermentací mikroorganismu jako jsou kmeny Streptomyces, jako je S.
clavuligerus NRRL 3585, S. j imonjinensis NRRL 5741 a S.
• · katsurahamanus IFO 13716 a Streptomyces sp. P6621 FERM P204. Vodná kultura získaná po fermentaci se čistí a zahustí v souladu s běžnými způsoby, například filtrací a chromatografickým čištěním, jak je popsáno v GB 1508977, načež se tento vodný roztok extrahuje organickým rozpouštědlem pro získání roztoku nečisté kyseliny klavulanové v rozpouštědle.
GB 1508977 popisuje přípravu klavulanátových solí filtrací fermentační břečky průchodem anexovou pryskyřicí. Tento způsob může být proveden v přijatelných výtěžcích, ale jsou vyžadovány komplikované chromatografické metody čištění a použití pryskyřičných kolon tvoří podstatné náklady při výrobě v komerčním měřítku.
GB 1543563 popisuje fermentační proces, kde se hodnota pH media udržuje v rozmezí 6,3 až 6,7. Farmaceuticky přijatelné sole, jako je klavulanát draselný, se připraví novou tvorbou sole z klavulanátu lithného.
EP-A-0026044 popisuje použití terč.butylaminové sole kyseliny klavulanové jako meziproduktu pro čištění kyseliny klavulanové. Tato sůl je známá z BE-862211 nebo DE 2733230, kde se uvádí, že tato sůl je stabilnější i než sodná nebo draselná sůl kyseliny klavulanové. Terciární butylamin je toxická sloučenina a je také obtížné ji odstranit ze znečištěné vody, což vede k vážným problémům se znečištěním životního prostředí.
EP-A-0562583 popisuje použití solí kyseliny klavulanové s N,N'-monosubstituovanými symetrickými ethylendiaminy, jako
je N,N'-diisopropyethylendiamoniumdiklavulanát, jako vhodných meziproduktů pro izolaci a přípravu čisté kyseliny klavulanové nebo klavulanátových solí alkalických kovů z ethylacetátového extraktu.
WO 93/25557 popisuje použití klavulanátových solí s mnoha aminy jako meziproduktů pro přípravu klavulanové kyseliny nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo esterů.
EP-A-0594099 popisuje použití terciárního oktylaminu s kyselinou klavulanovou jako meziproduktu pro přípravu kyseliny klavulanové nebo farmaceuticky přijatelných solí.
WO 94/21647 popisuje použití N,N'-substituovaných diaminů, jako je N,N'-diisopropylethylendiamoniumdiklavulanát, jako vhodných meziproduktů pro přípravu kyseliny klavulanové a solí s alkalickými kovy.
WO 94/22873 popisuje použití nových terciárních diamoniových solí kyseliny klavulanové, jako je Ν,Ν,Ν',Ν'tetramethyl-1,2-diaminoethan-klavulanát, jako vhodných meziproduktů pro přípravu kyseliny klavulanové a jejích solí.
Cílem předloženého vynálezu je připravit kyselinu klavulanovou a její farmaceuticky přijatelné, sole jako je klavulanát draselný, novým a jednoduchým způsobem, kdy se požadovaná substance získá ve vysokém výtěžku a vysoké čistotě, za vyloučení použití toxických aminů.
Podstata vynálezu
Podle předloženého vynálezu způsob přípravy a/nebo čištění kyseliny klavulanové nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru zahrnuje stupně:
a. přidání dalšího rozpouštědla k roztoku kyseliny klavulanové v rozpouštědle nemísitelném s vodou;
b. uvedení roztoku do styku s aminem;
c. izolace vytvořené aminové sole kyseliny klavulanové; a
d. převedení aminové sole na kyselinu klavulanovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester.
Klavulanové kyselina může být získána fermentací mikroorganismu Streptomyces, jako je Streptomyces sp. P6621 FERM P2804, jak je popsáno v JP Kokai 80-162993. Alternativně mohou být použity kmeny Streptomyces, produkující kyselinu klavulanovou, jako je S. clavuligerus.
Pevné látky mohou být odstraněny z fermentační půdy filtrací nebo výhodně mikrofiltrací.
Mikrofiltrace půdy může být provedena jak je popsáno ve W095/23870. Ve výhodném způsobu podle tohoto popisu se vodná fermentační půda, obsahující surovou kyselinu klavulanovou, mycelium, proteiny a jiné suspendované pevné látky, čistí mikrofiltrací při hodnotě pH mezi 5,8 a 6,2 a teplotě asi 20 až 40 “C. Čištěný filtrát může být zahuštěn reverzní osmózou a pak přímo extrahován v sérii protiproudých odstředivých extraktorů rozpouštědlem, nemísitelným s vodou, výhodně ethylacetátem. Extrakce se výhodně provádí při teplotě mezi 15 až 25 °C a pH mezi 1 a 3. Extrakt se pak suší na obsah vody pod 0,1 mol. %, dále se zahustí odpařením a odbarví aktivním uhlím za získání zcela suché organické fáze.
