FI89598C - Foerfarande foer framstaellning av vattenfritt, kristallint natriumsalt av 5-klor-3-(2-tenoyl)-2-oxindol-1-karboxamid som laempar sig foer anvaendning som analgetiskt eller antiinflammatoriskt medel - Google Patents

Description

1 89598

Menetelmä analgeettisena tai tulehdusta ehkäisevänä aineena käyttökelpoisen 5-kloori-3-(2-tenoyyli)-2-oksindoli-l-karboksiamidin vedettömän, kiteisen natriumsuolan valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää 5-kloori-3-(2-tenoyyli) -2-oksindoli-l-karboksiamidin uuden kiteisen, vedettömän natriumsuolan valmistamiseksi. Tällä suolalla on edullisia ominaisuuksia analgeettisena tai anti-inflamma-10 torisena aineena farmaseuttisen formuloinnin kannalta.

Kadin (US-patenttijulkaisu 4 556 672) on esittänyt mainitun 5-kloori-3-(2-tenoyyli)-2-oksindoli-l-karboksiamidin, jolla on kaava (I), - I 0 c=o 20 NH2 (tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan) erityisen edullisena yhdisteenä käytettäväksi analgeettisena tai anti-inflammatorisena aineena. Mainitun julkaisun mukai-·; 25 sesti kaavan (I) mukaisen yhdisteen natriumsuola on eris tetty vaihtoehtoisesti hemihydraattina tai hydraattina. Monohydraatti on tehty vedettömäksi lisäkuivauksella. Olemme nyt määrittäneet, että muodostuu muutamia hydraat-teja, yleensä seoksina, joissa on erilaisia muotoja (esi-: 30 merkiksi amorfisia aineita ja neulamaisia kiteitä). Näillä erilaisilla hydratoituneilla muodoilla on virtaus-ja sähköstaattisia ominaisuuksia, jotka tekevät formuloinnin vaikeaksi. Olemme myös määrittäneet, että vedetön tuote, jota saadaan yksinkertaisella korotetussa lämpötilassa 35 ja/tai alennetussa paineessa tehtävällä kuivauksella, on 2 89598 amorfista ja hygroskooppista. Siksi oli hyvin toivottavaa löytää natriumsuolan kiteinen muoto, jolla voitaisiin voittaa nämä vaikeudet.

Olemme nyt löytäneet 5-kloori-3-(2-tenoyyli)-2-oks-5 indoli-l-karboksiamidin natriumsuolan vedettömän kiteisen muodon, jolla on arvokkaita ja ennalta odottamattomia ominaisuuksia. Niinpä tämä suola on helppoa käsitellä ja formuloida annostelumuotoihin, kuten kapseleiksi. Se ei ole hygroskooppista ja se säilyy stabiilina annostelumuodoissa 10 suhteellisen kosteuden ollessa jopa 90 %. Tabletiksi puristettuna se liukenee nopeammin kuin kidevedellinen suola.

Tämä edullinen kiteinen suola formuloidaan ja sitä käytetään analgeettina yleisesti ottaen edellä mainitun 15 US-patenttijulkaisun 4 556 672 mukaisesti, joka julkaisu mainitaan täten viitteenä.

Tämän keksinnön kohteena on edellä mainitun 5-kloori-3-(2-tenoyyli)-2-oksindoli-l-karboksamidin vedettömän, kiteisen natriumsuolan valmistusmenetelmä, jolle on 20 tunnusomaista, että vastaavaa kidevedellistä muotoa sekoitetaan asetonitriilin kanssa. Menetelmä voidaan toteuttaa yksinkertaisesti sekoittamalla natriumsuolan kidevedellistä muotoa asetonitriilissä huoneen lämpötilassa. Tätä muutosta ei ole havaittu missään muussa liuottimessa tässä 25 lämpötilassa; se tosin tapahtuu kiehuvassa tolueenissa hankalammin.

Kun tämä keksintö oli tehty, se on helppo toteuttaa. Tässä menetelmässä kaavan (I) mukaisen yhdisteen nat-riumsuola eristetään edullisesti ensin hydraattinaan, jota 30 sitten yksinkertaisesti sekoitetaan asetonitriilissä, jolloin saadaan keksinnön mukainen edullinen, vedetön, ei-hygroskooppinen, kiteinen natriumsuola. Lämpötila ei tämän asetonitriilissä tapahtuvan muutoksen yhteydessä ole ratkaiseva, mutta muuttaminen on kätevää tehdä ympäristön 35 lämpötilassa, jolloin vältetään joko kuumennuksen tai 3 89598 jäähdytyksen aiheuttamat energiakustannukset. Muuttaminen tehdään vaihtoehtoisesti, mutta paljon hankalammin, to-lueenissa poistaen vettä atseotrooppisesti Dean-Stark-lou-kun avulla tolueenin kiehumislämpötilassa. Koska matalam-5 massa lämpötilassa kiehuva bentseeni on selvästi vähemmän tehokas tässä menetelmässä ja johtaa yleensä amorfiseen vedettömään tuotteeseen, otaksutaan, että korkeahkojen lämpötilojen käyttö on ratkaisevaa vedettömien kiteiden muodostuksen kannalta, kun liuotin on muu kuin asetonit-10 riili.

