JP4381303B2 - プロイロムチリン類の製造方法 - Google Patents
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Description
a)液体培地中でプロイロムチリン類産生微生物を培養するステップと;
b)水非混和性有機溶媒により未濾過の培地からプロイロムチリン類を抽出するステップと;
を含む、1種以上のプロイロムチリン化合物の製造方法が提供される。
a)液体培地中でプロイロムチリン類産生微生物を培養するステップと;
b)水非混和性有機溶媒により未濾過の培地からプロイロムチリン類を抽出するステップと;
c)抽出されたプロイロムチリン類を濃縮するステップと;
d)プロイロムチリン類を結晶化させるステップと;
を含む、1種以上のプロイロムチリン化合物の製造方法を提供する。
nおよびmのそれぞれは、独立して、0、1、もしくは2であり;
Xは、-O-、-S-、-S(O)-、SO2、-CO.O-、-NH-、-CONH-、-NHCONH-、および結合から選択され;
R7は、ビニルもしくはエチルであり;
R8は、1個もしくは2個の塩基性窒素原子を含有しかつ環炭素原子を介して結合された、場合により置換されていてもよい非芳香族の単環式基もしくは二環式基であり;
R9は、HもしくはOHであり;または
(4A)もしくは(4B)の14位の部分R8(CH2)mX(CH2)nCH2COOは、RaRbC=CHCOO(ここで、RaおよびRbのうちの一方は水素でありかつ他方はR8であり、もしくはRaおよびRbは一緒になってR8を形成する)に置き換えられている〕
で示される半合成プロイロムチリン類誘導体またはその薬学的に許容される塩の製造に用いられる。
R10は、5員または6員の場合により置換されていてもよいヘテロアリール基であり;そして
R11は、ビニルまたはエチルである〕
で示される半合成プロイロムチリン類誘導体またはその薬学的に許容される塩の製造に用いられる。
トルエン抽出を用いるプロイロムチリンの単離
1,280mg/Lのプロイロムチリン(1,746g)を含む1,364LのClitopilus passeckerianus NRRL 3100全ブロスを、20%水酸化ナトリウムによりpH7に調整し、半分の体積のトルエンで抽出した。抽出および分離は、Westfalia SA-7-01遠心機およびWestfalia TA-7ディスクスタック遠心機を用いて行った。3L/分の全ブロスおよび1.5L/分のトルエンになるように、ポンプ流動を調整した。2,573mg/L(1,751gのプロイロムチリン)を含む681Lのトルエン抽出物を得た(段階収率100%)。
プロイロムチリン抽出物から調製された6.76Lの部分濃縮トルエン抽出物(17.74g/Lのプロイロムチリン(119.9g)を含有する)を、760ml(15.8% w/vプロイロムチリン)までさらに濃縮した(60℃、真空中)。攪拌しながらトルエン濃縮物を室温に冷却し、結晶化を開始させた。スラリーを5℃で一晩放置した。Whatman No. 541ペーパーで濾過することにより結晶を回収し、2×20mlの低温ヘプタンで洗浄し、そして55℃、900mBargで48時間乾燥させた。89.6gの純度100%の結晶プロイロムチリンを得た(段階収率75%)。
トルエン抽出を用いるプロイロムチリンの単離
1500μg/gのプロイロムチリンを含有する2,600LのClitopilus passereckianus NRRL 3100発酵ブロスをWestfalia CA226スクロールデカンターにより2:1のブロス/溶媒比でトルエンで抽出した。pHを6.8〜7.5に保持し(1M NaOH)、周囲温度で抽出を行った。リッチソルベントストリーム(rich solvent stream)を精製するために、Westfalia TA-7セパレーターに通した。2400μg/mlのプロイロムチリンを含有する1,275Lのリッチソルベントを捕集した(溶媒抽出収率76%)。
60〜75℃および25in Hgで減圧蒸留を用いて、1,275Lのプロイロムチリンリッチトルエンを22.5L(16%w/w)まで濃縮した(濃縮収率93.5%)。
22.5Lのプロイロムチリン濃縮物を2つのほぼ等しいアリコートに分け、ロータリーエバポレーター(70℃)を用いて40〜50%w/wまでさらに濃縮した(約25%w/wから結晶化が観測された)。氷/水浴中に一晩入れて結晶化を終了させた。
No.54 Whatman濾紙に通して濾過することにより、生成物を回収した。秤量された湿潤生成物(2×1.83kg)を湿潤生成物1kgあたり1Lのトルエン中に2分間スラリー化させ、再び濾過により生成物を回収した。もとの湿潤生成物1kgあたり0.5kgのトルエンで乾燥床を洗浄した(結晶化収率86.7%)。
2×1.5kgの湿潤生成物を45〜50℃で真空下で一晩乾燥させ、合計2.59kgのプロイロムチリン生成物を95.7%の純度で得た(全収率61.5%)。
MIBK抽出を用いるプロイロムチリンの単離
1,280mg/Lのプロイロムチリン(1,788g)を含有する1,397LのClitopilus passeckerianus NRRL 3100全ブロスを、20%水酸化ナトリウムにより、pH7に調整した。全ブロスを半分の体積のMIBKで抽出した。抽出および分離は、Westfalia SA-7-01遠心機およびWestfalia TA-7ディスクスタック遠心機を用いて行った。3L/分の全ブロスおよび1.5L/分のMIBKになるように、ポンプ流動を調整した。3,010mg/Lを含む628LのMIBK抽出物を得た(1,890gのプロイロムチリン)(段階収率100%)。
