PL183465B1 - Sposób otrzymywania i/lub oczyszczania kwasy klawulanowego - Google Patents
Sposób otrzymywania i/lub oczyszczania kwasy klawulanowegoInfo
- Publication number
- PL183465B1 PL183465B1 PL96322888A PL32288896A PL183465B1 PL 183465 B1 PL183465 B1 PL 183465B1 PL 96322888 A PL96322888 A PL 96322888A PL 32288896 A PL32288896 A PL 32288896A PL 183465 B1 PL183465 B1 PL 183465B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- clavulanic acid
- acid
- amine
- pharmaceutically acceptable
- methanol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 81
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 78
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 claims abstract description 77
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 claims abstract description 74
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 26
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- -1 amine salt Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims abstract description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 8
- MFIGJRRHGZYPDD-UHFFFAOYSA-N n,n'-di(propan-2-yl)ethane-1,2-diamine Chemical group CC(C)NCCNC(C)C MFIGJRRHGZYPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical group C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CJKRXEBLWJVYJD-UHFFFAOYSA-N N,N'-diethylethylenediamine Chemical compound CCNCCNCC CJKRXEBLWJVYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M potassium clavulanate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- NMPWOLAIBCYZEP-WUJLRWPWSA-N Clavam-2-carboxylate Chemical compound O1[C@@H](C(=O)O)CN2C(=O)C[C@@H]21 NMPWOLAIBCYZEP-WUJLRWPWSA-N 0.000 description 2
- NMPWOLAIBCYZEP-UHFFFAOYSA-N Clavam-2-carboxylate Natural products O1C(C(=O)O)CN2C(=O)CC21 NMPWOLAIBCYZEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000187433 Streptomyces clavuligerus Species 0.000 description 2
- 241000187180 Streptomyces sp. Species 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZZVJAQRINQKSD-RNFRBKRXSA-N (2R,5R)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=CCO)O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960004920 amoxicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 150000002171 ethylene diamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical class CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- JMRXTGCDVQLAFM-JSYANWSFSA-M lithium;(2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [Li+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 JMRXTGCDVQLAFM-JSYANWSFSA-M 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- CURJNMSGPBXOGK-UHFFFAOYSA-N n',n'-di(propan-2-yl)ethane-1,2-diamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCN CURJNMSGPBXOGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N penam Chemical compound S1CCN2C(=O)C[C@H]21 WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób otrzymywania i/lub oczyszczania kwasu klawulanowego lub jego farmaceu- tycznie dopuszczalnych soli lub estrów, ze wstepnie oczyszczonej brzeczki fermentacyjnej zawierajacej kwas klawulanowy, przez filtracje, ekstrakcje kwasu klawulanowego rozpuszc- zalnikiem nie mieszajacym sie z woda, kontaktowanie go z amina, oddzielenie otrzymanej soli aminowej kwasu klawulanowego i przeksztalcenie jej w kwas lub farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester, znamienny tym, ze ekstrakcje kwasu klawulanowego prowadzi sie z rozpuszczalnikiem nie mieszajacym sie z woda z dodatkiem metanolu, nastepnie wyek- strahowany kwas kontaktuje sie z amina korzystnie diamina o wzorze I I w którym podstawniki R 1, R2 , R3 i R4 niezaleznie od siebie oznaczaja: wodór, prosty lub rozgaleziony C1 -C8 -alkil; C2-C4-hydroksyalkil lub w którym grupy N R 1 R2 i NR3R4 lacznie oznaczaja grupe cykliczna o 3 do 6 grupach metylenowych ewentualnie podstawionych tle- nem, siarka lub grupa iminowa; w którym R5 oznacza wodór lub grupe metylowa; a n jest liczba calkowita od 1 do 3, po czym wyodrebnia sie otrzymana sól aminowa kwasu klawula- nowego i przeksztalca w wolny kwas klawulanowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania i/lub oczyszczania kwasu klawulanowego, zwłaszcza wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli kwasu klawulanowego, w szczególności, ale nie wyłącznie, soli alkalicznych, takich jak klawulanianu potasu, wolnych od niektórych trudnych do usunięcia zanieczyszczeń.
Kwas klawulanowy jest zwyczajową nazwą kwasu (2R, 5R, Z)-3-(2hydroksyetylideno)-7-okso-4-oksa-l-azabicyklo[3.2.0]-heptano-2-karboksylowego. Kwas klawulanowy i jego sole z metalami alkalicznymi oraz jego estry są aktywnymi inhibitorami beta laktamazy produkowanej przez niektóre mikroorganizmy Gram dodatnie i Gram ujemne. Poza inhibitowaniem beta laktamazy, kwas klawulanowy i jego sole alkaliczne mają działanie synergistyczne z antybiotykami penicylinowymi i cefalosporynowymi. Kwas klawulanowy i jego sole stosowane są w kompozycjach farmaceutycznych w celu zapobiegania dezaktywacji antybiotyków beta laktamowych. Preparaty handlowe zawierają klawulanian potasu w połączeniu z trójwodzianem amoksycyliny. Klawulanian potasu jest bardziej trwały niż wolny kwas lub inne sole.
