CN1754879A

CN1754879A - 咪唑类衍生物化合物及其盐和用途

Info

Publication number: CN1754879A
Application number: CN 200410081029
Authority: CN
Inventors: 钟慧娟; 吕爱峰
Original assignee: Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2004-09-30
Filing date: 2004-09-30
Publication date: 2006-04-05

Abstract

本发明提供通式为(I)的化合物及其盐，和制备该化合物的制备方法。其中D、R₁、R₂、R₂₂、R₂₁如说明书所述，它们显示了具有明显的抗溃疡、抑制胃酸分泌效果，很低的毒性，高耐酸性，更高的吸收速度和持续更长的药效时间的特性。

Description

咪唑类衍生物化合物及其盐和用途

技术领域

本发明涉及咪唑类衍生物化合物及其盐，所得化合物在体内可变成质子bang抑制剂并具有很好的抗溃疡活性的用途。

背景技术

现有技术中质子bang抑制剂如2-{[4-三甲氧丙氧基]-3-甲基吡啶-2-基}甲亚磺酰基}-1H-苯并咪唑及其盐和5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H苯并咪唑及其盐具有很好的抗溃疡活性。

但上述化合物对酸不稳定，为了便于口服，它们必须制备成肠溶片，并装在胶囊中来阻止胃酸对其的分解。

因此，开发上述化合物的前药，并且这些前药具有对酸稳定并能抵制胃酸分解的特性，这是非常必要的。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供对酸非常稳定，同时在体内能释放出原药，从而具有良好的抗溃疡活性的咪唑类衍生物。

本发明涉及一种通式为(I)

的化合物及其盐，其特征在于，

D指氧原子或一化学键；

取代基团选自碳原子数为6-14芳基、羟基、卤素、被卤素取代的碳原子数为1-6烷氧基、碳原子数为7-12芳烷氧基、碳原子数为1-5的烷氧羰基、酰胺基或碳原子数为3-8环烷基组成的群组；

R2选自通式(II)、

通式(III)、

通式(IV)

组成的群组，其中，

在通式(II)中，R₂₁选自氢原子或碳原子数为1～6的直链或支链烷氧基，或被卤素取代的碳原子数为1～6的直链或支链烷氧基组成的群组；

在通式(III)中，R₂₂选自碳原子数为1-6的直链或支链烷氧基组成的群组。

优选的是通式(I)中R₁为由碳原子数为6-14芳基选择取代的碳原子数为1-6烷基。更优选的是，R₁为甲基或叔丁基，或及其盐。最好是，R₁的取代基团为苯基或盐。

通式(I)中R₁的取代基个数优选的是1～3个。

在通式(II)中，优选的是R₂₁选自碳原子数为1-6的含氟直链或支链烷氧基组成的群组。

根据通式(I)中所述的化合物及其盐，其特征在于D指一化学键，R₁指叔丁基，R₂为通式(II)中R₂₁指氢原子的化合物(a)

另外，D还可以指一化学键，R₁特指叔丁基，R₂为通式为(IV)所示的特指化合物(b)。

本发明所述化合物及其盐可以指以(R)或(S)单一对映体形式或以富含对映体形式存在的化合物及其盐。

根据本发明，所述的通式(I)的典型化合物包括：

(S)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑。

[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲醇。

[(S)-5-甲氧基-2-{{(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲醇。

[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲基苯甲酸酯。

[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲基三甲基乙酸酯。

[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲基乙酸酯。

[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲基苯乙酸酯。

(S)-[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲基苯甲酸酯。

[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲基-4-甲基苯甲酸酯。

苄基[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲基碳酸酯。

乙基[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲基碳酸酯。

(S)-[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲基三甲基乙酸酯。

乙基[(S)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲基碳酸酯。

苄基[(S)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲基碳酸酯。

丁基[(S)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲基碳酸酯。

5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲基(乙酰氨基)乙酸酯。

本发明还涉及一种制备通式(I)所述的化合物及其盐的方法，其特征在于，在溶剂和碱试剂的条件下，将通式为(V)和

通式为(VI)

的化合物进行缩合反应，其中，

M选自氢原子、金属阳离子、季胺离子或盐组成的群组；

X指卤素；

溶剂量控制在通式为(V)的化合物重量的2-100倍；

碱试剂量控制在通式为(V)的化合物摩尔量的1-3倍；

反应体系的反应温度控制在0度到60度；

反应体系的反应时间控制在15分钟到24小时。

本发明还涉及一种制备通式(I)所述的化合物及其盐的方法，其特征在于，在有机溶剂条件下将通式为(VII)

