CN106995431A - 一种瑞普拉生水合物晶型及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种瑞普拉生水合物晶型，并提供其制备方法、其药物组合物和用途。本发明所述瑞普拉生水合物形态稳定，晶型纯度高，相对于瑞普拉生无水合物晶型，其具有更高的生物利用度以及更好的贮存稳定性；本发明所述瑞普拉生水合物的制备方法操作简单，反应条件温和，容易控制，生产成本低廉，获得目标产物晶型确定且重现性好。
Description
技术领域
本发明属于药物化学结晶技术领域，具体涉及一种瑞普拉生水合物晶体及其制备方法、药物组合物和用途。
背景技术
瑞普拉生(即盐酸洛氟普啶)的化学通用名为5,6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉)嘧啶盐酸盐。瑞普拉生为酸泵拮抗剂(也可称为可逆性质子泵抑制剂、钾竞争性酸阻滞剂、P-CABs)。与传统的PPI不同，P-CABs是通过竞争性抑制质子泵(即H+、K+-ATP酶)中的K+而起作用，是一种可逆的K+拮抗剂，P-CABs具有亲脂性、弱碱性、解离常数高和在低pH值时稳定的特点。由于P-CABs的抑酸效果与质子泵活化情况无关，在临床上可明显减少夜间酸突破的发生。在酸性环境下，P-CABs立刻离子化，离子化形式通过离子型结合抑制H+、K+-ATP酶，不需要集中于胃壁细胞的微囊、微管以及不需要激活酸即能迅速升高胃内pH值，离解后酶活性恢复。人和动物口服P-CABs后能吸收迅速，达到血浆浓度的峰值。临床和动物试验表明，P-CABs比PPI或H2受体阻滞剂起效更快，升高pH的作用更强。而瑞普拉生对H+、K+-ATP酶的选择性比Na+、K+-ATP酶高100倍以上，表明在治疗剂量时P-CABs对其它酶的影响很小，对机体生理功能影响小。
专利WO2014060908公开了一种瑞普拉生无水合物的晶型及其制备方法，将瑞普拉生直接采用有机醇溶剂重结晶获得，其X粉末衍射图谱具有7.4±0.2°，10.3±0.2°，12.3±0.2°，13.3±0.2°，16.3±0.2°，17.0±0.2°，17.7±0.2°，19.7±0.2°，20.8±0.2°，22.2±0.2°，23.4±0.2°，24.3±0.2°，25.7±0.2°，26.1±0.2°，27.1±0.2°的2θ角的衍射峰。该瑞普拉生无水合物晶型的制备方法在有机溶剂中进行，需要浓缩有机溶剂才能析晶，操作相对繁琐；特别是析出的颗粒过细，物料粘性强，易粘附于反应设备和搅拌桨，造成该瑞普拉生晶型药物在单剂量制剂中的含量难以控制，不利于工业化放大生产。
瑞普拉生属于难溶性药物，在水及0.1mol/L盐酸溶液中几乎不溶，导致其在胃肠道中的溶出很低。因此，如何获得稳定性较强，高纯度结晶态的瑞普拉生对保证药品质量至关重要。
现有技术中未见有瑞普拉生水合物晶型及其制备方法等方面的公开或教导。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种稳定性较强、高纯度结晶态的瑞普拉生水合物及其制备方法。本申请发明人对瑞普拉生的制备和析晶工艺进行了大量研究，令人惊奇地发现，本发明所述制备工艺流程简捷，成本低，收率高，适合于工业化生产；通过分步降温析晶、养晶制备得到的瑞普拉生水合物的晶型稳定，便于贮存和运输。
用于实现上述目的的技术方案如下：
本发明提供一种如下式(I)所示瑞普拉生的水合物晶型，
