JPH03251528A - 抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は、抗潰瘍剤に関する。更に詳しくはプロピオン
酸誘導体を有効成分とする抗潰瘍剤に関する。

［従来の技術］ 本発明の抗潰瘍剤の有効成分である化合物に近似の化合
物として３−（２，５−ジヒドロ−２−才キソー３−フ
ラン）プロピオン酸が、特開昭６４−７１８６７号公報
に知られており、この化合物に坑潰瘍作用および針保護
作用があることも同公報に開示されている。

［発明が解決しようとする課題］ （式中、Ｒ′はアルキル基を示す。）で表されるプロピ
オン酸誘導体を有効成分とする抗潰瘍剤。

［課題を解決するための手段］ 本発明者は、すでに特開昭６４−７１８６７号公報に明
らかなように３−（２，５−ジヒドロ−２−才キソー３
−フラン）プロピオン酸が抗潰瘍作用があることを見い
だし、更に強力な誘導体化金物の合成、薬理作用を検討
した結果、３−（２，５−ジヒドロ−２−才キソー３−
フラン）プロピオン酸メチルおよび３　　（ｆ！＝；＝
５＝＝テトラヒドロー２−オキソー３−フラン）プロピ
オン酸に強力な抗潰瘍作用があることを見いだし、更に
その知見に基づき鋭意検討を重ね本発明を完成するに至
った。

本発明は一般式 （式中、Ｒは水素原子またはアルキル基を示す、）で表
きれるプロピオン酸誘導体を有効成分とする抗潰瘍剤お
よび 一般式 （式中　Ｒｌはアルキル基を示す。）で表されるプロピ
オン酸誘導体を有効成分とする抗潰瘍剤である。

本発明において、アルキル基とは戻素原子数１〜１０の
アルキル基である。例えば、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ
−ヘキシル基、ヘプチル基などである。

本発明化合物のうち、一般式（りで表されるプロピオン
酸誘導体化合物は、特開昭６４−７１８６６号公報に開
示されている方法によって製造できる。

また、一般式（１）で表されるプロピオン酸誘導体化合
物のうち、Ｒがアルキル基である化合物は、特開昭６４
−７１８６６号公報化合物、すなわち一般式（りで表さ
れるプロピオン酸誘導体化合物をパラジウム−戻素触媒
などの存在下接触還元することによって製造することが
できる。この反応溶媒としては、酢酸エチルエステル、
テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの有機溶媒が使用
できる。反応温度は０°Ｃ〜反応溶媒の沸点まで適宜設
定して行なう。

また、一般式（１）で表きれるプロピオン酸誘導体化合
物のうち、Ｒが水素原子である化合物は、Ｒがアルキル
基である本発明化合物をきらアルカリ触媒下前水分解す
ることによって製造できる。この加水分解反応は、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど
のアルカリ水溶液を用い、メタノール、エタノール、ｎ
−プロパツール、イソプロパツールなどのアルコールま
たはテトラヒドロフラン、ジオキサンなどの溶媒中でＯ
″Ｃから溶媒の沸点までの温度範囲で適宜性なうことが
できる。

また、Ｒが水素原子である本発明化合物をベンゼン、ト
ルエン等の有機溶媒の存在下、あるいは不存在下アルコ
ールと酸触媒下室温〜沸点までの反応温度で３０分〜７
時間程度反応きせることにより、本発明化合物のうち、
Ｒがアルキル基である化合物を製造することもできる。

本発明の抗潰瘍剤の有効成分である化合物の投与量は、
患者の年齢、性別、症状、所望の治療効果を考慮して、
決定きれるものであるが、通常成人日用１１０〜３０ｋ
（有効成分量）を基準として定めることが好ましい。

投与方法としては、経口投与法が好ましい。

製剤中の含量は製剤形態により広範囲に変えることが可
能であり、一般には、０．１〜桓神重量Ｘ０ 製剤化に際しては、粉末剤、顆粒剤、錠剤などの網形が
とり得る。またその他に本発明の抗潰瘍剤の有効成分で
ある化合物に悪影響を及ぼきない限り、医薬に用いられ
る種々の添加剤を用いることもできる。例えば、賦形剤
、安定剤としては、マンニトール、乳１Ｍ、マルチドー
ス、デキストラン、澱粉類、ポリエチレングリコールな
ど、防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、ベンジル
アルコール、パラベン類 などが使用きれ る。また平網の基剤としては、脂肪酸トリグリセリド、
ポリエチレングリコール、ポリビニールアルコールなど
が用いられる。

