NO170581B - Fremgangsmaate for fremstilling av vannfritt, krystallinsknatriumsalt av 5-klor-3-(2-tenoyl)-2-oksindol-1-karboksamid - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av et nytt, krystallinsk, vannfritt natriumsalt av 5-klor-3-(2-tenoyl)-2-oksindol-l-karboksamid med fordelaktige egenskaper for farma-søytisk formulering som et smertestillende eller antiinflammatorisk middel.

Kadin, norsk utlegningsskrift 165.799, har beskrevet nevnte 5-klor-3-(2-tenoyl)-2-oksindol-l-karboksamid med formelen:

(eller et farmasøytisk godtagbart salt) som en særlig foretrukket forbindelse for anvendelse som et smertestillende eller antiinflammatorisk middel. I nevnte beskrivelse ble natriumsaltet av forbindelsen med formel (I) alternativt isolert som et hemihydrat eller hydrat. Monohydratet ble gjort vannfritt ved ytterligere tørring. Vi har nu funnet at flere hydrater dannes, vanligvis som blandinger med forskjellige morfologier (f.eks. amorfe eller nålformede krystaller). Disse forskjellige hydratiserte former har vanligvis flyt-egenskaper og elektrostatiske egenskaper som gjør formulering vanskelig. Vi har også funnet at det vannfrie produkt som oppnås ved enkel tørring ved forhøyet temperatur og/eller redusert trykk, er amorft og hygroskopisk. Det var derfor meget ønskelig å finne frem til en krystallinsk form av natriumsaltet hvor man ikke hadde disse vanskeligheter.

Vi har nu funnet frem til en fremgangsmåte for fremstilling av en vannfri, krystallinsk form av natriumsaltet av 5-klor-3-(2-tenoyl)-2-oksindol-l-karboksamid med formelen Ia og tautomerer derav, som ved differensiell skanderende kalorimetri over området 50-300°C oppviser en skarp endoterm ved 255 ± 2°C, og som har verdifulle og uventede egenskaper. Dette salt kan således lett håndteres og tilberedes til doseringsformer så som kapsler. Det er ikke hygroskopisk og holder seg stabilt i doseform selv ved 90% relativ fuktighet. Når det er komprimert til tabletter, oppløses det raskere enn det hydratiserte salt. Dette fordelaktige, krystallinske salt blir vanligvis tilberedt og anvendt som et smertestillende middel i henhold til den ovennevnte tidligere beskrivelse av Kadin, som det her henvises til.

Overraskende skjer fremstillingen ifølge oppfinnelsen ganske enkelt ved omrøring av en hydratisert form av natriumsaltet i acetonitril ved omgivelsestemperatur. Denne omdannelse er ikke iakttatt med noen andre oppløsningsmidler ved denne temperatur, selv om den finner sted mindre gunstig i toluen som koker under tilbakeløpskjøling. Efter omdannelsen utvinnes forbindelsen med formel Ia ved filtrering.

Når den først er funnet, er foreliggende fremgangsmåte lett å utføre. Ved fremgangsmåten blir natriumsaltet av forbindelsen med formel (I) fortrinnsvis først isolert i form av sitt hydrat som derefter ganske enkelt omrøres i acetonitril for å oppnå det nye, fordelaktige, vannfrie, ikke-hygroskopiske, krystallinske natriumsalt. Temperaturen ved denne omdannelse i acetonitril er i og for seg ikke kritisk, men ved å utføre den ved omgivelsestemperatur, unngår man energiomkostninger til oppvarming eller avkjøling.

Det nye krystallinske salt kjennetegnes ved sine spesielle fysikalske egenskaper som forklart nedenfor. Det blir vanligvis tilberedt og anvendt som tidligere beskrevet av Kadin som nevnt ovenfor. Et spesielt, stabilt og klinisk

nyttig kapselpreparat kan fremstilles fra det nye salt.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.