使用Cu-Ka辐射，所述水合物晶型的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为7.7±0.2°，8.1±0.2°，13.9±0.2°，15.4±0.2°，16.2±0.2°，18.4±0.2°，18.9±0.2°，19.6±0.2°，20.1±0.2°，21.1±0.2°，22.8±0.2°，23.5±0.2°，24.6±0.2°，25.3±0.2°，25.5±0.2°，26.2±0.2°，26.9±0.2°，27.3±0.2°，28.1±0.2°，29.0±0.2°，30.1±0.2°，30.8±0.2°，31.6±0.2°，32.1±0.2°，33.2±0.2°，33.8±0.2°处有衍射峰。
根据本发明的具体实施方案，所述水合物晶型的X-射线粉末衍射图基本上如图1所示。
具体地，本文提供的水合物晶型如下式(II)所示：
其中n＝0.5-4，优选n＝0.5、1、1.5或2，更优选n＝0.5、1.5或2；
优选地，所述瑞普拉生水合物晶型的水分的重量百分比为2-10.0％；
优选地，当n＝0.5时，所述水合物晶型的TG图如图4所示；所述水合物晶型的DSC图如图5所示；
优选地，当n＝1.5时，所述水合物晶型的TG图如图2所示；所述水合物晶型的DSC图如图3所示；
优选地，当n＝2时，所述水合物晶型的TG图如图8所示；所述水合物晶型的DSC图如图9所示。
本发明所述制备方法包括以下步骤：
(1)将瑞普拉生和极性溶剂混合，升温至溶解，趁热过滤，得到滤液；
(2)50-60℃下向步骤(1)得到的滤液中滴加水，并使体系保持溶解状态0.5-1小时，后冷却至30-40℃，搅拌析晶2-4h；后冷却至10-20℃，养晶2-6h，过滤，干燥。
所述步骤(1)中所述极性溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、异丙醇或叔丁醇中的一种或多种；
优选地，所述步骤(1)中所述升温至溶解为升温至50-82℃以使瑞普拉生溶解，优选升温至所述极性溶剂的回流温度；
优选地，按体积重量比计，所述步骤(1)中所述极性有机溶剂与所述瑞普拉生的比例为5-100mL:1g，优选6-20mL:1g；
优选地，所述步骤(2)中所述冷却均为缓慢降温；
优选地，所述步骤(2)中所述养晶均为在搅拌下养晶；
优选地，所述步骤(2)中所述干燥在40-100℃、优选50℃下进行，干燥至恒重。
本发明所述制备方法制得的瑞普拉生水合物具有相同的2θ角的衍射峰。
优选地，所述瑞普拉生水合物晶型为半水合物晶型，即n＝0.5，所述半水合物晶型的制备方法包括以下步骤：
(1-1)将极性有机溶剂和瑞普拉生以5-100mL:1g，优选6-20mL:1g的比例混合，在50-82℃下回流加热以使瑞普拉生溶解，趁热过滤；
(1-2)50-60℃下向步骤(1-1)得到的滤液中滴加水，其中所述水与步骤(1-1)所述极性有机溶剂的重量比为2-4:100，后保持溶解状态0.5-1小时，后冷却至30-40℃，搅拌析晶2-4h，后冷却至10-20℃，养晶2-6h，过滤，50℃干燥至恒重。
优选地，所述瑞普拉生水合物晶型为一水合物晶型，即n＝1，所述一水合物晶型的制备方法包括以下步骤：
(2-1)将极性有机溶剂和瑞普拉生以5-100mL:1g，优选6-20mL:1g的比例混合，在50-82℃下回流加热以使瑞普拉生溶解，趁热过滤；
(2-2)50-60℃下向步骤(2-1)得到的滤液中滴加水，其中所述水与步骤(2-1)所述极性有机溶剂的重量比为4-6:100，后保持溶解状态0.5-1小时，后冷却至30-40℃，搅拌析晶2-4h，后冷却至10-20℃，养晶2-6h，过滤，50℃干燥至恒重。
优选地，所述瑞普拉生水合物晶型为倍半水合物晶型，即n＝1.5，所述倍半水合物晶型的制备方法包括以下步骤：
(3-1)将极性有机溶剂和瑞普拉生以5-100mL:1g，优选6-20mL:1g的比例混合，在50-82℃下回流加热以使瑞普拉生溶解，趁热过滤；