［発明の効果］ 本発明の有効成分たる化合物は、抗潰瘍作用を有する化
合物であり、医薬として有用である。

なお、必要に応じて、−服代（１）で表される本発明化
合物のうちＲが水素原子で表される化合物はナトリウム
、カリウムなどの医薬上許容できる塩にして用いること
ができる。

［実施例］ 次に、製造例、実施例および試験例をあげて本発明を具
体的に説明する。

ロピオン酸エチル１００■を酢酸エチル１０ｍ１に溶解
し、１０ＸＰｄ−Ｃ５０ｆ１ｇを加え、水素雰囲気下２
時間、室温で攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾過して除き、濾液
を濃縮することにより３−（テトラヒドロ−２オキソ−
３−フラン）プロピオン酸エチルの無色油状物９８■が
得られた。

ＰＭＲ（ＣＤＯＩ）、）ε；　　１．２５（３Ｈ，ｔ、
Ｊ＝７Ｈｚ）。

１．９０（ＩＨ，１１１）、　　１．９５（２Ｈ，ｍ）
、　　２．３８（２Ｈ，ｍ）。

２．４０（ＩＨ，ｍ）、　　２．５５（ＩＨ，ｍ）。

４．１０（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　４．２５（２
Ｈ，ｍ）。

製造例２ ３−（テトラヒドロ−２−才キソー３−フラン）プロピ
オン酸エチル　Ｉｇヲエタノール４３ｍ１に溶解し、　
６．２ｇの次階カリウムを水１１ｍ１１に溶解して加え
、５０°Ｃにて５時間攪拌した。反応終了後、希塩酸に
て中和し、析出する固形物を濾取した。水洗、乾燥後、
酢酸エチル−ヘキサン混液より再結晶して、３−（テト
ラヒドロ−２−才キソー３−フラン）プロピオン酸の無
色針状結晶７５■を得た。

ｍ、ｐ、５２〜５３℃ Ｐ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ！：Ｉｓ　）　８　；　　１．９０
（ＬＨ，ｍ）。

２．００（２Ｈ，ｍ）、　２．４０（ＩＨ，ｍ）、２．
４５（２Ｈ，ｍ）。

２．６０（ＩＨ，ｍ）、４．２５（２Ｈ，ｗ＋）、　　
　１１．０９（ＩＨ，ｂｒｓ）。

製造例３ ３−（テトラヒドロ−２−才キソー３−フラン）フロピ
オン酸　１ｇ、ｎ−プロピルアルコール５ｍ１ｌ、パラ
トルエンスルホン酸１００＋１ｇ、ベンゼン　３０ｍ１
ｌの混合液を１００ｍ１ｌのフラスコに入れ、水分離器
をつけ４時間還流した。反応液を室温まで冷却後、飽和
重曹水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層を乾燥後濃縮
することにより　３−（テトラヒドロ−２−才キソー３
−フラン）プロピオン酸プロピル無色油状物　０．９８
ｇを得た。

Ｐ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｇ　ｓ　）ε；　　０．９３（３Ｈ
，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

１．６５（２Ｈ，５ｅｘｔｅｔ、Ｊ＝７Ｈｚ＞、　１．
９０（ＬＨ，ｍ）。

１．９５（２Ｈ，ｍ）、　２．３８（２Ｈ，ｍ）、２．
４０（ＩＨ，ｍ）。

２．５５（ＬＨ，ｍ）、　３．９９（２Ｈ，ｔ、Ｊニア
Ｈｚ）　４．２５（２Ｈ，ｍ）。

製造例４ 製造例３において、ｎ−プロピルアルコールをメタノー
ルに代えて同様に　３−（テトラヒドロ２−才キソー３
−フラン）プロピオン酸メチルの無色油状物を製造した
。

ＰＭＲ（ＣＤＣＩＪ８）ε；　　１．９０（ＬＨ，ｍ）
。

１．９５（２Ｈ，ｍ）、　　２．３８（２Ｈ，ｍ）。

２．４０（ＬＨ，ｍ）、　　２．５５（ＩＨ，ｍ）。

３．６２（３Ｈ，ｓ）　４．２５（２Ｈ，ｍ）。

Ｆ　Ａ　Ｂ　Ｍ　Ｓ　　ｍ／ｚ　；　　１７３（Ｍ＋Ｈ
）”、２１１（Ｍ＋にν製造例５ 製造例３において、ｎ−プロピルアルコールをイソプロ
ピルアルコールに代えて同様に　３−（テトラヒドロ−
２−才キソー３−フラン）プロピオン酸イソプロピルの
無色油状物を製造した。