Näytteitä kidevedellisestä muodosta (valmistus 1) ja keksinnön mukaisesti valmistetusta vedettömästä muodosta jauhettiin pieneen hiukkaskokoon ja puristettiin tableteiksi muotissa, jonka läpimitta oli 12,7 mm, loppupaineen 15 ollessa 907 kp. Kussakin tapauksessa meisti poistettiin ja muotin tämä pää peitettiin Parafilm-kalvolla, jotta mahdollistettiin liukenemisnopeuden testaaminen yhdeltä tasaiselta pinnalta, jonka pinta-ala oli tunnettu. Puristettua lääkettä sisältävä muotti laitettiin USP-liuotuspullon 20 pohjalle ja sekoituslapa 2,5 cm paljaan lääkepinnan ylä puolelle. Luontainen liukenemisnopeus (joka voi olla tärkeä tekijä oraalisten antomuotojen tehon kannalta) oli lämpötilassa 25 °C sekä vedessä että 0,05 M boraattipus-kurissa (pH 9,0) vedettömällä muodolla noin kolminker-25 täinen hydraattiin nähden.

Vedettömän muodon taipumus muodostaa uudelleen hyd-raatti on vähäinen. Hydraattia ei muodostu edes veden avulla tehtävässä märkärakeistuksessa, jota käytettiin edellä esitetyssä kapselien edullisessa valmistuksessa 30 (minkä osoittaa se, ettei väri muutu keltaisesta oranssia kohden).

Keksinnön mukaisesti valmistetulle kiteiselle suolalle ovat tunnusmerkillisiä sen edellä mainitut erityiset fysikaaliset ominaisuudet. Se formuloidaan ja sitä käyte-35 tään yleisesti ottaen Kadinin edellä mainitun aiemman jul- 4 89598 kaisun mukaisesti. Siitä valmistettiin esimerkiksi erityisen stabiili ja kliinisesti käyttökelpoinen oraalinen kap-seliantomuoto seuraavalla tavalla:

Sekoitettiin seuraavat aineosat, märkärakeistettiin 5 käyttämällä 875 ml vettä ja kuivattiin lopuksi vesipitoisuuteen 5 % Karl Fischer -laitteella: 5-kloori-3-(2-tenoyyli)-2-oksindoli- 600,00 g 1-karboksiamidin natriumsuolaa (561,52 g A*)

Mikrokiteistä selluloosaa 885,75 g 10 (Avicel PH101)

Hydratoitua maissitärkkelystä 236,25 g

Povidonea (PVC-30) 105,00 g (*A tarkoittaa aktiivisuusekvivalentteja vapaana happona) 15 Kuivattu märkärakeistettu jauhe sekoitettiin sitten edelleen seuraaviin aineisiin:

Natriumtärkkelysglykolaattia (Explotab) 210,00 g

Magnesiumstearaattia 42,00 g

Natriumlauryylisulfaattia 21,00 g 20 Valmistettiin pehmeitä gelatiinikapseleita, jotka sisälsivät 100 mg aktiivista aineosaa, tavanomaisella kap-selientäyttökoneella; valmista seosta pakattiin kapseliin 375 mg. Näiden kapselien biologinen hyötyosuus oli erinomainen annettaessa niitä oraalisesti koirille; pitoisuu-25 det veressä olivat 89 % oraalisesti annetulla liuoksella aikaansaaduista.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävä kidevedellinen natriumsuola voidaan valmistaa seuraavasti: Valmistus 1 - 30 5-kloori-3-(2-tenovvli)-2-oksindoli-l-karboksi- amidin kidevedellinen natriumsuola

