RO105052B1 - Producing process for the crystalline sodium salt, anhydre, of 5-chlorine-3-(2-tenoil)-2-oxindol-1-carboxamide - Google Patents

Description

Invenția de față se referă la un procedeu de obținere a sării de sodiu cristaline și anhidre a 5-ck>r-3-(2-tenoil)-2-oxindol-1- carboxamidei, cu utilizare ca analgezic și antiinflamator în formulări farmaceutice.

Se cunoaște 5-clor-3-(2-tenoil)-2oxindol-l-carboxamida ca atare sau sub formă de sare acceptabilă farmaceutic, cu utilizare ca agent antiinflamator sau analgezic. Sarea de sodiu a compusului este izolata fie sub formă de hemihidrat fie sub formă de hidrat forma anhidră obținând u-se prin uscare ulterioară. Formele hidralate sau anhidre, obținute până în prezent, prezintă o serie de dezavantaje. Astfel, formele hidratate posedă proprietăți de curgere și electrostatice care fac ca formularea farmaceutică să fie dificilă, iar forma anhidră obținută prin simplă uscare, la temperatură ridicata și/sau presiune redusă duce la obținerea unui produs amorf și higroscopic.

Scopul invenției este de a obține sarea de sodiu anhidră a 5- clor-3-(2-tenoil)2-oxindol-l-carboxamidei sub formă cristalină nehigroscopica.

Problema pe care o rezolva invenția este de a stabili condițiile în care are loc deshidratarea sării de sodiu hidratate.

Procedeul, conform invenției, constă în aceea că 100 părți în greutate produs sub formă de sare de sodiu hidratată, a compusului, se suspendă în 78,7 părți în greutate acetonitril, sub agitare la temperatura ambiantă, după care se filtrează solidul cristalin, se spală cu 75 părți în greutate acetonitril și se usucă sub vid la 55°C.

Se da mai jog un exemplu de realizare a invenției

Sarea de sodiu s-a obținut din 51,2 g (0,16 moli) 5-clor-3-(2- tenoil)-2-oxindol-1-carboxamidă care s-au suspendat în 400 ml acetonitril, la temperatura de 40^QC. Simultan, s-au dizolvat 14,1 g bicarbonat de sodiu (0,168 moli) în 200 ml apă și s-a încălzit la 40°C. Soluția apoasă caldă s-a adăugat la suspensia caldă în acetonitril, timp de 20 min, remarcându-se o ușoară spumare. Soluția rezultată s-a agitat, la temperatura de 40°C, s-a tratat cu 5 g cărbune de decolorare, s-a agitat la 25°C, timp de 30 min și s-a filtrat precipitatul, spălându-se cu 50 ml soluție 1/1 acetonitril/apă. Filtratul combinat cu apa de spălare s-a concentrat sub vid, pe o baie de aburi, acctonitrilul deslocuindu se cu 200 ml de apă, la un volum final de circa 500 ml. S-a răcit la 25°C și s-a recuperat o primă fracție prin filtrare. Solidele s-au spălat cu 50 ml de apă. I .ichidul mumă combinat cu apa de spălare s-a stripat la 400 ml pentru a furniza o a doua fracție de material. După uscare la aer, prima fracție obținută cântărește 35,76 g (6,4% apă), iar recolta a doua cântărește 16,77 g (6,2% apă), randamentul fiind de 90%, corectat pentru conținutul de apă. Conținutul de apa calculat pentru monohidrat este de 5,0%. Calorimetria de analiză diferențială asupra acestor două fracții a prezentat patru endoterme (la circa 110, 150,~ 237 și 255).

în continuare, produsul a fost supus anhidrizării astfel: 52,2 g sare de sodiu hidratată a 5-clor-3-(2-tenoil)-2-oxindol1-carboxamidei s-a agitat la temperatura ambiantă, în 52,5 ml de acetonitril. Produsul s-a recuperat prin filtrare, s-a spălat cu 50 ml de acetonitril și s-a uscat ia temperatura de 55°C, sub vid, rezultând 46,7 g (95%) produs cristalin sub microscopul de polarizare. Calorimetria de analiză diferențială pe intervalul 50... 300°C arată o singură endotermă ascuțită, la temperatura de 255 ± 2°C. Analiza elementară calculată pentru C14H8CI N2O3SNa este: C = 49,06; H = 2,35; N = 8,18; S = 9,35; CI = 10,34; cenușă sulfatată = 20,72; apă =0; reziduu la uscare sub vid, la temperatura de 100°C = 0; la analiza elementară determinată s-a găsit; C = 48,85; H = 2,39; N =8,22; S = 9,34; 01 = 10,43; cenușă sulfatată = 20,58; apă = 0,07; reziduu la uscare sub vid la 100^vC = 0,07.