Kwas klawulanowy otrzymuje się przez fermentację mikroorganizmu takiego jak szczepy Streptomyces, na przykład S. clavuligerus NRRL 3585,5. jimonjinensis NRRL 5741 i S. katsurahamanus IFO 13715 oraz Streptomyces sp. P 6621 FERM P2804. Wodne hodowle po fermentacji oczyszcza się i zatęża tradycyjnymi sposobami, na przykład przez filtrację przed ekstrakcją roztworu wodnego rozpuszczalnikiem organicznym, otrzymując roztwór zanieczyszczonego kwasu klawulanowego w rozpuszczalniku.
W opisie patentowym GB nr 1 508 977 opisano wytwarzanie soli klawulanianowych przez filtrację brzeczki fermentacyjnej i przepuszczenie przez żywicę anionowymienną. Sposobem tym można uzyskać akceptowalne wydajności ale wymagane są skomplikowane
183 465 metody oczyszczania za pomocą chromatografii z zastosowaniem kolumn wypełnionych odpowiednią żywicą, co w produkcji na skalę przemysłową związane jest z poważnymi kosztami inwestycyjnymi.
Poszukuje się zatem sposobu obniżenia kosztów otrzymywania i oczyszczania kwasu klawulanowego w celu otrzymania farmaceutycznie czystego kwasu klawulanowego oraz jego soli i estrów.
W opisie patentowym GB nr 1 543 563 opisano sposób otrzymywania farmaceutycznie dopuszczalnych soli takich jak klawulanian potasu przez wysolenie z pośrednio stosowanego klawulanianu litu.
W opisie patentowym EP-A-0026044 opisano zastosowanie trzeciorzędowej butyloaminowej soli kwasu klawulanowego jako produktu pośredniego przy oczyszczaniu kwasu klawulanowego. Sól ta znana jest z BE-862211 lub DE 2733230, w których ujawniono, że sól ta była bardziej trwała od sodowej czy potasowej soli klawulanianowej. Jednak trzeciorzędowa butyloamina jest związkiem toksycznym, a także związkiem trudnym do usunięcia ze ścieków powodując poważne problemy związane z zanieczyszczaniem środowiska.
W opisie patentowym EP-A-0562583 opisano stosowanie soli kwasu klawulanowego z Ν,Ν'-monopodstawionymi symetrycznymi diaminami etylenowymi, takimi jak diklawulanian Ν,Ν'-diizopropyloetylenodiamoniowy, jako przydatnych produktów pośrednich do wyodrębniania z ekstraktu w octanie etylu i otrzymywania czystego kwasu klawulanowego lub klawulanianowych soli z metalem alkalicznym.
W publikacji WO93/25577 opisano rozpuszczalniki stosowane podczas ekstrakcji i oczyszczania kwasu klawulanowego, takie jak estry alkilowe, alkohole alifatyczne lub ich mieszaniny, przy czym wszystkie wymienione rozpuszczalniki stosowane do ekstrakcji są rozpuszczalnikami nie mieszającymi się z wodą. Opisano również zastosowane soli klawulanianowych z licznymi aminami jako produktami pośrednimi do otrzymywania kwasu klawulanowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub estrów.
W publikacji WO94/21647 opisano zastosowanie Ν,Ν'-podstawionych diamin, takich jak diklawulanian Ν,Ν'-diizopropyloetylenodiamoniowy jako przydatnego produktu pośredniego dla wytwarzania kwasu klawulanowego i soli alkalicznych.
W publikacji WO94/22873 opisano zastosowanie nowych trzeciorzędowych soli diamoniowych kwasu klawulanowego, takich jak N,N,N',N'-tetrametylo-l,2-diaminoetano klawulanian, jako przydatnych produktów pośrednich przy wytwarzaniu kwasu klawulanowego i jego soli.
Celem obecnego wynalazku było opracowanie sposobu otrzymywania kwasu klawulanowego i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, takich jak klawulanian potasu, w sposób prosty, w którym pożądaną substancję otrzymuje się z wysoką wydajnością i wysoką czystością. Sposób taki opracowano dzięki nieoczekiwanemu stwierdzeniu, że dodanie metanolu do rozpuszczalnika nie mieszającego się z wodą na etapie ekstrakcji pozwoliło na usunięcie trudnych do usunięcia zanieczyszczeń, przede wszystkim toksycznego zanieczyszczenia klawamowego.