Ｐ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１ｍ　）ε；　　１．２５（６Ｂ
、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

１．９０（ＬＨ，ｍ）、　１．９５（２Ｈ，ｍ）、　２
．３８（２Ｈ，ｍ）。

２．４０（ＬＨ，ｍ）、　２．５５（ＩＨ，ｍ）。

４．２５（２Ｈ，ｍ）、　５．０１（ＩＨ，ｍ）。

製造例６ 製造例３において、ｎ−プロピルアルコールをｎ−ブタ
ノールに代えて同様に　３−（テトラヒドロ−２−才キ
ソー３−フラン）プロピオン酸ブチルの無色油状物を製
造した。

Ｐ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌｍ）δＢ　０．９１（３Ｈ，ｔ、
Ｊ＝７Ｈｚ）。

１．２〜１．８（４Ｈ，ｍ）、　１．９０（ＩＨ，ｍ）
。

１．９５（２Ｈ，ｍ）、　２．３８（２Ｈ，ｍ）。

２．４０（ＩＨ，ｍ）、　２．５５（ＩＨ，＋ｎ）。

４．０５（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．２５（２１
，ｍ）。

実施例１ 下記の処方に従って常法により錠剤を製造した。

（処方） 製造例２のプロピオン酸誘導体　１００■低置換ヒドロ
キシプロピルセルロース ８０１■ 結晶セルロース　　　　　　　５０■ 乳糖　　　　　　　　　　　　５０ｒｒｇ軽質無水ケイ
酸　　　　　　　２０蒐 タルク　　　　　　　　　　　　２０蒐１錠当り ３２に 実施例２ 下記の処方に従って常法にりカプセル剤を製造した。

（処方） 製造例４のプロピオン酸誘導体　１００■結晶セルロー
ス　　　　　　　　１００ｗ。

乳糖　　　　　　　　　　　　　１５０■軽質無水ケイ
酸　　　　　　　　２０曙ステアリン酸マグネシウム　
　　　２０曙実施例３ 下記の処方に従って常法により顆粒剤を製造した。

（処方） 製造例４のプロピオン酸誘導体　２００■乳糖　　　　
　　　　　　　　２０に ヒドロキシプロピルセルロース　２０１′Ｉ１ｇタルク １０丁吃 ４３０蒐 試験例１ ン）プロピオン酸メチル 検体３　；　３−（テトラヒドロ−２−才キソー３−フ
ラン）プロピオン酸 検体４；３−　（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フラ
ン）プロピオン酸メチル （試験動物） ウィスター系雄性ラット（生後８適齢、体重２００ｇ）
６匹を１群とし、試験４８時間前に絶食させて試験に供
した。

（試験方法） 検体を５％アラビアゴムに懸濁して各種濃度の被検体を
調製した。また、５％アラビアゴムを対照群とした。シ
エイ（Ｓｈａｙ）らの方法［ガストロエンテロロジ−（
Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ　）第５巻、第４３
頁（１９４５年）］に従って幽門を結紮し、その直後に
各種濃度の被検体および５％アラビアゴムのそれぞれ２
ｍＱ／ｋｇ体重を腹腔内に投与した。１５時間放置後、
この動物をエーテル麻酔にて致死させ、胃を摘出して前
胃部に発生した潰瘍の面積を実体顕微鏡下に測定した。

（結果） 結果を表１に示した。

表１　幽門結紮潰瘍に対する作用 腹腔内投与 試験例２（ラットにおける急性毒性試験）ウィスター系
雄性ラット（６週齢）を１群１０匹とし３群用意した。

これに３−（テトラヒドロ−２−才キソー３−フラン）
プロピオン酸１０００ｍｇを経口投与した。

いずれの群にも死亡例は全く認められなかった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素原子またはアルキル基を示す。）で表
   されるプロピオン酸誘導体を有効成分とする抗潰瘍剤。 ２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ′はアルキル基を示す。）で表されるプロピ
   オン酸誘導体を有効成分とする抗潰瘍剤。