Koncentrace surové kyseliny klavulanové v suchém koncentrovaném extraktu v rozpouštědle nemísitelném s vodou, jako je ethylacetát, může být mezi 8 g/1 a 40 g/1, výhodně mezi 20 g/1 a 40 g/1.
Alternativně s vodou nemísitelné rozpouštědlo zahrnuje: methylacetát, propylacetát, n-butylacetát, methylethylketon, methylisobutylketon a jejich směsi.
Další rozpouštědlo může být vybráno z: alkoholů, nitrilů, ketonů a jejich směsí. Preferované další rozpouštědlo zahrnuje Cx až C6 alkoholy, acetonitril, aceton a jejich směsi.
Zvláště preferovaná rozpouštědla jsou vybrána z: methanolu, ethanolu, isopropanolu, n-butanolu, isobutanolu a acetonitrilu. Nejvíce preferovaným rozpouštědlem je methanol.
Amin může být vybrán z terciárního butylaminu, benzylterciárního butylaminu, terciárního oktylaminu, adamantanaminu a sek.butylaminu. Mohou být použity jiné aminy, které byly uvažovány pro čištění kyseliny klavulanové.
V preferovaném provedení vynálezu má amin vzorec I
| 6 | « » • » ♦ » • · | ||
| R1X | ?5 | -<CH2) | Λ |
| N· | —CH — | n“Ns R4 |
kde substituenty R1, R2, R3 a R4 jsou nezávisle: vodík; Cx až C8 přímý nebo rozvětvený alkyl; C2 až C4 hydroxyalkyl, nebo kde skupiny NR3R2 a NR3R4 jsou spojeny a znamenají heterocyklickou skupinu, mající 3 až 6 methylenových skupin popřípadě substituovaných kyslíkovou, sírovou nebo s iminoskupinou; přičemž R5 znamená vodík nebo methyl; a n je celé číslo od 1 do 3.
Zvláště preferované aminy jsou symetrické N,N'alkylethylendiaminy, výhodně N,N'-diisopropylethylendiamin, N,N'-diethylethylendiamin, N,N'-dibenzylethylendiamin,
Ν,Ν,Ν',N'-tetramethylendiamin. Zvláště preferován je N,N' diisopropylethylendiamin.
Pro přípravu klavulanátové amoniové sole může být použit alespoň jeden ekvivalent vybraného alkalického diaminu, výhodně 10% přebytek až asi 2 molární ekvivalenty.
V preferovaném provedení vynálezu se může reakce kyseliny klavulanové s N,N'-monosubstituovanými symetrickými diaminy provádět ve směsi ethylacetátu a methanolu, obsahující například 0 až 80 % methanolu, výhodně v poměru 4:1 až 2:1, zejména 3:1.
Použití směsi ethylacetátu a methanolu podle předloženého vynálezu umožňuje izolaci diamoniové diklavulanátové sole prosté nežádoucích nečistot, jako je klavam-2-karboxylát. Kyselinu klavam-2-karboxy1ovou je obtížné oddělit od kyseliny klavulanové (viz D. Brown a spol, JCS, Chem. Com., 1979, 282). Podle Lékopisu Spojených států (United States Pharmacopoeia US P23, strana 385, 1995) není přípustných více než 0,01 % klavam-2-karboxylátu draselného.
Překvapivě bylo nyní objeveno, že výtěžek meziproduktových solí s N,N'-monosubstituovanými symetrickými diaminy je podstatně vyšší a je téměř kvantitativní, jestliže se transformace provádí ve směsi rozpouštědel, výhodně ethylacetátu a methanolu, ve srovnání s transformací prováděnou v jediném rozpouštědle, jak je například popsáno v US 5310898.
Amoniové diklavulanátové sole připravené podle předloženého vynálezu mohou být použity jako meziproduktové sloučeniny pro přípravu zcela čisté kyseliny klavulanové a jejích farmaceuticky přijatelných solí jako je klavulanát draselný. Klavulanátové sole alkalických kovů mohou být připraveny použitím vhodného zdroje alkalického kovu, například 2-ethylhexanoátu draselného, v isopropanolu (rozpouštědlo obsahuje mezi 0 % a 4 % vody). Alternativně zahrnují sole alkalických kovů uhličitany, hydrogenuhličitany nebo hydroxidy alkalických kovů, organické karboxylové kyseliny, soli alkanových kyselin jako jsou acetáty, propionáty, hexanoáty, ze kterých je zvláště preferován 2ethylhexanoát draselný. Vhodné sole podle předloženého vynálezu jsou farmaceuticky přijatelné alkalické sole, jako jsou sole sodné, draselné, vápenaté a horečnaté, z nichž jsou preferovány soli sodné a draselné, zejména draselné. Vynález
je dále popsán pomocí příkladů, které jej však v žádném smyslu nijak neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Referenční příklad
N,N'-diisopropylethylendiamonium-diklavulanát
Sušený koncentrovaný extrakt surové kyseliny klavulanové v ethylacetátu byl připraven podle známých metod, například jak je popsáno ve WO95/23870. Obsah kyseliny klavulanové byl 32 g/1 a obsah vody byl pod 2 g/1. Ethylacetátový extrakt (500 cm3) byl odbarven zpracováním s 5 g/1 aktivního uhlí. Během 10 min za intenzivního míchání byl přidán N,N'diisopropylethylendiamin (10 cm3). Roztok byl míchán dalších 15 minut a sraženina byla oddělena. Sraženina byla promyta 2 x 50 cm3 podíly acetonu a sušena za vakua (1 h, 100 mbar, 40 °C) . Byl získán N,N'-diisopropylethylendiamin-diklavulanát (24 g, výtěžek 80 %).