Według wynalazku sposób otrzymywania i/lub oczyszczania kwasu klawulanowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub estrów, ze wstępnie oczyszczonej brzeczki fermentacyjnej zawierającej kwas klawulanowy, przez filtrację, ekstrakcję kwasu klawulanowego rozpuszczalnikiem nie mieszającym się z wodą, kontaktowanie go z aminą oddzielenie otrzymanej soli aminowej kwasu klawulanowego i przekształcenie jej w kwas lub farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ester, polega na tym, że ekstrakcję kwasu klawulanowego ze wstępnie oczyszczonej brzeczki fermentacyjnej prowadzi się z rozpuszczalnikiem nie mieszającym się z wodą z dodatkiem metanolu, następnie wyekstrahowany kwas kontaktuje się z aminą korzystnie diaminą o wzorze I
183 465
Ri R5 \ I
N-CH- (CH2) n-N
R2
w którym podstawniki Rb R2, R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają: wodór, prosty lub rozgałęziony CrC8-alkil; C2-C4-hydroksyalkil lub w którym grupy NRjR2 i NR3R4 łącznie oznaczają grupę cykliczną o 3 do 6 grupach metylenowych ewentualnie podstawionych tlenem, siarką lub grupą iminową; w którym R5 oznacza wodór lub grupę metylową; a n jest liczbą całkowitą od 1 do 3, po czym wyodrębnia się otrzymaną sól aminową kwasu klawulanowego i przekształca w wolny kwas klawulanowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ester.
W sposobie według wynalazku zazwyczaj jako nie mieszający się z wodą rozpuszczalnik stosuje się octan etylowy, do którego dodaje się metanol, przy czym stosunek octanu etylowego do metanolu wynosi od 4:1 do 2:1, korzystnie 3:1.
Korzystnie jako aminę stosuje się symetryczną Ν,Ν'- alkiloetylenodiaminę, taką jak N,N -diizopropyloetylenodiamina i Ν,Ν'-dietyloetylenodiamina, zwłaszcza korzystna jest N,N'-diizopropyloetylenodiamina. Można również stosować Ν,Ν'-dibenzyloetylenodiaminę lub Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyloetylenodiaminę.
Oddzielanie zanieczyszczeń kwasem klawam-2-karboksylowym od kwasu klawulanowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub estrów prowadzi się z wykorzystaniem powyższego sposobu. W sposobie tym, po przefiltrowaniu ze wstępnie oczyszczonej brzeczki fermentacyjnej ekstrahuje się kwas klawulanowy rozpuszczalnikiem nie mieszającym się z wodą z dodatkiem metanolu, wyekstrahowany kwas kontaktuje się z aminą, korzystnie aminą o wzorze I R1\ P /R3 ^N-CH-(CH2)n-N R2 w którym podstawniki Rb R2, R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają: wodór, prosty łub rozgałęziony C]-C8-alkil; C2-C4-hydroksyalkil lub w którym grupy NRjR2 i NR3R4 łącznie oznaczają grupę cykliczną o 3 do 6 grupach metylenowych ewentualnie podstawionych tlenem, siarką lub grupą iminową; w którym R5 oznacza wodór lub grupę metylową; a n jest liczbą całkowitą od 1 do 3, po czym wyodrębnia się otrzymaną sól aminową kwasu klawulanowego i przekształca w wolny kwas klawulanowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ester.
W praktycznej realizacji kwas klawulanowy otrzymuje się przez fermentację mikroorganizmu Streptomyces, takiego jak Streptomyces sp. P 6621 FERM P2804 jak ujawniono w JP Kokai 80-162993. Alternatywnie można stosować szczepy Streptomyces produkujące kwas klawulanowy, takie jak S. clavuligerus.
183 465
Ciała stałe z fermentacji usuwa się przez filtrację lub korzystnie przez mikrofiltrację.
Mikrofiltrację brzeczki można przeprowadzić tak jak opisano w WO95/23870. W korzystnym sposobie wodną brzeczkę fermentacyjną zawierającą surowy kwas klawulanowy, grzybnię, białka i inne zawieszone substancje stałe oczyszcza się przez mikrofiltrację przy pH o wartości między 5,8 a 6,2 i w temperaturze około 20 do 40°C. Oczyszczony filtrat można zagęścić drogą odwróconej osmozy, a następnie bezpośrednio ekstrahować w szeregu przeciwprądowych ekstraktorów wirówkowych z nie mieszającym się z wodą rozpuszczalnikiem, korzystnie octanem etylu. Ekstrakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze między 15 a 25°C i pH między 1 a 3. Ekstrakt suszy się następnie do zawartości wody poniżej 0,1% molowo, dalej zatęża się przez odparowanie i odbarwia węglem aktywnym otrzymując całkowicie suchą fazę organiczną.
Stężenie surowego kwasu klawulanowego w suchym zatężonym ekstrakcie w nie mieszającym się z wodą rozpuszczalniku takim jak octan etylu może wynosić między 8 g/1 a 40 g/1, korzystnie między 20 g/1 a 40 g/1.