的化合物和羧酸R₁-D-COOH反应，其中，

溶剂量控制在通式为(VII)的化合物重量的5-50倍；

羧酸用量控制在通式为(VII)的化合物摩尔量的1-5倍；

反应体系的反应温度控制在-30度到100度；

反应体系的反应时间控制在15分钟到24小时。

本发明又涉及一种制备通式(I)所述的化合物及其衍生物的方法，其特征在于，在氧化剂与溶剂条件下将通式为(VIII)

的化合物氧化反应，其中，

氧化剂的用量控制在通式为(VIII)的化合物摩尔量的0.8-1.2倍；

溶剂量控制在通式为(VIII)的化合物重量的1-100倍；

体系的反应温度控制在15度到30度；体系的反应时间控制在15分钟到1小时。

在本发明中，“芳基”指单环或稠合多环芳烃，优选碳原子数为6-14的芳烃，包括：苯基、萘基、蒽基、菲基和苊基；更优选碳原子数为6-10的芳烃，如苯基。

在本发明中，“卤素”指氟、氯、溴和碘；作为R₁烃基的取代基团，优选氟和氯。

在本发明中，“被卤素选择取代的碳原子数为1-6烷氧基”指被卤素取代的含碳原子数为1-6的直链或支链烷氧基，优选1-5个卤素取代原子，更优选1-3个；包括：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基，三氟甲氧基、三氟乙氧基等，优选碳原子数为1-4的烷氧基。

在本发明中，“烷基”指直链或支链烷基，优选碳原子为1-6烷基。包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基、1-甲基丙基、正己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-乙基丁基等，优选碳原子为1-4的烷基，对R₁而言，优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基，更优选叔丁基。

在本发明中，“碳原子数为7-12芳烷氧基”指含碳原子为7-12的芳烷氧基，包括：苄氧基、1-萘甲氧基、2-萘甲氧基等，优选含有苯基的碳原子数为1-4烷氧基，更优选苄氧基。

在本发明中，“碳原子数为1-5烷氧羰基”指烷氧羰基团，其中烷氧基指含有1-5个碳原子的直链或支链基团；包括：甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基等；优选含有1-4个碳原子的烷氧基，更优选甲氧羰基和乙氧羰基。

在本发明中，“被卤素选择取代的碳原子数为1-6烷基”指被卤素选择性取代、含碳原子为1-6的烷基(卤素原子从1-5个，优选1-3个)，优选甲基、乙基、丙基、异丙基和三氟甲基。

在本发明中，“碳原子数为2-6链烯基”指含碳原子为2-6的直链或支链烯基，包括：乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、叔丁烯基、戊烯基等，优选碳原子为2-4的链烯基，更优选乙烯基、丙烯基、异丙烯基。

在本发明中，“碳原子数为2-6炔基”指含碳原子为2-6的直链或支链炔基，包括：乙炔基、丙炔基、异丙炔基、丁炔基、异丁炔基、叔丁炔基、戊炔基等，优选碳原子为2-4的炔基，更优选乙炔基、丙炔基、异丙炔基。

在本发明中，“碳原子数为3-8环烷基”指含碳原子为3-8的直链或支链环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，优选碳原子为5-7的环烷基，包括：环戊基、环己基、环庚基，更优选环己基。

在本发明中，“烃基”指脂肪族或芳香族烃基，其中脂肪族烃基指饱和或不饱和的直链、支链或环状烃基。在本发明中，烃基优选1-14个碳原子，包括：碳原子数为1-6烷基，碳原子数为2-6链烯基，碳原子数为2-6炔基，碳原子数为3-8环烷基和碳原子数为6-14芳基。优选碳原子数为1-6烷基，碳原子数为3-8环烷基和碳原子数为6-14芳基。更优选碳原子数为1-6烷基和碳原子数为3-8环烷基。

在本发明中，“酰胺基”优选烷酰胺基，其中烷酰胺基优选碳原子数为1-6，例如：乙酰胺、甲酰胺、丙酰胺、丁酰胺、异丁酰胺、戊酰胺等，更优选乙酰胺。

在本发明中，金属离子指碱金属阳离子，如Na(+)、K(+)、Li(+)、Cs(+)等，优选Na(+)和Cs(+)。

在本发明中，“季铵离子”指四甲基铵离子、四乙基铵离子、四丙基铵离子、四丁基铵离子等，优选四丁基铵离子。

以上所提到的“烃基”可以被取代，其取代基有：碳原子数为1-6烷基、碳原子数为2-6链烯基、碳原子数为2-6炔基组成的群组，所述取代基团选自碳原子数为6-14芳基、羟基、卤素、被卤素取代的碳原子数为1-6烷氧基、碳原子数为7-12芳烷氧基、碳原子数为1-5的烷氧羰基、酰胺基或碳原子数为3-8环烷基组成的群组；