Analýza:
obsah kyseliny klavulanové; 53,0 % transparentnost 2% vod. roztoku
N,Ν'-diisopropylethylendiamonium-diklavulanátu obsah nečistot:
4,4 %
4,0 ploš.%
Příklad 1
N,N'-diisopropylethylendiamonium-diklavulanát
Sušený koncentrovaný extrakt surové kyseliny klavulanové v ethylacetátu byl připraven v souladu se známými metodami, například jak je popsáno ve WO95/23870. Obsah kyseliny klavulanové byl 32 g/1 a obsah vody pod 2 g/1.
Ethylacetátový extrakt (500 cm3) byl odbarven zpracováním s 5 g/1 aktivního uhlí. Byl přidán methanol (165 cm3) a pak za intenzivního míchání během 10 min N,Ν'di isopropyl ethylendiamin (10 cm3) . Roztok byl míchán dalších 15 min a sraženina byla oddělena. Sraženina byla promyta 2 x 50 cm3 podíly acetonu, sušena za vakua (1 h, 100 mbar, 40 °C) a byl získán N,N'-diisopropylethylendiamoniumdikavulanát (25 g, výtěžek 96 %).
Analýza:
obsah kyseliny klavulanové: 61,1 % transparentnost 2% vod. roztoku
N,N'-diisopropylethylendiamonium-diklavulanátu 81,7 % obsah nečistot: 0,3 ploš.%
Příklad 2
Příprava čistého klavulanátu draselného (a)
N,N'-diisopropylendiamonium-diklavulanát (19,4 g, 0,028 mol) připravený podle příkladu 1 se rozpustil v isopropanolu
- ť
99 · • ♦ ·»
| (165 | cm3) | a vodě (7 cm3) . | ||
| (320 | cm3) | a | byl | odbarven |
| filtrován | a | během 15 min |
Roztok se dále aktivním uhlím byl při teplotě zředil isopropanolem (2,5 g) . Roztok byl místnosti přidán 2ethylhexanoát draselný (2M roztok, 2 5 cm3) . Roztok byl míchán dalších 5 min a ochlazen na 10 °C. Produkt byl zfiltrován, promyt 2x5 cm3 podíly acetonu a sušen za vakua při 40 Byl získán čistý klavulanát draselný (10 g, výtěžek 70 °C.
jako krystalové jehlice.
Analýza:
obsah kyseliny klavulanové:
83,3 transparentnost 2% vod. roztoku
N,N'-di i sopropylethylendiamonium-diklavulanátu
91,6 obsah nečistot:
0,0 plos.% (b)
N,N'-Diisopropylethylendiamonium-diklavulanát (10,0 g, čistota 62 %) byl přidán do směsi isopropanolu (85 cm3) a vody (3,5 cm3). Suspenze se ohřála na 27 °C za získání homogenního roztoku. Bylo přidáno aktivní uhlí (3,85 g). Roztok byl míchán 20 min a aktivní uhlí bylo odstraněno filtrací a promytím isopropanolem (45 cm3) . Filtrátové a isopropanolové promývací podíly byly spojeny a po kapkách k nim byl během 15 min přidán 2-ethylhexanoát draselný (2M roztok v isopropanolu) . Směs byla chlazena na 0 až 10 °C a míchána 1 hodinu. Výsledné krystaly byly odfiltrovány a promyty jednou isopropanolem (20 cm3) a promyty dvakrát acetonem (20 cm3) . Produkt byl sušen za vakuu při 30 až 40 ’c
za získání klavulanátu draselného (5,8 g, výtěžek 76 %, obsah kyseliny klavulanové 81,6 %) .
(c)
Ν,Ν,Ν',N'-Tetramethylethylendiamoniumdiklavulanát (8,0 g, čistota 71 %) byl rozpuštěn ve vodě (8 cm3) a zředěn v isopropanolu (100 cm3) . Výsledná směs byla zpracována s aktivním uhlím (1,2 g) , filtrována a po malých částech byl přidán roztok 2-ethylhexanoátu draselného (2M v isopropanolu, 19,0 cm3). Směs byla míchána 30 min při teplotě místnosti a sraženina byla odfiltrována, sušena za vakua na silikagelu při teplotě místnosti za poskytnutí světle žlutých krystalů klavulanátu draselného (5,26 g, výtěžek 75%, čistota 80,9 %).