(3-2)50-60℃下向步骤(3-1)得到的滤液中滴加水，其中所述水与步骤(3-1)所述极性有机溶剂的重量比为6-8:100，后保持溶解状态0.5-1小时，后冷却至30-40℃，搅拌析晶2-4h，后冷却至10-20℃，养晶2-6h，过滤，50℃干燥至恒重。
优选地，所述瑞普拉生水合物晶型为二水合物晶型，即n＝2，所述二水合物晶型的制备方法包括以下步骤：
(4-1)将极性有机溶剂和瑞普拉生以5-100mL:1g，优选6-20mL:1g的比例混合，在50-82℃下回流加热以使瑞普拉生溶解，趁热过滤；
(4-2)50-60℃下向步骤(4-1)得到的滤液中滴加水，其中所述水与步骤(4-1)所述极性有机溶剂的重量比为8～10:100，后保持溶解状态0.5-1小时，后冷却至30-40℃，搅拌析晶2-4h，后冷却至10-20℃，养晶2-6h，过滤，50℃干燥至恒重。
本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的一种或多种的选自本发明所述晶型、本发明所述的制备方法得到的晶型以及任选的至少一种药学上可接受的载体或赋形剂；
优选地，按重量份数计，以所述组合物100份数计，所述治疗和/或预防有效量为1-99份，优选10-70份，更优选30-50份；
优选地，所述可接受的载体或赋形剂包括水、各种有机溶剂和各种惰性稀释剂或填料；
优选地，所述组合物还可含有添加剂，优选香料、粘合剂和赋形剂等；稀释剂、崩解剂、润滑剂，优选淀粉、糊精、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶、硬脂酸镁、乳糖；
优选地，所述组合物中所述赋形剂如柠檬酸的片剂可以与各种分解剂如淀粉、藻酸及某些复合硅酸盐一起使用，以及可以与各种粘合剂如蔗糖、明胶及阿拉伯胶一起使用；
优选地，所述组合物中所述润滑剂如硬脂酸镁及滑石粉常用于制作片剂的填料；
优选地，所述组合物用于口服给药而且是水悬浮液时，其中的活性化合物可与各种甜味剂或香味剂、颜料或染料相组合，还可与各种乳化剂或悬浮剂相组合，还可与稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油、或它们的组合一起使用。
所述组合物可以为片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、混悬剂、滴丸、缓控释制剂、口服液、膏剂或栓剂；优选片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸或口服液；
优选地，所述组合物口服给药；
优选地，所述组合物可以是适用于口服的形式，如药片(片剂)、胶囊、丸粒、粉剂、颗粒剂、缓控释制剂、溶液、悬浮液；适用于非肠道注射的形式，如无菌溶液、悬浮液或乳液；适用于局部施用的形式，如膏剂或乳膏(软膏或眼膏)；或者适用于直肠施用的形式，如栓剂；
优选地，所述组合物可以是适合于精确剂量的单一施用的单位剂量形式。
本发明所述晶型、本发明所述的制备方法得到的晶型在制备治疗和/或预防胃肠道粘膜损伤疾病的药物中的用途；
优选地，所述胃肠道粘膜损伤疾病包括十二指肠溃疡、糜烂性食道炎、急性胃炎、慢性胃炎、胃粘膜病变、胃溃疡或胃食管反流性疾病。
本发明有益效果为：