烷基取代基团包括：芳基、羟基、卤素、被1-5个卤素原子取代的烷氧基、碳原子数为7-12芳烷氧基、碳原子数为1-5烷氧羰基等。取代基数量为1-5个，优选1-3个。

芳基取代基团包括：卤素、被1-5个卤素原子取代的烷基、芳基、羟基、被1-5个卤素原子取代的烷氧基、碳原子数为7-12芳烷氧基、碳原子数为1-5烷氧羰基等。取代基数量为1-5个，优选1-3个。

在本发明中，R₁选自含有取代基的碳原子数为1-6烷基、碳原子数为2-6链烯基、碳原子数为2-6炔基组成的群组，所述取代基团选自碳原子数为6-14芳基、羟基、卤素、被卤素取代的碳原子数为1-6烷氧基、碳原子数为7-12芳烷氧基、碳原子数为1-5的烷氧羰基、酰胺基或碳原子数为3-8环烷基组成的群组；在这些基团中，更优选被碳原子数为6-14芳基选择性取代的碳原子数为1-6烷基或碳原子数为6-14芳基，特别优选苯基、甲基和叔丁基。

本发明所得化合物和碱反应生成盐，所生成的盐包括：1)和碱金属(如钠、钾等)或碱土金属(如钙)或铵等无机碱成盐；2)和二甲胺、三乙胺、哌嗪、吡啶、2-苯乙胺、苄胺等有机碱成盐。

本发明所得化合物和酸反应生成盐，所成的盐包括：和无机酸(如盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸等)或有机酸(如乙酸、三氟乙酸、酒石酸、对甲苯磺酸等)成盐。

本发明所得化合物在硫原子上具有立构中心，并因此具有两个光学异构体即对映体。对于此类化合物，一般以单一对映体或富含对映体形式存在，优选e.e≥90％。

以R₂选自通式(II)的化合物为例，如上所述，其合成方法具体包括：

方法A

将通式为(V)和(VI)的化合物缩合反应，其中M指氢原子、金属阳离子或季铵离子或盐；X指卤素；D指氧原子或一化学键；R₁指含有取代基团的烃类。

本反应所用试剂有：醇类(如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、叔丁醇等)；醚类(如二氧六环、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲醚等)；酯类(如乙酸乙酯等)；卤代烃类(如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)；烃类(如苯、甲苯、正己烷等)；酮类(如丙酮、丁酮等)；腈类(如乙腈、丙腈等)以及其他溶剂如二甲亚砜、水等，所用溶剂量控制在化合物(V)重量的2-100倍。

本反应所用碱有：无机碱类(如：正丁基锂、叔丁基锂、钠氢、氨基钠、碳酸氢钠等)或有机碱类(如：三乙胺、吡啶、N-甲基哌嗪等)，所用碱量控制在化合物(V)摩尔量的1-10倍，优选1-3倍。

本反应温度从-80℃到100℃，优选0℃到60℃。

反应时间取决于本反应所用化合物(V)和(VI)的类型、溶剂和反应温度等，一般控制在1min-72hrs，优选15min-24hrs。

方法B

本方法是将通式为(VII)的化合物和羧酸R₁-D-COOH反应。

若和游离羧酸反应，则本反应在缩合剂存在的情形下进行。所选用的缩合剂有：N，N-二环己基碳二亚胺、N，N-二异丙基碳二亚胺等，所用缩合剂量控制在化合物(VII)摩尔量的1-10倍，优选1-3倍。

羧酸活性衍生物有：酰基卤、酰基叠氮、酸酐、混合酸酐、活化酰胺、活性酯等。

本反应所用溶剂有；醚类(如：二氧六环、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲醚、异丙醚等)；酯类(如：乙酸乙酯等)；卤代烃类(如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)；烃类(如苯、甲苯、正己烷等)；酮类(如丙酮、丁酮等)；腈类(如乙腈、丙腈等)以及其他溶剂如二甲亚砜、水等，所用溶剂量控制在化合物(VII)重量的2-100倍，优选5-50倍。