プロイロムチリン抽出物から調製した2.82Lの部分濃縮MIBK抽出物(39.02g/Lプロイロムチリン(110g)を含有する)を、0.275L(40%w/vプロイロムチリン)までさらに濃縮した。濃縮物を27℃まで冷却し、結晶化を開始させた。激しく攪拌しながら同体積のヘプタンを20分間かけて滴下した。スラリーを周囲温度で1時間保持し、その後、5℃で一晩保持した。Whatman No. 541ペーパーで濾過することにより結晶を回収し、2×20mlの低温ヘプタンで洗浄し、そして55℃、900mBargで48時間乾燥させた。98.6gの純度96%の結晶プロイロムチリンを得た(段階回収率86.1%)。
実施例4
MIBK抽出を用いるプロイロムチリンの単離
4.08kgのプロイロムチリンを含有する4500LのClitopilus passeckerianus NRRL 3100発酵物を半分の体積のMIBKで抽出した。抽出および分離は、Westfalia CA226向流デカンターおよびWestfalia TA-7ディスクスタック遠心機を用いて行った。Sulzerスタティックミキサーを用いて相を予備混合した。ブロス対MIBKの比を2:1に保持して、プロセス全体にわたり流量を3および1.5L/分から7および3.5L/分に増大させた。これらの流動では、相分離または抽出効率の劣化は観測されなかった。MIBK抽出物を真空中で約10%w/vプロイロムチリンまで濃縮した。3.62kgのプロイロムチリンをリッチ抽出物に回収した(段階収率89%)。
実施例3からの1Lの部分濃縮MIBK抽出物(約100gのプロイロムチリン化合物を含有する)を、35%w/vプロイロムチリンまでさらに濃縮した(60℃、真空中)。濃縮物を3Lフラスコに移し、250rpmで攪拌した。濃縮物を室温に冷却し、約30mgの種結晶を添加した。結晶化は30分後に観測された。その後、過度に飛び散ることなく良好な混合が確実に行えるように攪拌機の速度を監視しながら、1.1倍体積のヘプタンを10ml/分で添加した。室温で1.5時間後、容器を5℃の部屋に2時間移した。真空濾過によりWhatman 541ペーパー上に結晶を回収した。結晶ケーキを2×10mlのヘプタンで洗浄し、50℃、900mbarで48時間乾燥させた。84gの純度94%のプロイロムチリン結晶を得た(段階収率79%)。
活性炭処理を用いるMIBK抽出物からのプロイロムチリンの脱色処理
約20%w/wプロイロムチリン類を含有する13kgのMIBK半濃縮物を、173gのNorit GSX粉末カーボン[Norit UK Ltd, Clydesmill Place, G32 8RF, UK]で処理し、5分間攪拌した。炭素処理された濃縮物をセライト床[Harborlite UK Ltd, Livingstone Rd, HU13 OEG, UK]に通して濾過し、炭素を除去した。
黄色度指数(光学的に透明な溶液を測定するための規格ASTM D-5386-93bおよびEN1557に定義されている)の測定に基づく色は、32.3から18.2に減少した(47%除去)。
12kgの炭素処理されたリッチ濃縮物をロータリーエバポレーションにより6kgまで減少させ、熱水コイルおよび8Lの加温されたMIBKを用いてあらかじめ50℃に加温された30Lガラス反応器に移した。濃縮物を移す直前にMIBKを排出させた。
コイルに送る熱水を遮断し、7Lのヘプタンを25分間かけて攪拌しながら濃縮物に添加した。ヘプタン添加時の初期温度は55〜35℃の間であり、その後、自然冷却させた。ヘプタン添加の終了時、グリコールをコイルに導入し、温度を4℃まで低下させて結晶化させた。混合物を60分間攪拌した。
ブフナー濾過により結晶を回収し、室温でケーキを2Lのヘプタンで洗浄した。ステンレス鋼トレー上、真空下、周囲温度で生成物を一晩乾燥させ、淡色クリーム状自由流動性顆粒状結晶を得た(97.7%プロイロムチリン類)(段階収率88.3%)。
酢酸エチル再結晶によるムチリン不純物の減少
12gのプロイロムチリン類の結晶を100mlの酢酸エチルに溶解させた。溶液を20%w/wまで濃縮させ、50℃の水浴中に入れられた50ml丸底フラスコに移した。水浴温度を20℃まで低下させ、30分間かけて攪拌しながら45mlのヘプタンを添加した。その後、氷浴中で結晶を60分間攪拌した。再結晶生成物を濾過により回収し、周囲温度でケーキを10mlヘプタンで洗浄した。真空下、周囲温度で生成物を一晩乾燥させ、86.2%プロイロムチリンおよび2.9%ムチリン14-アセテートを含有する白色微結晶を得た。ムチリン14-アセテートの減少は77.0%であった(段階収率82.1%)。
MIBK再結晶によるムチリン不純物の減少