Față de forma hidratată, care este de 5 culoare oranj, sarea de sodiu anhidră prezentă este de culoare galbenă. Mostre din forma hidratată și forma anhidră prezentă s-au redus la o dimensiune fină a particulelor și s-au compactat în 10 tablete într-o presă cu diametrul de 1,27 cm, la o presiune finală de 140 at în fiecare caz, pistonul s-a îndepărtat și capătul presei s-a acoperit cu parafină pentru a permite testarea gradului de 15 dizolvare a unei singure suprafețe plate dintr-o suprafață cunoscută. Presa, conținând medicamentul comprimat, s-a plasat la baza unui vas de dizolvare USP, cu agitator pedală, la 2,5 cm deasupra 20 suprafeței de medicament expuse. La temperatura de 25°C, în apă și în soluție tampon de borat 0,05 M, la pH = 9,0, gradul de dizolvare intrinsecă (care poate fi un factor important în eficacitatea 25 formelor de dozaj oral) a fost de circa trei ori mai rapid pentru forma anhidră decât pentru forma hidraL Forma anhidră prezintă tendință mică pentru a reforma hidratul. Chiar într-o granulație umedă, 30 în apă, utilizată mai jos în prepararea preferată de capsule, nu s-a format hidiatul, fapt evidențiat prin neschimbarea culorii de la galben la oranj.

Produsul nefiind higroscopic rămâne 35 stabil în formele de dozaj chiar la umiditate relativă de 90%. Atunci când este compactat în tablete, se dizolvă mai rapid decât sarea hidratată.

Modul de obținere a sării unhidre 40 cristaline este simplu. Anhidrizarea nu s-a observat în alt solvent la temperatura ambiantă, dar are loc mai puțin convenabil în toluen sub reflux, cu îndepărtarea azeotropică a apei cu ajutorul unui aparat 45 de captare Dean-Stafk. Benzenul cu punct de fierbere mai scăzut este mult mai puțin eficient în acest procedeu, ducând la obținerea unui produs anhidru amorf. Se consideră că utilizarea de temperaturi mai ridicate este dezavantajoasă în ce privește formarea de cristale anhidre.

Exemplele date pentru ilustrarea invenției de față nu trebuie considerate drept o limitare a acesteia.

Exemplu de formulare. Sarea de sodiu anhidră a 5-clor-3-(2- tenoil)-2-oxindol-

1- caiboxamidei poate fi condiționată sub formă de capsulă orală, utilizabilă clinic.

Următoarele ingrediente sunt amestecate, granulate umed cu 875 ml de apă și, în final, uscate la 5% conținut de apă prin metoda Karl Fischer: 600,00 g sare de sodiu a 5-clor—3-(2-tenoil)-2oxindol-l-carboxamidei (561,52 g echivalent de activitate sub formă de acid liber), 885,75 g celuloză microcristalină, 236,25 g amidon de porumb hidratat, 105,00 g PVC-30. Pulberea uscată, granulată umed a fost apoi amestecată în continuare cu 21,00 g laurii sulfat de sodiu, 210,00 g glicolat de sodiu-amidon și 42,00 g stearat de magneziu.

într-o mașină de umplere a capsulelor, convențională, s-au umplut capsule moi de gelatină, la un conținut de 100 mg substanță activă, folosind o greutate de umplere de 375 mg din amestecul finit Aceste capsule au demonstrat o biodisponibilitate excelentă atunci când s-au dozat oral la câini, prezentând concentrații în sânge de 89%.

Procedeul, conform invenției, prezintă avantajul obținerii, în mod simplu, a unui compus anhidru cristalin, nehigroscopic, prezentând o solubilitate crescută.

Claims (2)

1. Procedeu de obținere a sării de sodiu cristaline, anhidre, a 5- clor-3-(2-tenoil)-
2. 2- oxindol-l-carboxamidei caracterizat prin aceea ca 100 părți în greutate sare de sodiu hidratată a compusului se sus5 6 penda în 78,7 părți în greutate acetonitril, spală cu 75 părți în greutate acetonitril sub agitare, la temperatura ambianta, și se usucă sub vid, la 55°C.

   după care se filtrează solidul cristalin, se