Jako nie mieszające się z wodą rozpuszczalniki, poza octanem etylu, można również stosować octan propylu, octan n-butylu, keton metylowo-etylowy, keton metylowoizobutylowy i ich mieszaniny. Z ekstraktu w rozpuszczalniku nie mieszającym się z wodą kwas klawulanowy wyodrębnia się dodając aminę.
W sposobie według wynalazku na etapie ekstrakcji do rozpuszczalnika nie mieszającego się z wodą dodaje się metanol i z tego roztworu wytrąca się sól kwasu klawulanowego z aminą.
Szczególnie korzystnymi aminami są symetryczne N,N'-alkiloetylenodiaminy, korzystnie N,N'-diizopropyloetylenodiamina, Ν,Ν'-dietyloetylenodiamina, N,N'-dibenzyloetylenodiamina, Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyloetylenodiamina. Szczególnie korzystna jest N,N'-diizopropyloetylenodiamina.
Przy wytwarzaniu klawulanianowej soli amoniowej można stosować co najmniej jeden równoważnik wybranej alkilenodiaminy, korzystnie w nadmiarze od 10%, aż do około 2 równoważników molowych.
W korzystnym wykonaniu wynalazku, reakcję kwasu klawulanowego z N,N'-monopodstawionymi symetrycznymi diaminami prowadzi się w mieszaninie octanu etylu i metanolu, na przykład w stosunku 4:1 do 2:1, korzystnie 3:1.
Zastosowanie mieszaniny octanu etylu i metanolu według wynalazku pozwoliło na wyodrębnienie diamoniowej soli diklawulanianowej wolnej od niepożądanych zanieczyszczeń, w tym klawam-2-karboksylanu. Kwas klawam-2-karboksylowy jest trudny do oddzielenia od kwasu klawulanowego (patrz D. Brown i wsp. JCS, Chem. Com. 1997, 282). Natomiast według Farmakopei Stanów Zjednoczonych Ameryki US P23, str. 385, 1995 dopuszczalne stężenie klawam-2-karboksylanu potasu nie może przekroczyć 0,01%.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że wydajność pośrednich soli z N,N'-monopodstawionymi symetrycznymi diaminami jest istotnie wyższa i jest prawie ilościowa, gdy przekształcenie prowadzi się w mieszaninie rozpuszczalników, w octanie etylu i metanolu, ponadto uzyskano zaskakująco dobre wyniki w odniesieniu do czystości kwasu klawulanowego. Miarą czystości jest transmitancja oznaczana w roztworze 2%.
W poniższych przykładach oznaczenie transmitancji prowadzono w 2% roztworze przy 420 nm. Stanowi to odróżnienie od absorpcji białek, która pojawia się w rejonie 280 nm. Transmitancja przy 420 nm jest wskazaniem czystości kwasu klawulanowego. Największe problemy z zanieczyszczeniami na tym etapie produkcji kwasu klawulanowego stanowią barwne oligomery. Oligomery te mają zasadniczy wpływ na jakość końcowego klawulanianu potasu i na końcowy preparat farmaceutyczny. W obecności tych zanieczyszczeń degradacja klawulanianu potasu i okres przechowywania produktu końcowego może być krótszy. Dla uzyskania klawulanianu potasu z wysoką wydajnością ważne jest otrzymanie bardzo czystej soli aminowej i dlatego tak ważna jest wysoka transmitancja.
183 465
Diklawulanianowe sole amoniowe sporządzone według wynalazku służą, jako związki pośrednie do wytwarzania całkowicie czystego kwasu klawulanowego i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, zwłaszcza klawulanianu potasu. Klawulanianowe sole z metalem alkalicznym sporządza się stosując odpowiednie źródło metalu alkalicznego, na przykład 2etyloheksanian potasowy w izopropanolu (rozpuszczalnik zawierający między 0% a 4% wody). Alternatywne sole metali alkalicznych obejmują alkaliczne węglany, wodorowęglany lub wodorotlenki, sole kwasów karboksylowych, takie jak octany, propioniany, heksaniany, z których szczególnie korzystny jest 2-etyloheksanian potasu. Odpowiednimi solami zgodnie z obecnym wynalazkiem są farmaceutycznie dopuszczalne sole alkaliczne, takie jak sodowa, potasowa, wapniowa i magnezowa, z których korzystna jest sól sodowa i potasowa, a zwłaszcza potasowa.
Wynalazek przedstawiony jest dalej za pomocą przykładów, które ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu.
Przykład porównawczy. Diklawulanian N,N'-diizopropyloetylenoamoniowy.