ムチリン14-アセテートを含有する30gのプロイロムチリン類を、60℃に制御されたジャケット付きガラス反応容器中で、攪拌しながら80ml MIBKに溶解させた。溶解時、容器を密閉して大気を遮断した。固体が十分に溶解されたとき、プロイロムチリン溶液の温度を60℃に保持しながら、周囲温度の80mlのヘプタンを15〜20分間かけて滴下漏斗から添加した。ヘプタン添加の終了時、スラリーを600mlガラスビーカーに移し、クリングフィルムで覆い、氷浴中で3時間攪拌した。No.54 Whatman濾紙に通して真空濾過することにより再結晶生成物を回収し、40mlの3:1ヘプタン/MIBK混合液でケーキをin situで洗浄した。真空を用いて濾紙上でケーキを吸引乾燥させ、その後、トレー上に配置して、わずかなエアブリードを行いながら真空下で室温オーブン中で一晩乾燥させた。このプロセスにより、1.5%w/wのムチリン14-アセテートを含有する22.3gの白色結晶生成物を得た(重量収率74.5%、プロイロムチリンとしての収率81.2%、84%の14-ムチリンアセテート除去)。
Claims (22)
a)液体培地中でプロイロムチリン類産生微生物を培養するステップ;
b)水非混和性有機溶媒の4-メチル-2-ペンタノン(MIBK)により未濾過の培地からプロイロムチリン類を抽出するステップ;
c)抽出されたプロイロムチリン類を濃縮するステップ;
d)プロイロムチリン類を混和性非極性溶媒のヘプタンを用いてMIBKから直接結晶化させるステップ;
を含む上記方法。
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US4129721A (en) * | 1977-12-08 | 1978-12-12 | Eli Lilly And Company | A-40104 antibiotics and process for production thereof |
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US4247542A (en) * | 1978-06-22 | 1981-01-27 | Eli Lilly And Company | A-40104 Antibiotics and process for production thereof |
US4308375A (en) * | 1980-10-06 | 1981-12-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for purifying water-insoluble polyene antibiotics |
HU183266B (en) | 1980-12-15 | 1984-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for the extraction of non-filtered fermentation liquors produced by strains of claviceps purpurea |
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DE3318194A1 (de) * | 1983-05-19 | 1984-11-22 | Fried. Krupp Gmbh, 4300 Essen | Verfahren zur isolierung und reinigung von antibiotika |
DE3617803A1 (de) * | 1985-11-07 | 1987-11-19 | Bayer Ag | Verwendung von gyrasehemmern zur dekontamination von mycoplasma-infizierten zellkulturen |
AT400674B (de) * | 1991-07-24 | 1996-02-26 | Biochemie Gmbh | Pharmazeutische pleuromutilin-zubereitung |
AT397654B (de) * | 1992-05-04 | 1994-06-27 | Biochemie Gmbh | Neue pleuromutilinderivate, ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
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CZ212498A3 (cs) * | 1996-01-03 | 1998-12-16 | Smithkline Beecham P. L. C. | Karbamoyloxyderiváty mutilinu, způsob výroby a farmaceutický prosředek |
HUP0001741A3 (en) * | 1996-08-02 | 2000-11-28 | Smithkline Beecham Plc | Azabicyclic carbamoyloxy mutilin derivatives for antibacterial use, process for preparing them, pharmaceuticals contg. them and their use |
UY25225A1 (es) | 1997-10-29 | 2000-12-29 | Smithkline Beecham Plc | Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos |
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