本发明所述瑞普拉生水合物的制备方法更简捷，通过使用极性有机溶剂和水，避免了浓缩有机溶剂的过程，同时反应条件温和，容易控制，生产成本低廉；通过分步降温析晶、养晶制备得到的瑞普拉生水合物的晶型确定且重现性好，便于贮存和运输；分步降温析晶、养晶制备得到的瑞普拉生水合物颗粒较细，粒径更小，更有利于难溶性口服固体制剂的溶出，更适合用于瑞普拉生片的制备。发明人通过实验证明，相对于专利WO2014060908的瑞普拉生无水合物晶型，本发明所述瑞普拉生水合物的引湿性更低以及具备更好的贮存稳定性；此外，本发明所述瑞普拉生水合物在口服药物制剂的制备过程中，例如制粒以及压片或充填胶囊过程中，其附着性和聚结性得到极大改善并保持了物理性质的稳定，具有良好的滑动性；其制备得到的单剂量制剂中所含瑞普拉生的差异性小，使制剂的成型性能、可操作性优良，因而具有更高的生物利用度。
附图说明
图1为本发明瑞普拉生水合物晶型的X射线粉末衍射图谱；
图2为实施例1瑞普拉生倍半水合物晶型的TG图谱；
图3为实施例1瑞普拉生倍半水合物晶型的DSC图谱；
图4为实施例2瑞普拉生半水合物晶型的TG图谱；
图5为实施例2瑞普拉生半水合物晶型的DSC图谱；
图6为实施例4瑞普拉生倍半水合物晶型的TG图谱；
图7为实施例4瑞普拉生倍半水合物晶型的DSC图谱；
图8为实施例5瑞普拉生二水合物晶型的TG图谱；
图9为实施例5瑞普拉生二水合物晶型的DSC图谱；
图10为对比例2瑞普拉生二水合物晶型的TG图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
实施例1：本发明瑞普拉生倍半水合物的制备
向1L三口圆底烧瓶中加入25.0g瑞普拉生，后加入400g乙醇，回流加热至78℃溶解后，趁热过滤，滤液控温在55-60℃下滴加26g水，滴毕保温搅拌1h；缓慢降温至35-40℃下搅拌至析晶，保温并搅拌析晶2h，缓慢降至15℃下搅拌养晶4h，过滤，50℃干燥至恒重(约48h)，得到白色固体22.1g，收率88.4％，水分6.5％。
采用SmartLab系列X射线衍射仪使用Cu-Ka辐射测得所述晶型的X粉末衍射图如图1所示，图谱中所述瑞普拉生倍半水合物X射线衍射图谱峰的峰情况见下表1。
表1：本发明所述瑞普拉生倍半水合物X射线衍射图谱峰值
由图2和图3可知，本实施例得到的晶体的DSC图谱表明其在50℃后开始吸热失水直至110℃，且其TG图谱在50℃后开始明显的失重直至100℃失重完全，表明上述晶体含有结晶水，根据其水分失重为6.21％、卡尔费休式测定的水分值为6.28％，可以判断实施例1得到的瑞普拉生水合物为倍半水合物，该晶体的DSC图谱表明其在200-230℃范围内有强的吸热峰且其TG图谱在200℃开始失重，表明上述晶体在200℃开始溶解，其熔点在220℃左右。
实施例2：本发明瑞普拉生半水合物的制备
向1L三口圆底烧瓶中加入24.0g瑞普拉生，后加入240g丙酮，回流加热至65℃溶解后，趁热过滤，滤液控温在50-60℃下滴加7g水，滴毕保温搅拌1h；缓慢降温至35-40℃下搅拌至析晶，保温并搅拌析晶2h，缓慢降至15℃下搅拌养晶4h，过滤，50℃干燥至恒重(约60h)，得到白色固体20.3g，收率84.6％，水分3.2％。
采用SmartLab系列X射线衍射仪使用Cu-Ka辐射测得所述晶型的X粉末衍射图如图1所示，图谱中所述瑞普拉生水合物X射线衍射图谱峰值的与表1一致。
由图4和图5可知，本实施例得到的晶体的DSC图谱表明其在50℃后开始吸热失水直至100℃，且其TG图谱在50℃后开始明显的失重直至100℃失重完全，表明上述晶体含有结晶水，根据其水分失重为2.816％，卡尔费休式测定的水分值为3.2％，可以判断实施例2得到的瑞普拉生水合物为半水合物，该晶体的DSC图谱表明其在200-220℃范围内有强的吸热峰且其TG图谱在200℃开始失重，表明上述晶体在200℃开始溶解，其熔点在220℃左右。
实施例3：本发明瑞普拉生一水合物的制备