Otsikon mukaisia hydraatteja valmistetaan Kadinin US-patenttijulkaisun 4 556 672 esimerkin 10 mukaisesti. Vaihtoehtoisesti 5-kloori-2-(2-tenoyyli)-2-oksindoli-l-35 karboksiamidi (mainitun Kadinin julkaisun esimerkki 8; 5 89598 51,2 g, 0,16 mol) suspendoitiin CH2CN:iin (400 ml) lämpötilassa 40 °C. Samanaikaisesti liuotettiin NaHCOj (14,1 g, 0,168 mol) veteen (200 ml) ja lämmitettiin seos lämpötilaan 40 °C. Lämmin vesiliuos lisättiin lämpimään asetonit-5 riilisuspensioon 20 min:n aikana; tänä aikana havaittiin lievää vaahtoamista. Tuloksena olevaa liuosta sekoitettiin lämpötilassa 40 °C, käsiteltiin se väriä poistavalla hiilellä (5 g) , sekoitettiin lämpötilassa 25 °C 30 min ja suodatettiin käyttäen pesuun 50 ml CH3CN:n ja veden seosta 10 suhteessa 1:1. Yhdistetyt suodos ja pesuliuos väkevöitiin alipaineessa höyryhauteella korvaten samalla asetonitriili vedellä (200 ml), jolloin lopulliseksi tilavuudeksi tuli noin 500 ml, jäähdytettiin lämpötilaan 25 °C ja otettiin talteen ensimmäinen erä suodattamalla. Kiinteä aine pes-15 tiin vedellä (50 ml) . Yhdistetyt emäliuos ja pesuliuos haihdutettiin tilavuuteen 400 ml, jolloin saatiin toinen erä tuotetta. Ilmakuivauksen jälkeen ensimmäisen erän massa oli 35,76 g (6,4 % vettä) ja toisen erän massa 16,77 g (6,2 % vettä); H20-sisällön suhteen korjattu saanto oli 20 90 %. Monohydraatille laskettu vesipitoisuus on 5,0 %.

Näiden kahden erän DSC:ssä (differentiaalinen scanning-kalorimetria) näkyi 4 endotermiä (noin 110, 150, 237 ja 255) .

Seuraava esimerkki valaisee keksinnön mukaista me-25 netelmää.

Esimerkki 1 5-kloori-2-(2-tenovvli^-2-oksindoli-1-karboksi-amidin vedetön, kiteinen natriumsuola 5-kloori-2-(2-tenoyyli)-2-oksindoli-l-karboksiami-• 30 din kidevedellistä natriumsuolaa (52,5 g, valmistettu "Valmistus 1":n mukaisella vaihtoehtoisella menetelmällä) sekoitettiin huoneen lämpötilassa CH3CN:ssä (52,5 ml). Otsikon mukainen tuote otettiin talteen suodattamalla, pestiin CH3CN:llä (50 ml) ja kuivattiin alipaineessa lämpöti-35 lassa 55 °C, jolloin saatiin 46,7 g (95 %) otsikon mukais- 6 89598 ta tuotetta; se on kiteistä polaroivan mikroskoopin alla; DSC:ssä näkyy lämpötila-alueella 50 - 300 °C yksi terävä endotermi lämpötilan 255 ± 2 °C kohdalla. Alkuaineanalyysi yhdisteelle CuH8ClN203SNa: Laskettu: C, 49,06; H, 2,35; N, 5 8,18; S, 9,35; Cl, 10,34; sulfatoitua tuhkaa, 20,72; H20, kuivaushäviö alipaineessa lämpötilassa 100 °C, 0. Mitattu C, 48,85; H, 2,39; N, 8,22; S, 9,54; Cl, 10,43; sulfatoitua tuhkaa, 20,58; H20, 0,07; kuivaushäviö alipaineessa lämpötilassa 100 °C, 0,07.

10 Selvänä erona kidevedelliseen muotoon, joka on vä riltään oranssia, nähden on keksinnön mukaisen vedettömän natriumsuolan keltainen väri.

Claims (2)

1. 7 89598 Patenttivaatimus: Menetelmä kaavan (I) - i 0
2. 10 C“° nh2 mukaisen 5-kloori-3-(2-tenoyyli)-2-oksindoli-l-karboksi-amidin vedettömän, kiteisen natriumsuolan valmistamiseksi, 15 joka on käyttökelpoinen analgeettisena tai tulehdusta ehkäisevänä aineena, tunnettu siitä, että vastaavaa kidevedellistä muotoa sekoitetaan asetonitriilin kanssa. 8 89598 Förfarande för framställning av ett vattenfritt, kristallint natriumsalt av 5-klor-3-(2-tenoyl)-2-oxindol-5 1-karboxamid, med formeln (I) - C=>0 NH2 soin är användbart som ett analgetiskt eller antiinilamma-15 toriskt medel, kännetecknat därav, att den motsvarande formen innehällande kristallvatten omrörs tillsammans med acetonitril.