Osuszony zatężony ekstrakt kwasu klawulanowego w octanie etylu sporządzono zgodnie ze znanym sposobem, na przykład ujawnionym w WO95/23870. Zawartość kwasu klawulanowego wynosiła 32 g/1, a zawartość wody poniżej 2 g/1. Ekstrakt w octanie etylu (500 cm3) odbarwiono przy użyciu 5 g/1 węgla aktywnego. Dodano N,N'-diizopropyloetylenodiaminy (10 cm3) w ciągu 10 minut przy energicznym mieszaniu. Roztwór mieszano przez dalsze 15 minut i wytrącony osad oddzielono. Wytrącony osad przemyto 2 x 50 cm3 porcjami acetonu i wysuszono pod próżnią (1 h, 10 kPa, 40°C). Otrzymano diklawulanian N,N'-diizopropyloetylenoamoniowy (24 g, wydajność 80%).
Analiza:
| Kwas klawulanowy | 53,0% |
| Przezroczystość 2% roztworu wodnego diklawulanianu N,N'-diizopropyloetylenoamoniowego | 4,4% |
| Oznaczenie zanieczyszczeń | 4,0% |
Przykład 1. Diklawulanian N,N'-diizopropyloetylenoamoniowy.
Osuszony zatężony ekstrakt kwasu klawulanowego w octanie etylu sporządzono zgodnie ze znanym sposobem, na przykład ujawnionym w WO95/23870. Zawartość kwasu klawulanowego wynosiła 32 g/1, a zawartość wody poniżej 2 g/1.
Ekstrakt w octanie etylu (500 cm3) odbarwiono przy użyciu 5 g/1 węgla aktywnego. Dodano metanol (165 cm3), a następnie N,N'-diizopropyloetyIenodiaminę (10 cm3) w ciągu 10 minut przy energicznym mieszaniu. Roztwór mieszano przez dalsze 15 minut i wytrącony osad oddzielono. Wytrącony osad przemyto 2 x 50 cm3 porcjami acetonu i wysuszono pod próżnią (1 h, 10 kPa, 40°C). Otrzymano diklawulanian N,N'-diizopropyloetylenoamoniowy (wydajność 96%).
Analiza:
| Kwas klawulanowy | 61,1% |
| Przezroczystość 2% roztworu wodnego diklawulanianu N,N'-diizopropyloetylenoamoniowego | 81,7% |
| Oznaczenie zanieczyszczeń | 0,3% |
Przykład 2. Wytwarzanie czystego klawulanianu potasu.
(a).
Diklawulanian N,N'-diizopropylenodiamoniowy (19,4 g, 0,028 mola) sporządzony według przykładu 1 rozpuszczono w izopropanolu (165 cm3) i wodzie (7 cm3). Roztwór dalej rozcieńczono izopropanolem (320 cm3) i odbarwiono węglem aktywnym (2,5 g). Roztwór odsączono i w ciągu 15 minut dodano w temperaturze pokojowej 2-etyloheksanian potasu (roztwór 2 molowy, 25 cm3). Roztwór mieszano przez dalsze 5 minut oziębiono do tempera
183 465 tury 10°C. Produkt odsączono, przemyto 2x5 cm3 porcjami acetonu i osuszono pod próżnią w temperaturze 40°C. Czysty klawulanian potasu otrzymano w postaci krystalicznych igieł (10 g, wydajność 70%).
Analiza:
| Kwas klawulanowy | 83,3% |
| Przezroczystość 2% roztworu wodnego | 91,6% |
| Oznaczenie zanieczyszczeń | 0,0% |
2(b).
Diklawulanian N,N'-diizopropylenodiamoniowy (10 g, próbka 62%) dodano do mieszaniny izopropanolu (85%) i wody (3,5 cm3). Zawiesinę ogrzano do temperatury 27°C do otrzymania roztworu homogenicznego. Dodano węgiel aktywny (3,85 g). Roztwór mieszano przez 20 minut i węgiel aktywny usunięto przez odsączenie i przemyto izopropanolem (45 cm3). Przesącz i popłuczyny izopropanolowe połączono i wkroplono w ciągu 15 minut 2-etyloheksanian potasu (roztwór 2 molowy w izopropanolu). Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0 do 10°C mieszając przez 1 godzinę. Otrzymane kryształy odsączono, przemyto raz izopropanolem (20 cm3) i dwa razy acetonem (20 cm3). Produkt osuszono pod próżnią w temperaturze 30 do 40°C otrzymując klawulanian potasu (5,8 g, wydajność 76%, próbka kwasu klawulanowego 81,6%).
2(c).
Diklawulanian Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyloetylenodiamoniowy (8,0 g, próbka 71%) rozpuszczono w wodzie (8 cm3) i cm3). Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej i wytrącony osad odsączono, osuszono pod próżnią na żelu krzemionkowym w temperaturze pokojowej otrzymując blado żółte kryształki klawulanianu potasu (5,26 g, wydajność 75%, próbka 80,9%).
