CZ279879B6 - Způsob dělení směsi L-(-)- a DL-(-+)-efedrinu s vysokým obsahem racemátu - Google Patents
Způsob dělení směsi L-(-)- a DL-(-+)-efedrinu s vysokým obsahem racemátu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ279879B6 CZ279879B6 CS912408A CS240891A CZ279879B6 CZ 279879 B6 CZ279879 B6 CZ 279879B6 CS 912408 A CS912408 A CS 912408A CS 240891 A CS240891 A CS 240891A CZ 279879 B6 CZ279879 B6 CZ 279879B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ephedrine
- hydrochloride
- mixture
- solution
- ephedrine hydrochloride
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Dělení směsi L-(-)- a DL-(.+-.)- efedrin hydrochloridů se provádí tak, že na směsný krystalický efedrin hydrochlorid se působí zředěným roztokem amoniaku, načež dochází ve formě utvořených volných bází efedrinu k rozdělení na DL-(.+-.)- efedrin krystalický a L-(-)- efedrin zůstávající v roztoku.ŕ
Description
Vynález se týká způsobu dělení směsi L-(-)- a DL-(±)efedrinu, vzniklého při průmyslově využívané přeměně fenylacetylmetanolu na efedrin, které nutně vznikají, hlavně jako druhotné produkty, při výrobě efedrinu katalytickou reduktivní aminací fenylacetylmetanolu.
Dosavadní stav techniky
Hlavním produktem reduktivní aminace fenylacetylmetanolu je opticky aktivní hydrochlorid L-(-)- efedrinu dle ČSL 4 (Československý lékopis 4. .vyd.), o specifické optické rotaci [a]D 20 = -33,5 až -36°. Vedle toho izolují se však ve značném množství produkty, které jsou krystalickou směsí hydrochloridů L-(-)efedrinu a racemického DL-(±)- efedrinu s optickou rotací nižší, než připouští ČSL 4 a které jsou v této formě nevyužitelné vzhledem k nižší farmakologické účinnosti.
Z těchto směsí lze izolovat určitý podíl čistého L-(-)efedrinu rekrystalizací z vody. Rentabilita této operace klesá však s klesající optickou čistotou výchozího produktu a končí při obsahu cca 30 až 40 % DL-(±)- efedrinu. Směsi, obsahující více než 40 % DL-(±)- efedrinu, nelze krystalizací z vody rozdělit, neboť rozpustnost obou forem hydrochloridů ve vodě je téměř stejná.
Naproti tomu je však rozpustnost bází obou forem efedrinu značně odlišná a této vlastnosti lze využít k jejich oddělení. V současné době je průmyslově využíván postup dle CS AO č. 165624. Tento postup spočívá v oddělení báze DL-(±)- efedrinu v roztoku v butylacetátu při teplotách -18 až -27 ’C, separaci z roztoku vypadlé báze, převodu L-(-)- báze efedrinu z roztoku okyselením chlorovodíkovou kyselinou, zahuštění vodné fáze a krystalizací. Tyto operace jsou časově a manipulačně obtížné a výsledky variabilní dle použitého směsného efedrinu. Tyto potíce řeší předkládaný vynález.
Podstata vynálezu
Podstata způsobu dělení směsi L-(-)~ efedrinu a DL-(±)efedrinu spočívá ve značném rozdílu rozpustností bází L-(-)efedrinu a DL-(±)~ efedrinu ve vodném amoniakálním roztoku při teplotách od 0 °C až do 20 °C.
Postupuje se tak, že se na výchozí směs efedrin hydrochloridů působí vodným roztokem amoniaku o koncentraci 5 až 15 % obj., po ochlazení této směsi na teplotu 0 až 20 °C se vyloučená báze
DL-(±)- efedrinu oddělí a z filtrátu se po přídavku kyseliny chlorovodíkové ochlazením na teplotu pod 20 °C vyloučí krystalický L-(-)- efedrin hydrochlorid, který se izoluje.
-1CZ 279879 B6
Krystalizační médium lze variabilně měnit dle koncentrace směsného efedrinu, objemu roztoku a potřebné teploty krystalizačního média.
Postupem dle vynálezu se rozpustí směsný L-(-)- a DL-(±)efedrin hydrochlorid ve vodném roztoku amoniaku, roztok se ochladí na +5 až +15 °C podle koncentrace směsi efedrinů, vykrystalizovaný komplex báze DL-(±)- efedrinu se oddělí a z filtrátu, okyseleného koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, vykrystalizuje při ochlazení asi na 20 °C čistý L-(-)- efedrin hydrochlorid. Zbylé matečné louhy o koncentraci asi 4 až 5m% L-(-)efedrinu lze zhodnotit opětným zahuštěním a krystalizací.