Příklad 3
Sušený koncentrovaný extrakt kyseliny klavulanové (20,0 g/1) v ethylacetátu byl zředěn methanolem (330 cm3) . Po kapkách za míchání byl během 10 min přidán N,N'diisopropylethylendiamin (DIPEDA) (10,1 cm3, 10% přebytek). Směs byla ochlazena na -10 ’C, dále míchána 30 min a sraženina odfiltrována, promyta acetonem (2 x 50 cm3) a sušena při 30 až 40 ’C za sníženého tlaku. Byla získána DIPEDA sůl kyseliny klavulanové (24,8 g, výtěžek 80 %, čistota 64,3).
* f r- J. · »
Příklad 4
Byl opakován postup z příkladu 3 se stejným množstvím jiných alkoholů a výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1:
Příprava N,N'-diisopropylethylendiaminové (DIPEDA) soli
| amin | další rozpouštědlo | výtěžek % | transmitance | čistota kys. klav.(%) | vypočt. čistota soli (%) |
| (2% 420 | rozt., nm) | ||||
| DIPEDA | / | 62 | 30 | 55,4 | 75,5 |
| DIPEDA | n-butanol | 50 | 93 | 60,9 | 83,0 |
| DIPEDA | isobutano1 | 73 | 94 | 61,0 | 83,2 |
| DIPEDA | isopropanol | 84 | 90 | 66,0 | 90 |
| DIPEDA | ethanol | 69 | 89 | 53,5 | 73,0 |
| DIPEDA | methano1 | 80 | 96 | 64,3 | 87,7 |
Příklad 5
Sušený koncentrovaný roztok kyseliny klavulanové v ethylacetátu (300 cm3) 25,2 g/1) byl zředěn methanolem (50 cm3) a acetonem (50 cm3) . V malých podílech byl přidán během 5 min N,N'-diisopropylethylendiamin (4,1 cm3, 20% přebytek). Výsledná heterogenní směs byla míchána při 0 °C 1 h a vysrážený produkt byl odfiltrován a zpracován se jak je popsáno v příkladu 3 za získání DIPEDA soli kyseliny klavulanové (9,61 g, výtěžek 74 %, čistota 58 %).
• 9 • ·
Výsledky analogických postupů, ve ethylacetátový extrakt zředěn směsí různých mísitelných s vodou, jsou uvedeny v tabulce 2.
kterých byl rozpouštědel
Tabulka 2
Příprava N,N'-diisopropylethylendiaminové (DIPEDA) sole ve směsích tří rozpouštědel
| amin | další rozpoušt. I | další rozpoušt. II | výtěžek (%) | transmitance | čistota kys. klav.(%) |
| (2% 420 | rozt., nm) | ||||
| DIPEDA | methanol | / | 78 | 99 | 65 |
| DIPEDA | methanol | aceton | 78 | 78 | 61 |
| DIPEDA | methanol | ethanol | 70 | 93 | 59 |
| DIPEDA | methanol | isopropanol | 75 | 94 | 61 |
Příklad 6
Roztok kyseliny klavulanové v ethylacetátu (1 1, 29,8 g/1) byl zředěn acetonitrilem (330 cm3) a v postupu se pokračovalo jako v příkladu 3 za získání krystalů sole DIPEDA kyseliny klavulanové (38,9 g, výtěžek 77 %, čistota 59 %).
Příklad 7
Roztok kyseliny klavulanové v ethylacetátu (1 1, 22,1 g/1) byl zředěn různými množstvími methanolu, zpracován s 10% přebytkem N,N'-diisopropylethylendiaminu a postupovalo se podle příkladu 3. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3
Příprava N,N'-diisopropylethylendiaminové (DIPEDA) soli za použití různých objemů methanolu
| amin | další rozpoušt. I | poměr EtOAc/ methanol | výtěžek (%) | transmitance | čistota kys. klav.(%) |
| (2% 420 | rozt., nm) | ||||
| DIPEDA | methanol | 0 % MeOH | 77 | 88 | 57 |
| DIPEDA | methanol | 3:1 | 81 | 96 | 61 |
| DIPEDA | methanol | 2:1 | 79 | 96 | 62 |
| DIPEDA | methanol | 1:1 | 73 | 97 | 63 |
Příklad 8
Ethylacetátový roztok kyseliny klavulanové (1 1, 25,2 g/1) byl zředěn ethanolem (33 cm3) . Po kapkách byl během 15 min za míchání přidán N,N'-diethylethylendiamin (10,0 cm3, 10% přebytek) a směs byla míchána dalších 30 min. Po ochlazení pod 0 °C byla směs filtrována za získání vysráženého produktu, který byl promyt acetonem a sušen při 25 °C za sníženého tlaku za získání 27,1 g (výtěžek 61 %, čistota 71 %).
