CS265250B2 - Process for preparing anhydrous crystalline natrium salt of 5-chlor-3-/2-thenoyl/-2-oxindol-1-carboxamide - Google Patents

Description

Vynález se týká nové krystalické bezvodé sodné soLi 5-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamidu která má výhodné vlastnosti pokud jde o zpracovávání na farmaceutické prostředky používné jako analgetika nebo protizánétlivá činidla.

Kadin v americkém patentovém spisu č. 4 556 672 popsal shora zmíněný 5-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid odpovídající vzorci I

a jeho farmaceuticky upotřebitelné soli jako zvlášť výhodná analgetická nebo protizánétlivá činidla. Ve shora citovaném patentovém spisu byla sodná sůl sloučeniny vzorce I izolována alternativně jako hemihydrát nebo hydrát. Monohydrát byl uváděn do bezvodého stavu dalším sušením. Nyní bylo zjištěno, že shora uvedená látka vzniká ve formě několika hydrátů, a to obvykle ve formě směsí sloučenin majících odlišné morfologické znaky (například amorfní látka a jehličkovité krystaly). Tyto různě hydratované formy mají obecné vlastnosti (tekutost a elektrostatické vlastnosti), které znesnadňují jejich zpracování na příslušné lékové formy. Rovněž bylo zjištěno, že bezvodý produkt získaný jednoduchým sušením při zvýšené teplotě nebo/a za zvýšeného tlaku je amorfní a hygroskopický. Je tedy velmi žádoucí nalézt takovou krystalickou formu výše zmíněné sodné soli, která by mohla tyto obtíže odstranit.

V souladu s vynálezem byla nyní nalezena bezvodá krystalická forma sodné soli 5-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamidu, která vykazuje cenné a neočekávatelné vlastnosti. S touto formou soli lze snadno manipulovat a lze ji snadno zpracovávat na lékové formy, jako jsou kapsle. Zmíněná sůl není hygroskopická a v lékových formách zůstává stabilní . dokonce i při 90% relativní vlhkosti. Po slisování do tablet se tato sůl rozpouští rychleji než sůl hydratovaná.

Tato výhodná krystalická sůl se zpracovává na lékové formy a používá jako analgetikum způsobem, jaký popsal Kadin ve shora citovaném patentovém spisu.

Zmíněnou bezvodou sůl lze s překvapením snadno připravit mícháním hydratované formy sodné soli v acetonítrilu při teplotě místnosti. Tato přeměna nebyla při teplotě místnosti pozorována při použití žádného jiného rozpouštědla, probíhá však za varu pod zpětným chladičem v toluenu, což je ovšem postup méně výhodný.

Způsob podle vynálezu je snadno proveditelný. V souladu s tímto způsobem se s výhodou nejprve izoluje sodná sůl sloučeniny vzorce I ve formě hydrátu, který se pak jednoduše rozmíchá v acetonítrilu, čímž se získá výhodná bezvodá nehygroskopická krystalická sodná sůl. Teplota při této transformaci prováděné v acetonítrilu nehraje rozhodující úlohu, účelně se však pracuje při teplotě místnosti, čímž se lze vyhnout nákladům na energii, potřebnou buď na záhřev nebo na chlazení. Výše zmíněnou přeměnou lze alternativně, ale méně účelně provádět v toluenu za varu pod zpětným chladičem opatřeným Dean-Starkovou jímkou, tedy azeotropickým odstraňováním vody- Protože níževroucí benzen je při tomto postupu mnohem méně účinný a obecně vede к vzniku amorfního bezvodého produktu, předpokládá se, že použití' vyšších teplot při použití jiného rozpouštědla než acetonítrilu má pro vznik bezvodé krystalické formy zásadní význam.

Krystalická sůl podle vynálezu je charakterizována níže uvedenými přesnými fyzikálními vlastnostmi. Tato sůl se obecně zpracovává na lékové formy a používá způsobem, který již dříve popsal Kadin (viz shora citovaný patentový spis). Příklad vhodného stabilního a klinicky upotřebitelného prostředku ve formě kapsle obsahující sůl podle vynálezu je uveden níže.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příprava 1 ·

Hydratovaná sodná sůl 5-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamidu

Hydráty uvedené v názvu se připraví postupem podle příkladu 10 amerického patentového spisu č. 4 556 672 (Kadin). Alternativně lze postupovat tak, že se 51,2 g (0,16 mol) 5-chlor-.· -3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamidu (příklad 8 shora citovaného amerického patentového spisu) suspenduje ve 400 ml acetonitrilu ohřátého na 40 °C. Separátně se 14,1 g (0,168 mol) hydrogenuhlíčitanu sodného rozpustí ve 200 ml vody, roztok se zahřeje na 40 °C a teplý vodný roztok se během 20 minut přidá к teplé suspenzi v acetonitrilu, přičemž dochází к mírnému pěnění. Výsledný roztok se ještě chvíli míchá při teplotě 40 °C, pak se к němu přidá 5 g aktivního uhlí, směs se 30 minut míchá při teplotě 25 °C, zfiltruje se a zbytek na filtru se promyje 50 ml směsi stejných dílů acetonitrilu a vody. Filtrát se spojí s promývací kapalinou, zahustí se ve vakuu na parní lázni, acetonitril se nahradí 200 ml vody, čímž se objem koncentrátu doplní do 500 ml, směs se ochladí na 25 °C a filtrací se izoluje první podíl produktu. Tento pevný materiál se promyje 50 ml vody. Matečný louh se spojí s promývací kapalinou a odpaří se na objem 400 ml, čímž se z něj získá druhý podíl produktu. Po vysušení ' na vzduchu má první podíl hmotnost 35,76 g (6,4 % vody) a druhý podíl má hmotnost 16,77 g (6,2 % vody). Výtěžek činí 90 % (korigováno na obsah vody). Vypočtený obsah vody pro monohydrát činí 5,0 %. Při diferenční kalorimetrii těchto dvou podílů produktu byly zjištěny 4 endothermy (zhruba při 110, 150, 237 a 255).

Příklad 1

Bezvodá krystalická sodná sůl 5-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamidu

52,5 g hydratované sodné soli 5-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamidu (připravené podle alternativní metody popsané v přípravě 1) se při teplotě místnosti míchá v 52,5 ml acetonitrilu. Sloučenina uvedená v názvu se izoluje filtrací, promyje se 50 ml acetonitrilu a vysuší se ve vakuu při teplotě 55 °C. Získá se 46,7 g (95 %) sloučeniny uvedené v názvu, která je pod polarizačním mikroskopem krystalická. Při diferenční kalorimetrii v intervalu 50 až 300 °C byla zjištěna jediná ostrá endotherma při 255 + 2 °C.

Analýza; pro С H CÍN 0 SNa vypočteno: 49,06 % C, 2,35 % H, 8,18 % N, 9,35 %S, 10,34 % Cl, sulfátový popel 20,72 %, voda 0 % - ztráta při sušení ve vakuu při 100 °C, 0 %;

nalezeno; 48,85 % C, 2,39 % H, 8,22 % , 9,54 % S, 10,43 % Cl, sulfátový popel 20,58, voda 0,07 % - ztráta sušením ve vakuu při 100 °C 0,07 %.

Hydratovaná forma, která je oranžově zbarvena, se výrazně liší od bezvodé soli podle vynálezu, jejíž brava je žlutá.

Vzorky hydratované formy (viz přípravu 1) a výše připravené formy bezvodé se jemně rozmělní a za použití matrice o průměru 1,27 cm se z nich vylisují tablety (finální tlak cca 91 MPa). V obou případech se vždy razník vyjme a tato strana tablety v matrici se opatří parafinovým povlakem, aby bylo možno testovat rychlost rozpouštění z jediného povrchu o známé ploše. Matrice obsahující slisované léčivo se položí na dno normalizované (USP) rozpouŠtěcí baňky, v níž se ve výšce 2,5 cm nad povrchem léčiva neopatřeným ochranným povlakem nachází lopatkové míchadlo. Při 25 °C je jak ve vodě, tak v 0,05M borátovém pufru o pH 9,0 rychlost rozpouštění (což může být důležitý faktor účinnosti orálních lékových forem) bezvodé formy zhruba trojnásobná v porovnání s formou hydratovanou.

Bezvodá forma podle vynálezu vykazuje jen malou tendenci přecházet zpět na formu hydratovanou. Dokonce i při granulování za vlhka v přítomnosti vody, jak se používá níže při výhodné přípravě kapslí, se hydrát netvoří, což potvrzuje skutečnost, že nedochází к zrněné barvy ze žluté na oranžovou. ’

Příklad 2

Kapsle к orálnímu podání, obsahující bezvodý natrium-5-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid

Níže uvedené složky se smísí, za vlhka se granulují za použití 875 ml vody a granulát se vyitišX 'na obsah vody 5 % (podle Karl Fischery) :

sodná sůl 5-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamidu 600,00 g (561,52 g A⁵*) mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) 885,75g hydratovaný kukuřičný škrob 236,25g

Povidon (PVC-30) 105,00g (symbolem A* se označuje ekvivalent účinnosti přepočítaný na volnou kyselinu).

Vysušený granulát se dále smísí s následujícími složkami:

natriumglykolát škrobu 210,00 g (Explotab) stearát hořečnatý natrium-laurylsulfát

42,00 g

21,00 g

Za použití běžného plnicího zařízení se měkké želatinové kapsle naplní 375 mg výsledné směsi což odpovídá 100 mg A*. Při orálním podání psům vykazují tyto kapsle vynikající biologickou dostupnost. Podle hladiny naměřené v krvi je biologická dostupnost 89%_f vztaženo na orálně podaný roztok.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Způsob výroby bezvodé krystalické sodné soli 5-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamidu, vyznačující se tím, že se odpovídající hydratovaná forma této soli míchá s acetonitrilem.