Postup dle vynálezu je obzvláště výhodný pro dělení směsi s vysokým obsahem DL-(±)- efedrin hydrochloridu a to v podílu s výhodou okolo 50 %, které již nejdou rozdělit krystalizací z vody.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
V 250 ml kádince se smísilo 160 ml vody a 80 ml 25% roztoku amoniaku, zapnulo míchání a vneslo 100 g směsného efedrin hydrochloridu s cca 50 % DL-(±)- efedrin hydrochloridu. Po několika vteřinách byl směsný efedrin hydrochlorid rozpuštěn a převeden na bázi efedrinu. Roztok se ochladil na teplotu cca +10 °C, z roztoku vykrystalizovaná báze DL-(±)- efedrinu se odfiltrovala přes filtrační desku. Filtrační koláč s cca 50 g DL-(±)- efedrinové báze se vyjmul a uschoval pro zpracování na DL-(±)- efedrin hydrochlorid. K filtrátu se za míchání přidalo cca 65 až 70 ml 37 % kyseliny chlorovodíkové, čímž se docílilo okyselení na pH až 2,5. Vzniklý roztok L—(—)— efedrin hydrochloridu se ochladil na teplotu 18 až 20 C, přičemž došlo ke krystalizací L-(-)- efedrin hydrochloridu. Vykrystalizovaný L—(—)— efedrin hydrochlorid se odfiltroval, promyl acetonem a usušil.
Výtěžek činil 30 až 33 g L-(-)- efedrin hydrochloridu, který odpovídal kvalitou ČSL 4, tj. 60 až 66 % výtěžnosti. Matečné 'louhy po krystalizací, které obsahovaly cca 4 % L-(-)- efedrin hydrochloridu, se dále zahustily ke krystalizací a zhodnotily jako druhořadý produkt.
Příklad 2
Do smaltovaného kotle o obsahu 1 000 1, opatřeného míchadlem a chladicím duplikátorem, se předložilo 480 1 vody a 240 1 25% vodného roztoku amoniaku a za míchání se vneslo 300 kg směsného efedrin hydrochloridu s obsahem 50% DL-(±)- efedrin hydrochloridu. Po rozpuštění efedrinu a převodu na bázi se roztok ochladil na teplotu cca 10 °C. Vykrystalizovaná báze DL-(±)- efedrinu se odseparovala na vakuové nuči. Báze DL-(±)- efedrinu v množství cca 150 kg se z nuče vyjmula a dle známého postupu přepracovala na DL-(±)- efedrin hydrochlorid. Filtrát se přenesl do krystalizačního kotle, za míchání se přidalo cca 200 1 37% kyseliny chlorovodíkové. Roztok v krystalizačním kotli se za míchání chla-2CZ 279879 B6 dil vodou až na teplotu 18 až 20 C. Vykrystalizovaný L-(-)efedrin hydrochlorid se odseparoval od matečných louhů na bubnové odstředivce, promyl acetonem a usušil. Výtěžek činil 90 až 100 kg L-(-)- efedrin hydrochloridu, který odpovídal kvalitou ČSL 4. Matečné louhy, které obsahovaly cca 4% L-(-)- efedrin hydrochloridu, se zahustily ke krystalizaci a zhodnotily jako produkt druhé volby.
