JPS63201184A - ５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミドの無水結晶ナトリウム塩およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、鎮痛剤又は抗炎消削の薬剤の処方に有用な性
質をもつ５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキ
シインドール−１−カルボキサミドの新規結晶無水ナト
リウム塩に関する。

［従来の技術］ カブイン（Ｋａｄｉｎ）は米国特許４．５５６，８７２
で、以下の分子式をもつ。

Ｃ＝０ Ｈ２ 上述の５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキシ
インドール−１−カルボキサミド（あるいは薬剤として
許容しうるその塩）が特に、鎮痛剤又は抗炎消削として
利用するのに好ましい化合物であることを開示している
。この開示においでは分子式（Ｉ）の化合物のナトリウ
ム塩は、別に半水和物あるいは水和物として単離されて
いる。

−水和物はさらに乾燥することにより無水物が得られた
。

［発明が解決すべき課題］ 我々は、今、いくつかの水和物が（例えば、非晶質や、
針状晶のような）、一般に各種の形態をとる混合物とし
て生成することを決定した。これらの各種の水和物は一
般に、流状で静電的な性質をもっており、このことが処
方を困難なものにしている。我々は、また、単に温度を
あげたり、又は減圧下で乾燥することにより得られた無
水物は、非晶質で、吸湿性のあることを決定した。従っ
て、これらの困難を克服するナトリウム塩の結晶形を見
出すことが切に望まれていたのである。

［課題を解決するための手段］ 現在我々は、貴重な、かつ、不明確な性質をもつ、５−
クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキシインドール
−１−カルボキサミ−ドナトリウム塩の無水結晶形を見
出している。こうして、この塩はカプセルのような剤形
で、容易に取り扱われ、処方されるのである。このもの
は、吸湿性もなく、相対湿度９０％となる投薬形におい
てさえ、安定である。錠剤に固めても、このものは水和
物よりもすみやかに溶解する。

この有用な結晶塩は、一般に、ここで参考文献としてい
る、上述のカブインの開示に従って、鎮痛剤として処方
され用いられている。

驚くべきことに、このものは、ナトリウム塩の水和物を
、単に室温でアセトニトリルと撹拌するだけで製造され
る。こうした変換は、この温度では他のいかなる溶媒で
観察されることもないが、トルエン中で還流すると、や
や効率は悪いが変換はおこる。

いったん発見がなされるや、本発明はすぐに応用された
。この工程では、分子式（Ｉ）をもつ化合物のナトリウ
ム塩をまず初めに優先的に単離し、これを次に単にアセ
トニトリル中、撹拌することにより、この有用な無水で
、しかも吸湿性をもたない、結晶ナトリウム塩が得られ
る。このアセトニトリル中で変換を行う際の温度は、き
わどいものではなく、室温で、簡便に行われ、加熱した
り、冷却したりする燃料消費を省くことができる。この
変換は、別法として、はるかに効率は悪いが、トルエン
中、トルエンの還流温度で、ディーン・スタークのトラ
ップにより、水を共沸混合物として取り除くことに行う
ことができる。より低い沸点をもつベンゼンをこの工程
に用いると、一般に、非晶質の無水物を生成してしまい
、はるかに非効率的であることから、アセトニトリル以
外の溶媒の場合には、無水結晶の形成に、高温を用いる
ことが重要であると、信じられている。この結晶塩は、
以下に記すような特別な物理的性状によって特徴づけら
れる。このものは、先に引用したカブインにより開示さ
れるように、一般に処方され、用いられている。この塩
を含有する、特別な、安定かつ臨床的に有用なカプセル
の処方については以下に例示する。

［実　施　例コ 以下に記す実施例は、本発明を明解なものとするために
記されたものであり、本発明を限定する意図で記された
ものではなく、その範囲と精神の中で、多くの変法が可
能である。

製造例　１ ソウム塩 標題の水和物は、カブイン、米国特許 ４．５５８，６７２の実施例１０に従って調製する。別
法として、５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オ
キシインドール−１−カルボキサミド（上述Ｋａｄｉｎ
の実施例８．５１．２ｇ　、　０．１６ｍｏｌ）を４０
°Ｃで、ＣＨｓ　ＣＮ　４００ｍ１中に懸濁する。同時
に、Ｎ　ａ　ＨＣＯ（１４，１ｇ　、　０．１６８ｎ＋
ｏｌ）をＨ２Ｏ２００ｍｌに溶解し、４０℃まで加熱し
た。加熱水溶液を温いＣＨ３ＣＮ懸濁液に２０分にわた
って添加すると、この間、わずかに泡立つのが観察され
る。その結果得られた溶液を４０℃で撹拌し、５ｇの漂
白炭（活性炭？）で処理し、さらに２５℃で３０分撹拌
し、ＣＨＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１）溶液５０ｍ１でン濾過
し、洗浄する。２戸液と洗液をあわせたものを、減圧下
で水浴濃縮し、アセトニトリルが２００＋ｒ＋１の水で
置換され最終容積が約５００ｍ１になるようにし、２５
℃まで冷却し、最初の結晶をン濾過により回収する。