反应所用羧酸相当于化合物(VII)摩尔量的1-10倍，优选1-5倍。

本反应温度从-80℃到200℃，优选-40℃到150℃，更优选-30℃到100℃。

反应时间取决于本反应所用羧酸或羧酸活化物的类型、溶剂和反应温度等，一般控制在1min-72hrs，优选15min-24hrs。

当反应所用羧酸活化物是酰基卤时，反应在脱氧剂存在的条件下进行。所用脱氧剂包括：无机碱类(如：碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙等)，叔胺类(如：三乙胺、三丙胺、三丁胺等)，烯化氧类(如：1，2-环氧丙烷等)或其他。所用“脱氧剂”量控制在相当于(VII)摩尔量的1-10倍，优选1-3倍。

方法C

本方法是将通式为(VIII)的化合物氧化反应。

本反应所用氧化剂有：硝酸、双氧水、过氧酸、过氧酸酯、臭氧、四氧化二氮等，氧化剂所用量为通式(VIII)化合物摩尔量的0.5-2倍，优选0.8-1.2倍。

本反应所用溶剂有：水、醇类(如甲醇、乙醇、丙醇等)、酮类(如丙酮、丁酮等)、腈类(如乙腈、丙腈等)、酰胺类(如N，N-二甲基甲酰胺等)、醚类(如乙醚、叔丁基甲醚等)或其他极性溶剂，这些溶剂可以单独或混合使用，所用溶剂量为化合物(VIII)重量的1-100倍。

反应温度控制在-80℃到80℃，优选15℃到30℃。

反应时间控制在1min-6hrs，优选15min-1hr。

通过方法A-C所得的化合物，或其盐可以通过化学领域中已知的方法分离和提纯。(如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、柱层析等)

富含(R)或(S)构型的衍生物可以通过将通式为(VIII)的化合物不对称氧化得到。不对称氧化反应有许多已知的方法，如专利WO96/02535中就有此类方法的描述；也可以通过将(VIII)对称氧化后所得化合物拆分或手性制备柱分离得到。

在通式(I)中，D特指一化学键，R₁特指叔丁基，R₂分别为通式(II)中R₂₁特指氢原子的化合物(a)

与式(IV)所示的特指化合物(b)。

本发明还提供所述化合物和/或其药理学适应的盐在用于制备杀灭幽门螺旋杆菌属细菌的药物中的应用，以及该化合物和/或其药理学适应的盐在用于制备治疗和/或预防胃和/或肠疾病的药物中的应用。

另外本发明还提供本发明所述的化合物和/或其药理学适应的盐在用于制备杀灭幽门螺旋杆菌属细菌的药物中的应用，以及所述的化合物和/或其药理学适应的盐在用于制备治疗和/或预防胃和/或肠疾病的药物中的应用。

为了进一步说明本发明的效果，本发明将上述特指两化合物和雷贝拉唑钠对大鼠作了抗溃疡对比研究，通过实验，得出了以下数据和结论：

表1.雷贝拉唑钠和发明化合物对大鼠应激型溃疡模型的保护作用

组别	剂量/mmol/kg	动物数	溃疡面积/mm²±s
组别	剂量/mmol/kg	动物数	溃疡面积/mm²±s	对照		11	6.9±4.0
雷贝拉唑钠	50	10	5.4±2.8	对照		11	6.9±4.0
雷贝拉唑钠	50	10	5.4±2.8	雷贝拉唑钠	16.6	10	5.5±5.5

化合物(a)	50	11	2.8±2.3
化合物(a)	50	11	2.8±2.3	化合物(a)	16.6	11	4.3±4.1
化合物(b)	50	11	3.6±3.7	化合物(a)	16.6	11	4.3±4.1
化合物(b)	50	11	3.6±3.7	化合物(b)	16.6	11	5.2±4.3

通过本次实验得出如下结论：

1.化合物(a)和(b)抗溃疡治疗效果优于雷贝拉唑钠。

2.综合实验和动物单体反应，化合物(b)治疗作用更好。

具体实施方式

本发明通过下列实施例详细说明：

实施例1

(S)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑的制备

将5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫}-1H-苯并咪唑(8.0克)和(浓度)甲苯(32毫升)投入到反应瓶中，搅拌下加热至54℃，加入(-)-二异丙基-D-酒石酸(2.8毫升)和(浓度)异丙基过氧化钛(2.2毫升)及蒸馏水(56ul)。加完后保温反应50分钟，温度降到30℃时，加入(浓度)N，N-异丙基乙胺(1.25毫升)，然后滴加(浓度)过氧羟基异丙苯(4.6毫升)，加完，于30℃反应1小时。反应液用12.5％氨水(25毫升*3)提取，合并提取液，用醋酸调PH＝7，用4-甲基-2-戊酮提取(12毫升*3)，提取液干燥，过滤浓缩干，用乙酸乙酯和正己烷重结晶得标题化合物(5.2克)。