向1L三口圆底烧瓶中加入24.0g瑞普拉生，后加入380g甲醇，回流加热至56℃溶解后，趁热过滤，滤液控温在50-55℃下滴加19g水，滴毕保温搅拌1h；缓慢降温至30-35℃下搅拌至析晶，保温并搅拌析晶2h，缓慢降至15℃下搅拌养晶4h，过滤，50℃干燥至恒重(约60h)，得到白色固体20.3g，收率84.6％，水分4.5％。根据含水量，可以推测其为一水合物。
采用SmartLab系列X射线衍射仪使用Cu-Ka辐射测得所述晶型的X粉末衍射图如图1所示。图谱中所述瑞普拉生水合物X射线衍射图谱峰值的与表1一致。
实施例4：本发明瑞普拉生倍半水合物的制备
向1L三口圆底烧瓶中加入25.0g瑞普拉生，后加入200g甲醇，回流加热至64℃溶解后，趁热过滤，滤液控温在50-55℃下滴加15g水，滴毕保温搅拌1h；缓慢降温至35-40℃下搅拌至析晶，保温并搅拌析晶2h，缓慢降至15℃下搅拌养晶4h，过滤，50℃干燥至恒重(约48h)，得到白色固体21.7g，收率86.8％，水分6.9％。
由图6和图7可知，本实施例得到的晶体的DSC图谱表明其在55℃后开始吸热失水直至110℃，且其TG图谱在40℃后开始明显的失重直至110℃失重完全，表明上述晶体含有结晶水，根据其水分失重为6.459％，卡尔费休式测定的水分值为6.9％，可以判断实施例4得到的瑞普拉生水合物为倍半水合物，该晶体的DSC图谱表明其在200-225℃范围内有强的吸热峰且其TG图谱在200℃开始失重，表明上述晶体在200℃开始溶解，其熔点在220℃左右。
实施例5：本发明瑞普拉生二水合物的制备
向1L三口圆底烧瓶中加入25g瑞普拉生，后加入500g乙腈，回流加热至82℃溶解后，趁热过滤，滤液控温在55-60℃下滴加42.5g水，滴毕保温搅拌1h；缓慢降温至35-40℃下搅拌至析晶，保温并搅拌2h，缓慢降至15℃下搅拌养晶4h，过滤，50℃干燥至恒重(约48h)，得到白色固体20.5g，收率82.0％，水分8.7％。
采用SmartLab系列X射线衍射仪使用Cu-Ka辐射测得所述晶型的X粉末衍射图如图1所示。图谱中所述瑞普拉生二水合物X射线衍射图谱峰值的与表1一致。
由图8和图9可知，本实施例得到的晶体的DSC图谱表明其在50℃后开始吸热失水直至110℃，且其TG图谱在40℃后开始明显的失重直至100℃失重完全，表明上述晶体含有结晶水，根据其水分失重为8.244％，卡尔费休式测定的水分值为8.7％，可以判断实施例5得到的瑞普拉生水合物为二水合物，该晶体的DSC图谱表明其在200-225℃范围内有强的吸热峰且其TG图谱在200℃开始失重，表明上述晶体在200℃开始溶解，其熔点在220℃左右。
实施例6：本发明所述瑞普拉生水合物结晶水分析
结合本发明实施例1-5得到的瑞普拉生水合物样品通过卡尔费休氏法(K.F.)和TG测试样品中的水分并按照瑞普拉生分子量计算所得的水分含量，范围均在2.0-10.0％，表明样品中均所含的结晶水，根据检测数据拟定瑞普拉生各水合物水分标准如表2所示。
表2：本发明所述瑞普拉生水合物结晶水分析
对比例1：瑞普拉生无水合物的制备(WO2014060908)
向1L三口圆底烧瓶中加入24.0g瑞普拉生，后加入168ml甲醇，在60-65℃下回流加热，瑞普拉生溶解后，趁热过滤，滤液于60-65℃蒸馏出极性溶剂甲醇124ml，降温至0-5℃养晶3h，抽滤，50℃下干燥至恒重(约20h)，得到白色固体19.1g，收率79.6％，水分0.6％。
将本申请实施例1-5制备的水合物与对比例1的无水合物进行如下比较。发现由于对比例1中含有极微小粒径的瑞普拉生无水合物，这使得所获得的无水合物粘性大，极易吸附在器具上，因此本申请实施例1-5所制备的水合物相对于对比例1的无水合物物料粘性弱、引湿性更小、贮存稳定性更好，更有利于难溶性口服固体制剂的溶出，更适合用于瑞普拉生片的制备。水合物与无水合物的对比结果见表3。