Przykład 3. Osuszony zatężony ekstrakt kwasu klawulanowego (20 g/1) w octanie etylu rozcieńczano metanolem (330 cm3). Podczas mieszania w przeciągu 10 minut wkroplono Ν,Ν'-diizopropyloetylenodiaminę (DIPEDA) (10,1 cm3, 10% nadmiar). Mieszaninę oziębiono do -10°C, dalej mieszano przez 30 minut i wytrącony osad odsączono, przemyto acetonem (2 x 50 cm3) i osuszono w temperaturze pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano sól kwasu klawulanowego z DIPEDA (24,8 g, wydajność 80%, próbka 64,3%).
Przykład 4. Powtórzono procedurę z przykładu 3 stosując dla porównania alkohol etylowy w takiej samej ilości co alkohol metylowy. Wyniki przedstawiono poniżej w tabeli 1.
Tabela 1
Wytwarzanie soli Ν,Ν'-diizopropyloetylenodiaminy (DIPEDA)
| Amina | Rozpuszczalnik dodany | Wydajność (w %) | Transmitancja (2% rozp., 420 nm) | Oznaczanie kwasu klawulanowego (w %) | Wyliczone oznaczanie soli (w %) |
| DIPEDA | - | 62 | 30 | 55,4 | 75,5 |
| DIPEDA | Etanol | 69 | 89 | 53,5 | 73,0 |
| DIPEDA | Metanol | 80 | 96 | 64,3 | 87,7 |
Przykład 5. Roztwór kwasu klawulanowego w octanie etylowym (1 1, 22,1 g/1) rozcieńczono za pomocą różnych ilości metanolu, potraktowano 10% nadmiarem N,N'-diizopropyloetylenodiaminy, po czym prowadzono procedurę opisaną w przykładzie 3. Wyniki przedstawiono w poniższej tabeli 2.
183 465
Tabela 2
Wytwarzanie soli Ν,Ν'-diizopropyloetylenodiaminy (DIPEDA) stosując różne objętości metanolu
| Amina | I Rozpuszczalnik dodany | Stosunek EtOAc/metanol | Wydajność (w %) | Transmitancja (2% rozp., 420 nm) | Oznaczanie kwasu klawulanowego (w %) |
| DIPEDA | Metanol | 0% MeOH | 77 | 88 | 57 |
| DIPEDA | Metanol | 3:1 | 81 | 96 | 61 |
| DIPEDA | Metanol | 2:1 | 79 | 96 | 62 |
| DIPEDA | Metanol | 1:1 | 73 | 97 | 63 |
183 465
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób otrzymywania i/lub oczyszczania kwasu klawulanowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub estrów, ze wstępnie oczyszczonej brzeczki fermentacyjnej zawierającej kwas klawulanowy, przez filtrację, ekstrakcję kwasu klawulanowego rozpuszczalnikiem. nie mieszającym się z wodą kontaktowanie go z aminą, oddzielenie otrzymanej soli aminowej kwasu klawulanowego i przekształcenie jej w kwas lub farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ester, znamienny tym, że ekstrakcję kwasu klawulanowego prowadzi się z rozpuszczalnikiem nie mieszającym się z wodą z dodatkiem metanolu, następnie wyekstrahowany kwas kontaktuje się z aminą korzystnie diaminąo wzorze I?5 Y3N-CH-(CH2)n-N XR4 w którym podstawniki Rb R2, R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają: wodór, prosty lub rozgałęziony C]-C8-alkil; C2-C4-hydroksyalkil lub w którym grupy NR,R2 i NR3Rj łącznie oznaczają grupę cykliczną o 3 do 6 grupach metylenowych ewentualnie podstawionych tlenem, siarką lub grupą iminową; w którym R5 oznacza wodór lub grupę metylową; a n jest liczbą całkowitą od 1 do 3, po czym wyodrębnia się otrzymaną sól aminową kwasu klawulanowego i przekształca w wolny kwas klawulanowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ester.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako nie mieszający się z wodą rozpuszczalnik stosuje się octan etylowy, z metanolem jako dodatkowym rozpuszczalnikiem, przy czym stosunek octanu etylowego do metanolu wynosi od 4:1 do 2:1.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosunek octanu etylowego do metanolu wynosi 3:1.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako aminę stosuje się symetryczną N,N'-alkiloetylenodiaminę.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako diaminę stosuje się N,N'-diizopropyloetylenodiaminę i N,N'-dietyloetylenodiaminę.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako diaminę stosuje się N,N'-diizopropyloetylenodiaminę.
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako diaminę stosuje się N,N'-dibenzyloetylenodiaminę lub Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramctyloetylenodiaminę.