实施例2

[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲醇的制备

将5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑(3.64克)、二氯甲烷(浓度)(50毫升)和4，4-二甲氨基吡啶(0.12克)投入到反应瓶中，室温下向此反应液中加入37％的甲醛溶液(3.75毫升)和水(6.25毫升)，室温下剧烈搅拌8分钟，分层，水层用二氯甲烷(浓度)(25毫升)反提，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干得标题化合物(3.2克)。

实施例3

[(S)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲醇的制备

将(S)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑(1.0克)和二氯甲烷(浓度)(10毫升)投入到反应瓶中，向反应液中加入4-二甲氨基吡啶(浓度)(33毫克)、37％甲醛溶液(1.5毫升)和水(2毫升)，室温搅拌反应1小时，分层，水层用二氯甲烷(25毫升*2)反提，合并有机层，(浓度)盐水(50毫升)洗涤，干燥，过滤，浓缩干，粗品用二氯甲烷/异丙醚重结晶得标题化合物(0.85克)

实施例4

[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲基苯甲酸酯的制备

将[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲醇(2.1克)和四氢呋喃(10毫升)投入到反应瓶中，冰浴条件下向反应液中加入(浓度)三乙胺(1.4毫升)和(浓度)苯甲酰氯(0.7毫升)，保温搅拌反应4.5小时。向反应液中加入(浓度)乙酸乙酯(45毫升)，混合液依次用水(30毫升)、(浓度)盐水(15毫升)洗涤，干燥，过滤浓缩干，向残余液中加入(浓度)乙醚(30毫升)，析晶，过滤，洗涤得标题化合物(1.2克)。

实施例5

[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲基三甲基乙酸酯的制备

将[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲醇(1.99克)和四氢呋喃(25毫升)投入到反应瓶中，冰浴条件下加入三乙胺(1.4毫升)和三甲基乙酰氯(0.924毫升)，保温反应2.5小时，向反应液中加入乙酸乙酯(60毫升)和水(30毫升)，分层，有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液(30毫升)、盐水(30毫升)洗涤，干燥，过滤浓缩干，向残余物中加入乙醚和异丙醚析晶，过滤，干燥得标题化合物(1.1克)。

实施例6

[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲基乙酸酯的制备

将[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲醇(1.99克)和四氢呋喃(10毫升)投入到反应瓶中，冰浴条件下加入三乙胺(1.4毫升)和乙酰氯(0.354毫升)，保温反应2.5小时，向反应液中加入乙酸乙酯(60毫升)和水(30毫升)，分层，有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液(30毫升)、盐水(10毫升)洗涤，干燥，过滤浓缩干，向残余物中加入乙醚(30毫升)析晶，过滤，干燥得标题化合物(1.5克)。

实施例7

[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲基苯乙酸酯的制备

将[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲醇(3克)和四氢呋喃(40毫升)投入到反应瓶中，冰浴条件下加入三乙胺(2.1毫升)和苯乙酰氯(1.2毫升)，保温反应9小时，向反应液中加入乙酸乙酯(100毫升)和水(50毫升)，分层，有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液(30毫升)、盐水(30毫升)洗涤，干燥，过滤浓缩干，残余物柱层析，将得到的合格品用乙醚洗涤得标题化合物(1.9克)。

实施例8

(S)-[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲基苯甲酸酯的制备

将(S)-[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑](3.69克)、四氢呋喃(50毫升)和4，4-二甲氨基吡啶(0.12克)投入到反应瓶中，室温下向此反应液中加入37％甲醛(3.76毫升)，剧烈搅拌1小时。将反应液用水(10毫升)洗涤，干燥并加入活性炭脱色，过滤，浓缩干。向此残余物中加入四氢呋喃(10毫升)，溶清，冰浴下向此反应液中加入三乙胺(1.5毫升)和苯甲酰氯(1.27毫升)，保温反应1小时。向反应液中加入乙酸乙酯(50毫升)和水(30毫升)，分层，有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液(30毫升)和盐水(30毫升)洗涤，干燥，过滤，浓缩干所得残余物柱层析。合格组分浓缩干后用乙酸乙酯和正己烷重结晶，然后再用四氢呋喃和乙醚重结晶得标题化合物(1.60克)。