Fremstilling 1

Hydratisert natriumsalt av 5-klor-3-(2-tenoyl)-2-oksindol-1- karboksamid

Tittelhydrater fremstilles ifølge eksempel 8 i Kadin,

NO 165,799. Alternativt ble 5-klor-3-(2-tenoyl)-2-oksindol-l-karboksamid (eksempel 6 i nevnte Kadin; 51,2 g, 0,16 mol) suspendert i 400 ml CH3CN ved 40°C. Samtidig ble NaHC03 (14,1 g, 0,168 mol) oppløst i 200 ml H20 og oppvarmet til 40°C. Den varme, vandige oppløsning ble satt til den varme acetonitril-suspensjon i 20 minutter, og man iakttok da en svak skumdannelse. Den resulterende oppløsning ble omrørt ved 40°C, behandlet med 5 g avfarvende kull, omrørt ved 25°C i 30 minutter og filtrert med 50 ml 1:1 CH3CN:H20 som vasking.

De samelde filtrater og vaskevæsker ble konsentrert i vakuum over et dampbad mens acetonitril ble erstattet med 2 00 ml vann for å gi et sluttvolum på ca. 500 ml, avkjøling ble foretatt til 25°C, og en første porsjon ble utvunnet ved filtrering. De faste stoffer ble vasket med 50 ml vann. Samlet moderlut og vaskevæske ble inndampet til 400 ml for å gi en porsjon nummer to. Efter tørring under luft veide den første porsjon 35,76 g (6,4% vann), og den annen porsjon veide 16,77 g (6,2% vann), et 90% utbytte korrigert for H20-innhold. Vannmengden beregnet for monohydratet er 5,0%. Differensiell skanderende kalorimetri på disse to porsjoner viste 4 endotermer (ved ca. 110, 150, 237 og 255).

Eksempel 1

Vannfritt, krystallinsk natriumsalt av 5-klor-3-(2-tenoyl)-2- oksindol- l- karboksamid

Hydratisert natriumsalt av 5-klor-3-(2-tenoyl)-2-oksindol-l-karboksamid (52,5 g, fremstilt ifølge den alternative metode i Fremstilling 1) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 52,5 ml CH3CN. Tittelproduktet ble utvunnet ved filtrering, med 50 ml CH3CN vaskevæske og tørret ved 55°C i vakuum for å gi 46,7 g (95%) av tittelproduktet; krystallinsk under polariserende mikroskop; differensiell skanderende kalorimetri over området 50-300°C viste en enkel, skarp endoterm ved 255 ± 2°C.

Analyse beregnet for C1AH8ClN203SNa:

C 49,06; H 2,35; N 8,18 S 9,35; Cl 10,23;

Sulfatert aske 20,72; H20 0; mindre ved tørring i vakuum ved 100°C, 0.

Funnet:

C 48,85; H 2,39; N 8,22; S 9,54; Cl 10,43;

Sulfatert aske 20,58; H20, 0,07; tap ved tørring i vakuum ved 100°C, 0,07.

I markert kontrast til den hydratiserte form, som har oransje farve, er det foreliggende vannfrie natriumsalt gult.

Prøver av den hydratiserte form (Fremstilling 1) og den foreliggende vannfrie form ble redusert til en fin partikkel-størrelse og presset til tabletter i en ca. 1,3 cm diameter tablettpresse ved et slutt-trykk på 900 kg. I hvert tilfelle ble stempelet fjernet, og den ende av støpeinnretningen dekket med parafilm for å tillate undersøkelse av oppløsningshastigheten fra en enkel, flat overflate med kjent areal. Pressformen inneholdende det komprimerte preparat ble anbragt i bunnen av en USP oppløsningskolbe med 2,5 cm skovl over den blottlagte preparatoverflate. Ved 25°C, både i H20 og i 0,05M boratbuffer ved pH 9,0, var den iboende oppløsningshastighet (som kan være en viktig faktor for effektiviteten av orale doseringsformer) ca. 3 ganger raskere for den vannfrie form enn for hydratet.

Den vannfrie form viser liten tendens til å gjendanne hydratet. Selv i en vannvåt granulering som ble anvendt ved den foretrukne fremstilling av kapsler, ble hydratet ikke dannet (som fremgår av mangel på farveforandring fra gul mot oransje).

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et vannfritt,

   krystallinsk natriumsalt Ia

   og tautomerer derav, som ved differensiell skanderende kalorimetri over området 50-300°C oppviser en skarp endoterm ved 255 ± 2°C,

   karakterisert ved at en tilsvarende hydratisert form omrøres med acetonitril ved romtemperatur, hvorefter forbindelsen med formel Ia utvinnes ved filtrering.