Průmyslová využitelnost
Směs racemického DL-(±)- efedrinu hydrochloridu a L-(-)efedrin hydrochloridu je komerčně nevyužitelná. L-(-)- efedrin hydrochlorid i DL-(±)- efedrin hydrochlorid jako samostatná individua jsou využívány jako součásti farmaceutických preparátů velkého spektra léčebných výrobků.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (2)
1. Způsob dělení směsi L-(-)- efedrinu a DL-(±)- efedrinu, vyznačující se tím, že se na výchozí směs efedrin hydrochloridu působí vodným roztokem amoniaku o koncentraci 5 až 15 % obj., po ochlazení této směsi na teplotu 0 až 20 °C se vyloučená báze DL-(±)- efedrinu oddělí a z filtrátu se po přídavku kyseliny chlorovodíkové ochlazením na teplotu pod 20 °C vyloučí krystalický L-(-)- efedrin hydrochlorid, který se izoluje.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že amoniakální roztok se ochladí na 5 až 15 'C.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS912408A CZ279879B6 (cs) | 1991-08-02 | 1991-08-02 | Způsob dělení směsi L-(-)- a DL-(-+)-efedrinu s vysokým obsahem racemátu |
| SK240891A SK278371B6 (en) | 1991-08-02 | 1991-08-02 | Dividing method of l-(-)- and dl-(±)-ephedrine mixture with high contents of racemate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS912408A CZ279879B6 (cs) | 1991-08-02 | 1991-08-02 | Způsob dělení směsi L-(-)- a DL-(-+)-efedrinu s vysokým obsahem racemátu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ240891A3 CZ240891A3 (en) | 1993-02-17 |
| CZ279879B6 true CZ279879B6 (cs) | 1995-08-16 |
Family
ID=5361163
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS912408A CZ279879B6 (cs) | 1991-08-02 | 1991-08-02 | Způsob dělení směsi L-(-)- a DL-(-+)-efedrinu s vysokým obsahem racemátu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ279879B6 (cs) |
| SK (1) | SK278371B6 (cs) |
-
1991
- 1991-08-02 CZ CS912408A patent/CZ279879B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-08-02 SK SK240891A patent/SK278371B6/sk unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ240891A3 (en) | 1993-02-17 |
| SK278371B6 (en) | 1997-02-05 |
| SK240891A3 (en) | 1995-07-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0340677B1 (en) | Gabapentin monohydrate and a process for producing the same | |
| KR930009818B1 (ko) | 토라세미드 안정변형체의 제조방법 및 그의 약제 조성물 | |
| CS272241B2 (en) | Method of crystalline citromycindihydrate production | |
| EA000149B1 (ru) | Способ получения 2-метил-тиенобензодиазепина и его кристаллические формы | |
| US4960931A (en) | Gabapentin mohohydrate and a process for producing the same | |
| EP0277738B1 (en) | Anhdrous, crystalline sodium salt of 5-chloro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide | |
| CZ20022000A3 (cs) | Způsoby přípravy a nová krystalická forma leflunomidu | |
| CN114040906A (zh) | 帕拉米韦三水合物的新制备方法及其水系干燥 | |
| BG64390B1 (bg) | Карбоцикличен нуклеозиден хемисулфат и неговото използване при лечението на вирусни инфекции | |
| US2729642A (en) | Water soluble salts of 8-(para-aminobenzyl) caffeine and method for their preparation | |
| CZ279879B6 (cs) | Způsob dělení směsi L-(-)- a DL-(-+)-efedrinu s vysokým obsahem racemátu | |
| EP0450684B1 (en) | A process for the preparation of D-(-)-4-hydroxyphenylglycine and L-(+)-4-hydroxyphenylglycine, starting from D.L.-4-hydroxyphenylglycine | |
| AU605253B2 (en) | Optically active oxo-isoindolinyl derivatives | |
| US5260462A (en) | Purification of tauroursodesoxycholic acid dihydrate | |
| US4087437A (en) | 2-Phenyl-5-benzoxazolylalkanoic acid purification process | |
| US5011974A (en) | Process for the preparation of derivative of 2-diethylamino-1-methylethyl-1-hydroxy-(bicyclohexyl)-2-carboxylate | |
| US2694710A (en) | Method of purifying raw folic acid | |
| EP0139983B1 (en) | Crystalline salts of l or (s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalanine esters and process | |
| EA008883B1 (ru) | Способ получения хирально чистого n-(транс-4-изопропилциклогексилкарбонил)-d-фенилаланина и его кристаллических модификаций | |
| US2829154A (en) | Method for the esterification of 2-hydroxy-4-amino-benzoic acid with phenols | |
| US4308383A (en) | N-(3-(1'-3"-Oxapentamethyleneamino-ethylideneamino)-2,4,6-triiodobenzoyl)-β-amino-α-methylpropionitrile | |
| SU566834A1 (ru) | Способ получени метилового эфира 4-диметиламино-2-метоксибензойной кислоты | |
| JPS584768A (ja) | 新規な１−ベンジル−３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体，その製法及びそれを含む薬学的組成物 | |
| JPH04308556A (ja) | 光学活性なベンジルアルコール誘導体のラセミ化方法 | |
| EP0016460A1 (en) | Salicylamide esters having therapeutical activity, process for their preparation and related pharmaceutical composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050802 |