实施例9

[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲基-4-甲基苯甲酸酯的制备

将[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲醇(1.99克)和四氢呋喃(25毫升)投入到反应瓶中，冰浴条件下加入三乙胺(1.4毫升)和4-甲基苯甲酰氯(0.8毫升)，保温反应3小时，向反应液中加入乙酸乙酯(60毫升)和水(30毫升)，分层，有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液(30毫升)、盐水(10毫升)洗涤，干燥，过滤浓缩干，残余物用乙醚洗涤得标题化合物(1.04克)。

实施例10

苄基[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲基碳酸酯的制备

将[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲醇(1.99克)和四氢呋喃(20毫升)投入到反应瓶中，室温下加入三乙胺(1.4毫升)和氯甲酸苄酯(0.86毫升)，保温反应3小时，向反应液中补加氯甲酸苄酯(0.60毫升)，继续搅拌14.5小时。向反应液中加入乙酸乙酯(150毫升)和水(100毫升)，分层，有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液(30毫升)、盐水(30毫升)洗涤，干燥，过滤浓缩干，将得到的固体用乙醚洗涤得标题化合物(2.37克)。

实施例11

乙基[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲基碳酸酯的制备

将[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲醇(1.99克)和四氢呋喃(20毫升)投入到反应瓶中，室温下加入三乙胺(1.4毫升)和氯甲酸乙酯(0.60毫升)，保温反应1小时，向反应液中补加氯甲酸乙酯(0.40毫升)，继续搅拌16小时。向反应液中加入乙酸乙酯(50毫升)和水(60毫升)，分层，水层用乙酸乙酯(30毫升)反提，合并有机层，用盐水(30毫升)洗涤，干燥，过滤浓缩干，柱层析，将得到的固体用乙醚洗涤得标题化合物(1.1克)。

实施例12

(S)-[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲基三甲基乙酸酯的制备

将(S)-[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑](1.5克)、二氯甲烷(15毫升)和4，4-二甲氨基吡啶(49.6毫克)投入到反应瓶中，室温下向此反应液中加入37％甲醛(1.5毫升)和水(1.5毫升)，剧烈搅拌5分钟。将反应液用盐水(10毫升)洗涤，干燥，过滤，浓缩干。向此残余物中加入四氢呋喃(20毫升)，溶清，室温下向此反应液中加入三乙胺(0.68毫升)和新戊酰氯(0.6毫升)，保温反应1小时。向反应液中加入乙酸乙酯(50毫升)和水(30毫升)，分层，有机层用盐水(30毫升)洗涤，干燥，过滤，浓缩干所得残余物柱层析。合格组分浓缩干后用乙酸乙酯和异丙醚重结晶，得标题化合物(0.32克)。

实施例13

乙基[(S)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲基碳酸酯的制备

将(S)-[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲醇(2.16克)和二氯甲烷(20毫升)投入到反应瓶中，冰浴下加入三乙胺(1.13毫升)和氯甲酸乙酯(0.669毫升)，保温反应1小时。反应液用二氯甲烷和水提取，合并有机层，用盐水(30毫升)洗涤，干燥，过滤浓缩干，残余物用乙酸乙酯重结晶得标题化合物(1.0克)。

实施例14

苄基[(S)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲基碳酸酯的制备

将按参考例三方法所得到的(S)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲醇(2.16克)和氯甲酸苄酯(0.999毫升)按实施例13相同方法反应得到标题化合物(1.克)。

实施例15

丁基[(S)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲基碳酸酯的制备

将按参考例三方法所得到的(S)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲醇(2.16克)和氯甲酸正丁酯(0.9毫升)按实施例13相同方法反应得到标题化合物(1.2克)。

实施例16

5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲基(乙酰氨基)乙酸酯的制备

将N，N-二环己基碳二亚胺(1.7克)、N-乙酰甘氨酸(1.9克)和DMF(15毫升)投入反应瓶中并室温搅拌1小时，过滤，滤液待用。

将5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲醇(2.16克)、三乙胺(1.9毫升)和二氯甲烷(15毫升)投入反应瓶中，冰浴冷却，将上述滤液滴加反应液中，保温0℃搅拌反应1.5小时，将反应液用乙酸乙酯和水提取，有机层用盐水洗涤，过滤，滤液浓缩干，残余液用乙酸乙酯重结晶得标题化合物(1.5克)。