その固体を５０ｍ１の水で洗浄する。母液と洗液をあわ
せたものを４００ｍ１まで濃縮すると２番晶が生成する
。空気中で乾燥させた後の、１番晶の重量は３５．７６
ｇ（６，４％含水）、２番晶は１８．７７　ｇ　（８，
２％含水）で、Ｈ２Ｏの重量を補正すると９０％の収率
である。−水和物として算出した含水率は５．０％であ
る。これら２つの結晶の差動走査熱量測定は、（約１１
０　、１５０　、２３７および２５５の）４つの吸熱点
を示した。

ナトリウム塩 ５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキシインド
ール−１−カルボキサミドの水和ナトリウム塩（５２，
５ｇ、製造例１の別法に従って調製したもの）を室温で
、ＣＨｓ　ＣＮ　　５２　、５　ｍｌ中、撹拌する。標
題の生成物は濾過し、５０ｍ１のＣＨ３ＣＮで洗浄する
ことにより回収され、５５℃で減圧下乾燥すると４８．
−７ｇ　（９５％）の標題の生成物を与えた；偏光顕微
鏡下で結晶を認め、５０〜３００℃の範囲の差動走査熱
量測定計で１つのシャープな吸熱点を２５５±２℃に示
した。

元素分析、Ｃ１４Ｈ３Ｃ，１７Ｎ２０３ＳＮａに対する
計算値、　Ｃ，４９，０６、Ｈ，２，３５、Ｎ、　８．
１８゜Ｓ、　　　９．３５　　　、ＣＩ、　　Ｌｏ、３
４　　；　　硫化物、２０．７２；Ｈ２Ｏ，０；　１０
０℃で真空中乾燥することによる減少、Ｏ 測定値、　Ｃ，４８，８５、Ｈ，２，３９、Ｎ、　８．
２２；Ｓ、　　　９．５４　　、Ｃ１，１０，４３、硫
化物、２０．５８；Ｈ２Ｏ，０，０７；真空中１００℃
で乾燥することによる減少、　０．０７゜ 水和物ときわめて対照的な点は、水和物が橙色であるの
に対し、この無水ナトリウム塩は黄色であることである
。

水和物（製造例１）と、この無水ナトリウム塩のサンプ
ルを細い粒子の大きさまで砕き、直径１ノ２インチ、最
終圧２０００σｂで錠剤に固めた。どちらの場合も、パ
ンチを取り除き、型板の端をパラフィルムで覆い、既知
表面積をもつ１つの平板表面からの溶解速度を試験でき
るようにした。圧縮した薬剤を含む型板を、２．５ｃｍ
のへら（ｐａｄｄｌｅ）のついたＵＳＰ溶解フラスコの
底に、露出した薬物の表面の上になるようにのせる。２
５℃で、Ｈ２Ｏ中およびｐＨ９、０の０．０５Ｍホウ酸
バッファー中での、固有の溶解速度は（これは、経口投
与の形態をとる薬剤の効力の重要な要因になりうるちの
である）、無水物の方が水和物よりも約３倍速かった。

無水物は、再び水和物を形成する傾向を少ししか示さな
かった。以下で用いるような、カプセルの好ましい製造
法である、水で湿らせた顆粒においてさえ、水和物は形
成されなかった（黄色から橙色への色調の変化が認めら
れなかった）。

実施例　２ 以下の成分を混合し、水８７５ｍ１で湿潤顆粒とし、最
終的にカール　フィッシャー法による含水曾５％になる
ように乾燥する。

５−クロロ−３−（２−テノ 微結晶セルロース （Ａｖｉｃｅｌ　ＰＨＩＯＩ）　　　　　　　８８５．
７５ｇ水和コーン・スターチ　　　　　２３６．２５ｇ
ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）（ＰＶＣ−３０）　　１
０５．００ｇ（Ａ＊とは遊離酸として等価の活量をさし
ている）乾燥した、湿潤類粒末を次にさらに以下のもの
と混合する。

ソジウム・スターチ・グリコレート （Ｅｘｐｌｏｔａｂ）　　　　　　　　　　２１０．０
０　ｇステアリン酸マグネシウム　　　　４２．００ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム　　　２１．００ｇ１００ｍｇ
Ｊを含むソフト・ゼラチン・カプセルは伝統的なカプセ
ル製造機で、最終混合物の３７５ｍｇを充てんして用い
、調製する。

これらのカプセルは、犬に経口投与したとき、きわめて
よい生物学的利用性を示し、溶液を経口投与したときと
比較して、血中値で８９％も高い生物学的利用性を示し
た。

（外４名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキシイ
   ンドール−１−カルボキサミドの無水結晶ナトリウム塩
   。 ２、５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキシイ
   ンドール−１−カルボキサミドナトリウム塩の水和物を
   アセトニトリルと撹拌することからなる、５−クロロ−
   ３−（２−テノイル）−２−オキシインドール−１−カ
   ルボキサミドの無水結晶ナトリウム塩の製造方法。