Výsledky pokusů, ve kterých byl ethanol vynechán nebo nahrazen jiným alkoholem, jsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4
Příprava Ν,Ν-diethylethylendiaminové (DEEDA) sole
| amin | další rozpouštědlo | výtěžek % | transmitance | čistota kys. klav.(%) | vypočt. čistota soli (%) |
| (2% 420 | rozt., nm) | ||||
| DEEDA | methanol | 0 % MeOH | 77 | 88 | 57 |
| DEEDA | methanol | 3:1 | 81 | 96 | 61 |
| DEEDA | methanol | 2:1 | 79 | 96 | 62 |
| DEEDA | methanol | 1:1 | 73 | 96 | 63 |
Příklad 9
Ethylacetátový roztok kyseliny klavulanové (1 1, 24,0 g/1) byl zředěn isopropanolem (330 cm3) . Po kapkách byl během 15 min přidán Ν,Ν,Ν',NZ-tetramethylethylendiamin (11,0 cm3, 10% přebytek) a roztok byl míchán 1 hodinu. Po ochlazení pod 0 °C se filtrací směsi získal vysrážený produkt, který byl promyt acetonem a sušen za sníženého tlaku při 25 °C za získání 12,5 g (výtěžek 37 %, čistota 71 %).
Výsledky pokusů, ve kterých byl vypuštěn isopropanol nebo nahrazen jiným alkoholem, jsou uvedeny v tabulce 5.
ť· r
Tabulka 5
Příprava Ν,Ν,Ν',N'-tetramethylethylendlaminové (TMEDA) sole
| amin | další rozpouštědlo | výtěžek % | transmitance | čistota kys. klav.(%) | vypočt. čistota soli (%) |
| (2% 420 | rozt., nm) | ||||
| TMEDA | / | 30 | 81 | 72,5 | 94 |
| TMEDA | isopropanol | 37 | 97 | 71 | 92 |
| TMEDA | ethanol | 0 | |||
| TMEDA | methanol | 0 |
Příklad 10
Ethylacetátový roztok kyseliny klavulanové (1 1, 24,0 g/1) byl zředěn ethanolem (330 cm3) . Po kapkách byl během 15 min přidán N,N-dibenzylethylendiamin (15,7 cm3, 10% přebytek) a směs byla míchána 1 hodinu. Po ochlazení pod 0 °C byla směs zfiltrována za získání sraženiny, která byla promyta acetonem a sušena při 25 °C za sníženého tlaku za získání 22,5 g (výtěžek 54 %, čistota 57,3 %).
Výsledky pokusů, ve kterých byl ethanol vypuštěn nebo nahrazen jinými alkoholy, jsou uvedeny v tabulce 6.
·
Tabulka 6
Příprava N,N'-dibenzylethylendiaminové (DBEDA) sole
| amin | další rozpouštědlo | výtěžek % | transmitance | čistota kys. klav.(%) | vypočt. čistota soli (%) |
| (2% 420 | rozt., nm) | ||||
| DBEDA | / | 3 | 73 | ||
| DBEDA | isopropanol | 31 | 93 | 58,8 | 94,4 |
| DBEDA | ethanol | 54 | 93 | 57,3 | 92,0 |
| DBEDA | methano1 | 0 |
Příklad 11
Roztok kyseliny klavulanové v ethylacetátu (1 1, 17,5 g/1) byl zředěn isopropanolem (330 cm3) . Po kapkách byl během 15 min přidán terc.butylamin (10,1 cm3, 10% přebytek) a směs byla míchána 1 h. Po ochlazení pod 0 °C byla směs zfiltrována za získání produktu, který byl promyt acetonem a sušen při 25 °C za sníženého tlaku za získání 21,1 g (výtěžek 77 %, čistota 63,8 %).
Výsledky pokusů, ve kterých byl isopropanol vypuštěn nebo nahrazen jiným alkoholem, jsou uvedeny v tabulce 7.
4 ·
Tabulka 7
Příprava terč.butylaminové (TBA) sole
| amin | další rozpouštědlo | výtěžek % | transmitance | čistota kys. klav.(%) | vypočt. čistota soli (%) | |
| (2% 420 | rozt.t nm) | |||||
| DIPEDA | / | 81 | 76 | 67,0 | 91,7 | |
| TBA | isopropanol | 77 | 94 | 63,8 | 87,3 | |
| TBA | ethanol | 43 | 96 | 65,5 | 89,6 | |
| TBA | methanol | 0 |
Příklad 12
Roztok kyseliny klavulanové v ethylacetátu (11, 20,9 g/1) byl zředěn ethanolem (330 cm3) . Po kapkách byl během 15 min přidán benzyl-terč.butylamin (21,9 cm3, 10% přebytek) a směs byla míchána 1 h. Po ochlazení pod 0 °C byla směs zfiltrována za získání vysráženého produktu, který byl promyt acetonem a sušením ve vakuu při 25 °C poskytl 27,1 g (výtěžek 68 %, čistota 52,5 %).
Výsledky pokusů, ve kterých byl ethanol vypuštěn nebo nahrazen jiným alkoholem, jsou uvedeny v tabulce 8.
