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In einem halogenierten Kohlenwasserstoff solvatisiertes
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Pleuromutilin und Verfahren zu seiner Herstellung.
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Die Erfindung betrifft solvatisiertes Pleuromutilin und ein Verfahren
zur Reinigung von Pleuromutilin mittels des solvatisierten Pleuromutilins.
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Gegenstand der Erfindung ist Pleuromutilin, in halogenierten Kohlenwasserstoffen
solvatisiert.
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Unter halogenierten Kohlenwasserstoffen werden fluor-, chlor-, brom-und
jodhaltige Kohlenwasserstoffe verstanden.
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Die chlorhaltigen Kohlenwasserstoffe werden bevorzugt.
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Die bevorzugten Kohlenwasserstoffe werden von aliphatischen Kohlenwasserstoffen,
wie Alkanen und Alkenen und vorzugsweise Alkanen, hergeleitet. Die aliphatischen
Kohlenwasserstoffe enthalten vorteilhaft mindestens 2, vorzugsweise 2 bis 6, speziell
2 oder 3 Kohlenstoffatome. Die Wasserstoffatome dieser Kohlenwasserstoffe können
teils oder ganz durch Halogenatome ersetzt sein. Beispielsweise können die halogenierten
Kohlenwasserstoffe, besonders die halogenierten Alkane mit 2 bis 6, vorzugsweise
2 oder 3 Kohlenstoffatome 1, 2, 3, 4 oder 5 Halogenatome enthalten. Wenn die halogenierten
Kohlenwasserstoffe mehr als ein Halogenatom enthalten, sind solche Atome vorzugsweise
von chemisch gleicher Beschaffenheit.
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Beispiele geeigneter halogenierter Kohlenwasserstoffe sind l,l,l-Trichloräthan,
l,l-Dichloräthan, 1,1,2,2-Tetrachloräthan, Pentachloräthan, l-Monochlorpropan, 2-Monochlorpropan,
1,2-Dichlorpropan, 1,3-Dichlorpropan, 2,2-Dichlor-
propan und 1,2,3-Trichlorpropan.
l,l,1-Trichloräthan wird bevorzugt.
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Die solvatisierten Pleuromutiline der Erfindung können durch Umsetzung
von Pleuromutilin mit einem halogenierten Kohlenwasserstoff hergestellt werden.
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Das Verfahren wird beispielsweise so ausgeführt, dass Pleuromutilin,
besonders als Rohkonzentrat, mit der 5-bis 100 fachen, besonders der 10- bis 50fachen
Menge (Gewicht/Volumen) des halogenierten kohlenwasserstoffs vermischt wird. Das
Gemisch wird sodann vorteilhaft auf eine Temperatur zwischen 250 und 1500C gebracht
und vorzugsweise auf einer Temperatur, die 150'bis 300C unter dem Siedepunkt des
Gemisches liegt, gehalten, bis das Pleuromutilin sich gelöst hat. Die Lösung wird
darauf vorzugsweise bis auf +50C oder eine noch etwas tiefere Temperatur abgekühlt,
bis das Pleuromutilin in solvatisierter Form auskristallisiert ist.
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In einem Alternativ-Verfahren wird das Pleuromutilin, besonders als
Rohkonzentrat, mit der 5- bis 15-, speziell 10-fachen Menge (Gewicht/Volumen) des
halogenierten Kohlenwasserstoffs vermischt und das entstandene Gemisch während etwa
12 bis 48 Stunden auf -10° bis +250C, vorzugsweise auf +50C gehalten, bis das Pleuromutilin
sich gelöst hat und als solvatisiertes Produkt auskristallisiert ist.
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Die solvatisierten Produkte können nach bekannten Methoden isoliert
und gereinigt werden. z.B. können sie mit geringen Mengen der halogenierten Kohlenwasserstoffe,
aus denen sie gebildet wurden, gewaschen werden. Sie werden
dann
schliesslich bei Temperaturen von z.B. 200 bis 300C getrocknet.
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Die solvatisierten Pleuromutiline können durch Aufwärmen, z.B. bis
auf 40° - 100"C, vorzugsweise bis auf Temperaturen, die noch unter dem Schmelzpunkt
des solvatisierten Produktes liegen, in Pleuromutilin übergeführt werden.
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Folglich bedeutet das erfindungsgemässe Solvatisieren einen Weg, um
das Pleuromutilin zu reinigen, besonders wenn das Pleuromutilin in rohem Zustand
aus einer Fermentationsbrühe gewonnen wird. Das Rohpleuromutilin kann zunächst solvatisiert,
als solvatisiertes Produkt isoliert und daraus als Pleuromutilin rückgewonnen werden.
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Gegenstand der Erfindung ist demzufolge ebenfalls ein Verfahren zur
Reinigung von Rohpleuromutilin, dadurch gekennzeichnet, dass das Pleuromutilin mit
einem halogenierten Kohlenwasserstoff umgesetzt als solvatisiertes Pleuromutilin
isoliert und daraus als Pleuromutilin rückgewonnen wird.
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Pleuromutilin ist ein bekanntes Fermentationsprodukt mit bekannter
antibiotischer Wirkung, das nach bekannten Methoden durch Extrahieren als Rohprodukt
gewonnen wird.
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Pleuromutilin ist ebenfalls Ausgangsprodukt für eine Reihe von bekannten
Pleuromutilinderivaten, besonders Estern, die z.B. antibakteriell wirksam sind.