- 8. Sposób oczyszczania kwasu klawulanowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub estrów od zanieczyszczeń kwasem klawam-2-karboksylowym, znamienny tym, że ze wstępnie oczyszczonej brzeczki fermentacyjnej ekstrahuje się kwas klawulanowy183 465 rozpuszczalnikiem nie mieszającym się z wodą z dodatkiem metanolu, następnie otrzymany roztwór kontaktuje się z aminą, korzystnie diaminą o wzorze I:Ri Rs R3 ^N-CH-(CH2)n-NR2 R4 w którym podstawniki Rb R2, R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają: wodór, prosty lub rozgałęziony CpCg-alkil; C2-C4-hydroksyalkil lub w którym grupy NRjR2 i NR3R4 łącznie oznaczają grupę cykliczną o 3 do 6 grupach metylenowych ewentualnie podstawionych tlenem, siarką lub grupą iminową; w którym R5 oznacza wodór lub grupę metylową; a n jest liczbą całkowitą od 1 do 3, po czym wyodrębnia się otrzymaną sól aminową kwasu klawulanowego i przekształca w wolny kwas klawulanowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ester.
- 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że jako nie mieszający się z wodą rozpuszczalnik stosuje się octan etylu.
- 10. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że jako aminę stosuje się symetryczną N,N'- alkiloetylenodiaminę.♦ * ♦
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI9500134A SI9500134B (sl) | 1995-04-20 | 1995-04-20 | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
| PCT/GB1996/000921 WO1996033197A1 (en) | 1995-04-20 | 1996-04-17 | Preparation of clavulanate salts |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL322888A1 PL322888A1 (en) | 1998-03-02 |
| PL183465B1 true PL183465B1 (pl) | 2002-06-28 |
Family
ID=20431603
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96322888A PL183465B1 (pl) | 1995-04-20 | 1996-04-17 | Sposób otrzymywania i/lub oczyszczania kwasy klawulanowego |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6180782B1 (pl) |
| EP (1) | EP0821687B1 (pl) |
| JP (1) | JPH11503744A (pl) |
| KR (1) | KR19990007892A (pl) |
| CN (1) | CN1118469C (pl) |
| AT (1) | ATE239736T1 (pl) |
| BG (1) | BG63395B1 (pl) |
| CA (1) | CA2218648A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ293279B6 (pl) |
| DE (1) | DE69628002T2 (pl) |
| DK (1) | DK0821687T3 (pl) |
| DZ (1) | DZ2024A1 (pl) |
| EE (1) | EE9700263A (pl) |
| EG (1) | EG21091A (pl) |
| ES (1) | ES2199286T3 (pl) |
| HR (1) | HRP960186A2 (pl) |
| HU (1) | HUP9901055A3 (pl) |
| JO (1) | JO1902B1 (pl) |
| PL (1) | PL183465B1 (pl) |
| PT (1) | PT821687E (pl) |
| RO (1) | RO116195B1 (pl) |
| RU (1) | RU2166506C2 (pl) |
| SI (1) | SI9500134B (pl) |
| SK (1) | SK143797A3 (pl) |
| TN (1) | TNSN96061A1 (pl) |
| UA (1) | UA54389C2 (pl) |
| WO (1) | WO1996033197A1 (pl) |
| YU (1) | YU49113B (pl) |
| ZA (1) | ZA963119B (pl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT400033B (de) | 1992-03-10 | 1995-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
| SI9500134B (sl) * | 1995-04-20 | 2004-04-30 | Lek, | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
| SI9500265A1 (en) | 1995-08-28 | 1997-02-28 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for purification of the aqueous fermented broth filtrate of streptomyces sp. p 6621 ferm p 2804 by ultrafiltration |
| AT403375B (de) * | 1995-11-15 | 1998-01-26 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure |
| AU5551698A (en) * | 1996-11-11 | 1998-06-03 | Gist-Brocades B.V. | Process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid |
| AT404728B (de) * | 1996-11-27 | 1999-02-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von clavulansäure-aminsalzen |
| AR015825A1 (es) * | 1997-05-28 | 2001-05-30 | Gist Brocades Bv | Produccion fermentativa de acido clavulanico bajo condiciones controladas de fosfato |
| GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| US20040146918A1 (en) * | 2000-02-18 | 2004-07-29 | Weiner Michael L. | Hybrid nucleic acid assembly |
| KR100827898B1 (ko) | 2000-05-13 | 2008-05-07 | 스미스클라인비이참피이엘시이 | 클라불란산의 염의 정제 방법 |
| CN105384758B (zh) * | 2015-12-01 | 2018-05-01 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 克拉维酸胺盐的制备方法 |
| CN109305978A (zh) * | 2017-07-26 | 2019-02-05 | 山东睿鹰先锋制药有限公司 | 一种制备克拉维酸盐的新方法 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4110165A (en) | 1974-04-20 | 1978-08-29 | Beecham Group Limited | Process for the production of clavulanic acid |
| US4144242A (en) | 1975-02-07 | 1979-03-13 | Glaxo Laboratories Limited | Process for the purification of clavulanic acid |
| GB1578739A (en) | 1976-07-23 | 1980-11-05 | Beecham Group Ltd | Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them |