7Z~; éřniMI Jl—I r~ * · · · r t r 9 f· 9* ♦ ··_* · r ·♦ r · 9 <· · r r 4 ··
9 9 ♦ r 99 i»* ř* * r 91“ r * » ♦ ··*
Tabulka 8
Příprava benzyl-terč.butylaminové (BTBA) sole
| amin | další rozpouštědlo | výtěžek % | transmitance | čistota kys. klav.(%) | vypočt. čistota soli (%) | |
| (2% 420 | rozt., nm) | |||||
| BTBA | / | 83 | 93 | 53,2 | 97,0 | |
| BTBA | isopropanol | 67 | 90 | 52,1 | 95,0 | |
| BTBA | ethanol | 68 | 94 | 52,5 | 95,7 | |
| BTBA | methanol | 0 |
Příklad 13
Roztok kyseliny klavulanové v ethylacetátu (1 1,18,4 g/1) byl zředěn isopropanolem (330 cm3) . Po kapkách byl během 15 min přidán terč.oktylamin (16,4 cm3, 10% přebytek) a směs byla míchána 1 h. Po ochlazení pod 0 ’C byla směs zfiltrována za poskytnutí vysráženého produktu, který byl promyt acetonem a sušen při 25 °C za sníženého tlaku za získání 21,6 g (výtěžek 67 %, čistota 57,2 %) .
Výsledky pokusů, ve kterých byl isopropanol vypuštěn nebo nahrazen jiným alkoholem, jsou uvedeny v tabulce 9.
r r r
Tabulka 9
Příprava terč.oktylaminové (TOA) sole
| amin | další rozpouštědlo | výtěžek % | transmitance | čistota kys. klav.(%) | vypočt. čistota soli (%) | |
| (2% 420 | rozt., nm) | |||||
| TOA | / | 80 | 75 | 55,8 | 92,1 | |
| TOA | i s op rop ano 1 | 67 | 90 | 57,2 | 94,5 | |
| TOA | ethanol | 35 | 92 | 56,8 | 93,8 | |
| TOA | methanol | 0 |
Příklad 14
Roztok kyseliny klavulanové v ethylacetátu (1 1, 28,3 g/1) byl zředěn methanolem (330 cm3) . Po malých částech byl během 15 min přidán 1-adamantanamin (23,7 mg, 10% přebytek) a směs byla míchána lh. Po ochlazení pod 0 °C byla filtrací směsi získána sraženina, která byla promyta acetonem a sušením při 25 °C za sníženého tlaku poskytla 39,6 g (výtěžek 76 %, čistota 54,3 %) .
Výsledky pokusů, ve kterých byl methanol vypuštěn nebo nahrazen jinými alkoholy, jsou uvedeny v tabulce 10.
F F *
Tabulka 10
Příprava 1-adamantanaminové (AA) sole
| amin | další rozpouštědlo | výtěžek % | transmitance | čistota kys. klav.(%) | vypočt. čistota soli (%) |
| (2% 420 | rozt., nm) | ||||
| AA | / | 81 | 92 | 55,0 | 93,3 |
| AA | isopropanol | 76 | 89 | 53,0 | 89,9 |
| AA | ethanol | 80 | 89 | 54,0 | 91,6 |
| AA | methanol | 76 | 94 | 54,3 | 92,1 |
Příklad 15
Roztok kyseliny klavulanové v ethylacetátu (1 1, 28,3 g/1) byl zředěn ethanolem (33 cm3) . Během 15 min byl přikapán sek.butylamin (15,8 cm3, 10% přebytek) a směs byla míchána 1 h. Po ochlazení pod 0 °C byla směs zfiltrována za získání sraženiny, která byla promyta acetonem a sušena při 25 °C za sníženého tlaku za získání 21,0 g (výtěžek 52,6 %, čistota 70,8 %).
Výsledky pokusů, ve kterých byl ethanol vypuštěn nebo nahrazen alkoholy, jsou uvedeny v tabulce 11.
Claims (10)
1. Způsob přípravy a/nebo čištění kyseliny klavulanové nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru, vyznačující se tím, že zahrnuje po sobě jdoucí stupně
a. přidání dalšího rozpouštědla, vybraného z: alkoholů, nitrilů a jejich směsí, k roztoku kyseliny klavulanové v rozpouštědle nemísitelném s vodou;
b. uvedení roztoku do styku s aminem;
c. izolace vytvořené aminové sole kyseliny klavulanové; a
d. převedení aminové sole na kyselinu klavulanovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že další rozpouštědlo je vybráno z Cx až C6 alkoholů, acetonitrilu a jejich směsí.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že další rozpouštědlo je vybráno z: methanolu, ethanolu, isopropanolu, acetonitrilu.
n-butanolu, isobutanolu
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že dalším rozpouštědlem je methanol.
5. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že amin má obecný vzorec I kde substituenty R1, R2, R3 a R4 jsou nezávisle: vodík; Cx až C8 přímý nebo rozvětvený alkyl; C2 až C4 hydroxyalkyl nebo kde skupiny NRXR2 a NR3R4 jsou spojeny a znamenají heterocyklickou skupinu, mající 3 až 6 methylenových skupin popřípadě substituovaných kyslíkovou, sírovou nebo iminoskupinou; přičemž R5 znamená vodík nebo methyl; a n je celé číslo od 1 do 3.
• « * · · diisopropylethylendiaminu, N,N'-diethylethylendiaminu, Ν,Ν'dibenzylethylendiaminu, Ν,Ν,Ν',N'-tetramethylethylendiaminu.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že diamin je N,N'-diisopropylethylendiamin.
9. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že amin je vybrán z:
terč.butylaminu, benzyl-terč.butylaminu, terc.oktylaminu, sek.butylaminu a adamantinaminu.
10. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 4 až 9, s vodou nemísitelným rozpouštědlem je ethylacetát, dalším rozpouštědlem je methanol a poměr ethylacetátu k methanolu je 4:1 až 2:1.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že tento poměr je 3:1.
12. Způsob dělení kyseliny klavulanové nebo její farmaceuticky přijatelné sole nebo esteru od nečistoty klavam-2-karboxylové kyseliny, ve filtrované fermentační půdě, zahrnující použití způsobu podle kteréhokoliv
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI9500134A SI9500134B (sl) | 1995-04-20 | 1995-04-20 | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ331897A3 true CZ331897A3 (cs) | 1998-03-18 |
| CZ293279B6 CZ293279B6 (cs) | 2004-03-17 |
Family
ID=20431603
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973318A CZ293279B6 (cs) | 1995-04-20 | 1996-04-17 | Způsob přípravy klavulanátových solí |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6180782B1 (cs) |
| EP (1) | EP0821687B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11503744A (cs) |
| KR (1) | KR19990007892A (cs) |
| CN (1) | CN1118469C (cs) |
| AT (1) | ATE239736T1 (cs) |
| BG (1) | BG63395B1 (cs) |
| CA (1) | CA2218648A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ293279B6 (cs) |
| DE (1) | DE69628002T2 (cs) |
| DK (1) | DK0821687T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ2024A1 (cs) |
| EE (1) | EE9700263A (cs) |
| EG (1) | EG21091A (cs) |
| ES (1) | ES2199286T3 (cs) |
| HR (1) | HRP960186A2 (cs) |
| HU (1) | HUP9901055A3 (cs) |
| JO (1) | JO1902B1 (cs) |
| PL (1) | PL183465B1 (cs) |
| PT (1) | PT821687E (cs) |
| RO (1) | RO116195B1 (cs) |
| RU (1) | RU2166506C2 (cs) |
| SI (1) | SI9500134B (cs) |
| SK (1) | SK143797A3 (cs) |
| TN (1) | TNSN96061A1 (cs) |
| UA (1) | UA54389C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996033197A1 (cs) |
| YU (1) | YU49113B (cs) |
| ZA (1) | ZA963119B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT400033B (de) | 1992-03-10 | 1995-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
| SI9500134B (sl) * | 1995-04-20 | 2004-04-30 | Lek, | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
| SI9500265A1 (en) * | 1995-08-28 | 1997-02-28 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for purification of the aqueous fermented broth filtrate of streptomyces sp. p 6621 ferm p 2804 by ultrafiltration |
| AT403375B (de) * | 1995-11-15 | 1998-01-26 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure |
| EP0937084A1 (en) * | 1996-11-11 | 1999-08-25 | Gist-Brocades B.V. | Process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid |
| AT404728B (de) * | 1996-11-27 | 1999-02-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von clavulansäure-aminsalzen |
| AR015825A1 (es) * | 1997-05-28 | 2001-05-30 | Gist Brocades Bv | Produccion fermentativa de acido clavulanico bajo condiciones controladas de fosfato |
| GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| US20040146918A1 (en) * | 2000-02-18 | 2004-07-29 | Weiner Michael L. | Hybrid nucleic acid assembly |
| EP1284978B2 (en) | 2000-05-13 | 2008-09-10 | Smithkline Beecham Plc | Process for the purification of a salt of clavulanic acid |
| CN105384758B (zh) * | 2015-12-01 | 2018-05-01 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 克拉维酸胺盐的制备方法 |
| CN109305978A (zh) * | 2017-07-26 | 2019-02-05 | 山东睿鹰先锋制药有限公司 | 一种制备克拉维酸盐的新方法 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4110165A (en) | 1974-04-20 | 1978-08-29 | Beecham Group Limited | Process for the production of clavulanic acid |
| US4144242A (en) | 1975-02-07 | 1979-03-13 | Glaxo Laboratories Limited | Process for the purification of clavulanic acid |
| GB1578739A (en) | 1976-07-23 | 1980-11-05 | Beecham Group Ltd | Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them |
| DE3063683D1 (en) | 1979-08-24 | 1983-07-14 | Beecham Group Plc | Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use |