Das erfindungsgemässe Reinigungsverfahren kann somit als erster Verfahrensschritt
für die Herstellung dieser Pleuromutilinderivate dienen.
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Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Verfahren zur Herstellung
von 14-Desoxy-14-[2-(diäthylaminoäthyl)-mercaptoacetoxy]-mutilin in freier Form
oder in Form eines sauren Additionssalzes, dadurch gekennzeichnet, a) dass Rohpleuromutilin
gereinigt wird, indem es mit einem halogenierten Kohlenwasserstoff umgesetzt, als
solvatisiertes Pleuromutilin isoliert und daraus als Pleuromutilin rückgewonnen
wird; b) dass das auf diese Weise gereinigte Pleuromutilin mit £-Toluolsulfochlorid
umgesetzt und c) das entstandene 14-Desoxy-14-tosyloxyacetoxymutilin mit Diäthylaminoäthanthiol
gekuppelt wird.
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Verfahrensschritt a) wird in oben beschriebener Weise ausgeführt.
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Verfahrens schritt b) kann in bekannter Weise ausgeführt werden, wie
sie z.B. in der britischen Patentschrift 1.312.148 - besonders im Beispiel 1 - beschrieben
wird.
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Der Inhalt dieser Patentschrift gilt durch diesen Hinweis als in die
Beschreibung aufgenommen.
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Verfahrensschritt c) kann ebenfalls in bekannter Weise ausgeführt
werden, wie z.B. in den britischen Patentschriften 1.410.505 und 1.410.506, besonders
in den Beispielen 1 und 2 der letztgenannten Patentschrift beschrieben. Durch diesen
Hinweis gilt der Inhalt dieser Patentschriften als in die Beschreibung aufgenommen.
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Beispiel 1 25,3 g rohes Pleuromutilin (78,0%) werden in 250 ml l,l,l-Trichloräthan
gelöst und durch Filtrieren von unlöslichen Unreinheiten getrennt. Die Lösung wird
abgekühlt und während 24 Stunden bei +20C gehalten.
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Das solvatisierte Pleuromutilin kristallisiert aus und wird filtriert,
mit 50 ml kaltem 1,1,1-Trichloräthan gewaschen und bei Zimmertemperatur getrocknet,
wodurch 25,8 g des solvatisierten Produktes vom Smp.
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72-73°C und αD20 24,5° (C = 5 in CHCl3) erhalten werden, das
einen Pleuromutilingehalt von 70,8% (Ausbeute 92,7%) aufweist. Nach 24 Stunden Erwärmen
bei 60°C werden 18,3 g Pleuromutilin mit einem Reinheitsgrad von 94,5%, vom Smp.
163-166°C, αD20 = 31,2° (C = 5 in CHCl3) aus 24,5 g solvatisiertem Produkt
gewonnen.
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Beispiel 2 20 g Pleuromutilin (91,0%) werden durch Erwärmen bis auf
550C in 300 ml l,l,l-Trichloräthan gelöst. Die Lösung wird filtriert, langsam abgekühlt
und während 48 Stunden bei +50C gehalten, wodurch 22,5 g des solvatisierten Produktes
vom Smp. 73°C und αD20 = 25,6° (C = 5 in CHCl3) erhalten werden, das einen
Pleuromutilingehalt von 72,8% aufweist. Nach 24 Stunden Erwärmen bei 62°C werden
14,8 g Pleuromutilin mit einem Reinheitsgrad von 98,0% vom Smp.
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165-166°C und αD20 = 33,8° aus 20 g des solvatisierten Produktes
gewonnen
B e i s p i e l e 3 - 12 In analoger Weise wie in Beispiel
1 beschrieben, werden, wenn dabei andere halogenierte Kohlenwasserstoffe verwendet
werden, die in der nachfolgenden Tabelle erwähnten solvatisierten Produkte gewonnen.
| erhalten- Pleuro- |
| zugege- 20 |
| Lösungs- nes solva- mutilin- αD20 |
| benes |
| mittel tisiertes gehalt der Smp. |
| Pleuro- C = 5 |
| (20 ml) Produkt Lösung |
| mutilin (g) in CHCl3 |
| (g) in % |
| 3 l,l-Dichlor- |
| äthan |
| 4 l,1,2-Tri- |
| chloräthan 2,00 2,33 74,0 83-86 24,9 |
| 5 1,1,2,2- |
| Tetrachlor- 2,00 2,58 68,0 95-102 24,1 |
| äthan |
| 6 Pentachlor- 2,00 2,89 65,3 94-100 22,2 |
| äthan |
| 7 l-Monochlor- |
| propan | | | | | |
| 8 propan 0,50 0,46 84,6 70-73 28,4 |
| propan |
| 9 1,2-Dichlor- 2,00 2,21 78,1 76-80 27,3 |
| propan |
| 10 1,3-Dichlor- 2,00 2,26 76,2 | 75-78 26,5 |
| propan |
| 11 2,2-Dichlor- 1,00 1,10 76,3 81-86 27,6 |
| propan |
| 12 | 1,2,3-Tri- | 2.00 | 2.63 | 71.0 | 94-97 | 24.1 |
| chiorpropan 2,00 2,63 71,0 94-97 24,1 |
Die solvatisierten Produkte der Beispiele 3 bis 12 können, wie
in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, in Pleuromutilin übergeführt werden.