| EP0026044B1 (en) | 1979-08-24 | 1983-06-08 | Beecham Group Plc | Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use |
| US4454069A (en) | 1979-08-24 | 1984-06-12 | Beecham Group Limited | Clavulanic acid salts and their preparation from the tertiary butyl amine salt |
| NZ213963A (en) | 1984-10-27 | 1989-01-06 | Antibioticos Sa | Production of clavulanic acid |
| AT399155B (de) | 1992-03-26 | 1995-03-27 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| SI9300296B (sl) | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
| KR100200239B1 (ko) * | 1992-10-21 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산 칼륨염의 제조방법 |
| GB9305565D0 (en) | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds and processes |
| CA2135671A1 (en) | 1993-03-26 | 1994-10-13 | Pieter G. Weber | Diamine salts of clavulanic acid |
| GB9401969D0 (en) * | 1994-02-02 | 1994-03-30 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| SI9400107A (en) * | 1994-03-02 | 1995-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804. |
| GB9426261D0 (en) | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
| ATE211143T1 (de) * | 1995-02-25 | 2002-01-15 | Spurcourt Ltd | Clavulansäure salz |
| SI9500074A (en) * | 1995-03-10 | 1996-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparation of alkani salts of clavulanic acid. |
| SI9500134B (sl) * | 1995-04-20 | 2004-04-30 | Lek, | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
| AU5551698A (en) * | 1996-11-11 | 1998-06-03 | Gist-Brocades B.V. | Process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid |
-
1995
- 1995-04-20 SI SI9500134A patent/SI9500134B/sl not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-04-17 UA UA97105123A patent/UA54389C2/uk unknown
- 1996-04-17 ES ES96910095T patent/ES2199286T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-17 CN CN96194125A patent/CN1118469C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-17 EE EE9700263A patent/EE9700263A/xx unknown
- 1996-04-17 PT PT96910095T patent/PT821687E/pt unknown
- 1996-04-17 EP EP96910095A patent/EP0821687B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-17 KR KR1019970707415A patent/KR19990007892A/ko active IP Right Grant
- 1996-04-17 CZ CZ19973318A patent/CZ293279B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-17 HU HU9901055A patent/HUP9901055A3/hu unknown
- 1996-04-17 JP JP8531550A patent/JPH11503744A/ja not_active Ceased
- 1996-04-17 WO PCT/GB1996/000921 patent/WO1996033197A1/en active IP Right Grant
- 1996-04-17 DK DK96910095T patent/DK0821687T3/da active
- 1996-04-17 SK SK1437-97A patent/SK143797A3/sk unknown
- 1996-04-17 RU RU97119069/04A patent/RU2166506C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-17 AT AT96910095T patent/ATE239736T1/de active
- 1996-04-17 PL PL96322888A patent/PL183465B1/pl unknown
- 1996-04-17 CA CA002218648A patent/CA2218648A1/en not_active Abandoned
- 1996-04-17 DE DE69628002T patent/DE69628002T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-17 US US08/930,527 patent/US6180782B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-17 RO RO97-01936A patent/RO116195B1/ro unknown
- 1996-04-19 ZA ZA963119A patent/ZA963119B/xx unknown
- 1996-04-19 HR HRP9500134A patent/HRP960186A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-04-19 YU YU24796A patent/YU49113B/sh unknown
- 1996-04-19 TN TNTNSN96061A patent/TNSN96061A1/fr unknown
- 1996-04-20 JO JO19961902A patent/JO1902B1/en active
- 1996-04-20 EG EG33996A patent/EG21091A/xx active
- 1996-04-27 DZ DZ960066A patent/DZ2024A1/fr active
-
1997
- 1997-11-14 BG BG102043A patent/BG63395B1/bg unknown
-
2000
- 2000-12-14 US US09/738,434 patent/US6369219B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG62213B1 (bg) | Нов метод за изолиране на клавуланова киселина и нейнитефармацевтично приемливи соли от ферментационна хранителна среда наstreptomyces sp. p 6621 ferm p 2804 | |
| PL183465B1 (pl) | Sposób otrzymywania i/lub oczyszczania kwasy klawulanowego | |
| US5994534A (en) | Process for the preparation of pharmaceutically acceptable salts of clavulanic acid | |
| KR100200242B1 (ko) | 클라불란산염의 제조 방법 | |
| US6274575B1 (en) | Isolation of clavulanic acid from fermentation broth by ultrafiltration | |
| RU2179171C2 (ru) | Способ получения соли клавулановой кислоты | |
| EP0941229B1 (en) | Purification of fermented clavulanic acid | |
| WO2000004028A1 (en) | Improved process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid | |
| AU692091C (en) | Preparation of clavulanate salts |