| US4454069A (en) | 1979-08-24 | 1984-06-12 | Beecham Group Limited | Clavulanic acid salts and their preparation from the tertiary butyl amine salt |
| AR245221A1 (es) * | 1984-10-27 | 1993-12-30 | Beecham Group Plc | Un metodo para la produccion de acido clavulanico por fermentacion de s. clavuligerus |
| AT399155B (de) | 1992-03-26 | 1995-03-27 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| SI9300296B (sl) | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
| KR100200239B1 (ko) * | 1992-10-21 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산 칼륨염의 제조방법 |
| GB9305565D0 (en) * | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds and processes |
| SK279918B6 (sk) * | 1993-03-26 | 1999-05-07 | Gist-Brocades N.V. | Soli kyseliny klavulánovej s diamínmi, spôsob ich |
| GB9401969D0 (en) | 1994-02-02 | 1994-03-30 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| SI9400107A (en) * | 1994-03-02 | 1995-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804. |
| GB9426261D0 (en) | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
| EE9700186A (et) | 1995-02-25 | 1998-02-16 | Spurcourt Limited | Klavulaanhappe soolad |
| SI9500074A (en) * | 1995-03-10 | 1996-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparation of alkani salts of clavulanic acid. |
| SI9500134B (sl) * | 1995-04-20 | 2004-04-30 | Lek, | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
| EP0937084A1 (en) * | 1996-11-11 | 1999-08-25 | Gist-Brocades B.V. | Process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid |
-
1995
- 1995-04-20 SI SI9500134A patent/SI9500134B/sl not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-04-17 UA UA97105123A patent/UA54389C2/uk unknown
- 1996-04-17 PT PT96910095T patent/PT821687E/pt unknown
- 1996-04-17 KR KR1019970707415A patent/KR19990007892A/ko active IP Right Grant
- 1996-04-17 EE EE9700263A patent/EE9700263A/xx unknown
- 1996-04-17 CN CN96194125A patent/CN1118469C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-17 CZ CZ19973318A patent/CZ293279B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-17 WO PCT/GB1996/000921 patent/WO1996033197A1/en active IP Right Grant
- 1996-04-17 DK DK96910095T patent/DK0821687T3/da active
- 1996-04-17 RO RO97-01936A patent/RO116195B1/ro unknown
- 1996-04-17 RU RU97119069/04A patent/RU2166506C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-17 SK SK1437-97A patent/SK143797A3/sk unknown
- 1996-04-17 HU HU9901055A patent/HUP9901055A3/hu unknown
- 1996-04-17 CA CA002218648A patent/CA2218648A1/en not_active Abandoned
- 1996-04-17 DE DE69628002T patent/DE69628002T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-17 EP EP96910095A patent/EP0821687B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-17 PL PL96322888A patent/PL183465B1/pl unknown
- 1996-04-17 ES ES96910095T patent/ES2199286T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-17 US US08/930,527 patent/US6180782B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-17 AT AT96910095T patent/ATE239736T1/de active
- 1996-04-17 JP JP8531550A patent/JPH11503744A/ja not_active Ceased
- 1996-04-19 YU YU24796A patent/YU49113B/sh unknown
- 1996-04-19 HR HRP9500134A patent/HRP960186A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-04-19 TN TNTNSN96061A patent/TNSN96061A1/fr unknown
- 1996-04-19 ZA ZA963119A patent/ZA963119B/xx unknown
- 1996-04-20 JO JO19961902A patent/JO1902B1/en active
- 1996-04-20 EG EG33996A patent/EG21091A/xx active
- 1996-04-27 DZ DZ960066A patent/DZ2024A1/fr active
-
1997
- 1997-11-14 BG BG102043A patent/BG63395B1/bg unknown
-
2000
- 2000-12-14 US US09/738,434 patent/US6369219B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0387178B1 (en) | Process for the preparation of clavulinic acid and pharmaceutically acceptable salts from fermentation broths of Streptomyces sp. | |
| US6218380B1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| CZ331897A3 (cs) | Způsob přípravy klavulanátových solí | |
| EP0813536B1 (en) | Process for the preparation of pharmaceutically acceptable salts of clavulanic acid | |
| ZA200106057B (en) | Process for the isolation of pseudomonic acid A from pseudomonic acid complex-containing culture broth. | |
| CZ31898A3 (cs) | Způsob izolace kyseliny klavulanové z fermentačního prostředí ultrafiltrací | |
| KR100537732B1 (ko) | 클라불란산염의제조 | |
| EP0941229B1 (en) | Purification of fermented clavulanic acid | |
| AU692091C (en) | Preparation of clavulanate salts | |
| US20030204105A1 (en) | Method for purification of pravastatin or a pharmacologically acceptable salt thereof | |
| US7507814B2 (en) | Process for preparation of imipenem | |
| US20010029038A1 (en) | Purification of fermented clavulanic acid | |
| ES2254028A1 (es) | Procedimiento para la obtencion de pravastatina sodica purificada. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19960417 |