表3：本发明所述水合物与无水合物的对比结果
| 晶型 | 水合物 | 无水合物 |
| 实施例 | 实施例1～4 | 对比实施例1 |
| 结晶方式 | 极性有机溶剂+水析晶 | 甲醇溶解+浓缩甲醇析晶 |
| 粒径(D50) | 5～50μm | 20～30μm(含2～5μm) |
| 物料粘性 | 弱，不粘器具 | 强，粘器具 |
| 引湿性 | 室温下放置不易吸湿 | 室温下放置易吸湿 |
对比例2：直接降温析晶、养晶制备瑞普拉生二水合物
向1L三口圆底烧瓶中加入25.0g瑞普拉生，后加入200g甲醇，回流加热至64℃溶解后，趁热过滤，滤液控温在50-55℃下滴加15g水，滴毕保温搅拌1h；缓慢降温至15℃下搅拌养晶4h，过滤，50℃干燥至恒重(约48h)，得到白色固体22.4g，收率89.6％，水分8.7％。
TG图谱(图10)显示其水分失重为8.317％，卡尔费休式测定的水分值为8.8％，可以判断实施例得到的瑞普拉生水合物为二水合物。
对比例3：直接降温析晶、养晶制备瑞普拉生一水合物
向1L三口圆底烧瓶中加入24.0g瑞普拉生，后加入380g甲醇，回流加热至56℃溶解后，趁热过滤，滤液控温在50-55℃下滴加19g水，滴毕保温搅拌1h；缓慢降温至15℃下搅拌养晶4h，过滤，50℃干燥至恒重(约60h)，得到白色固体21.2g，收率88.3％，水分5.4％。
根据含水量，可以推定得到的瑞普拉生水合物为一水合物。
将对比例2、3分别和实施例3、4进行比较分析，可以看出，分步降温析晶、养晶所制备的瑞普拉生水合物较直接降温析晶、养晶所制备的瑞普拉生水合物的颗粒较细，粒径更小，更有利于难溶性口服固体制剂的溶出，更适合用于瑞普拉生片的制备，对比结果见表4和表5。
表4：本发明所述瑞普拉生二水合物分步降温析晶、养晶与直接降温析晶、养晶的对比结果
表5：本发明所述瑞普拉生一水合物分步降温析晶、养晶与直接降温析晶、养晶的对比结果
| 晶型 | 一水合物 | 一水合物 |
| 实施例 | 实施例3 | 对比例3 |
| 结晶方式 | 分步析晶和养晶 | 直接降温养晶 |
| 粒径(D50) | 颗粒较细，粒径为10～20μm | 颗粒较大，粒径＞100μm |
| 物料粘性 | 弱，不粘器具 | 弱，不粘器具 |
| 引湿性 | 室温下放置不易吸湿 | 室温下放置不易吸湿 |
| 对应制剂溶出行为 | 与原研制剂溶出行为一致 | 与原研制剂溶出行为不一致 |
Claims (12)
1.一种如下式(I)所示瑞普拉生的水合物晶型，
使用Cu-Ka辐射，所述水合物晶型的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为7.7±0.2°，8.1±0.2°，13.9±0.2°，15.4±0.2°，16.2±0.2°，18.4±0.2°，18.9±0.2°，19.6±0.2°，20.1±0.2°，21.1±0.2°，22.8±0.2°，23.5±0.2°，24.6±0.2°，25.3±0.2°，25.5±0.2°，26.2±0.2°，26.9±0.2°，27.3±0.2°，28.1±0.2°，29.0±0.2°，30.1±0.2°，30.8±0.2°，31.6±0.2°，32.1±0.2°，33.2±0.2°，33.8±0.2°处有衍射峰。
2.根据权利要求1所述的水合物晶型，其特征在于，所述晶型的X-射线粉末衍射图如图1所示。
3.根据权利要求1或2所述的水合物晶型，其特征在于，所述水合物晶型如下式(II)所示：
其中n＝0.5-4，优选n＝0.5、1、1.5或2，更优选n＝0.5、1.5或2；
优选地，所述瑞普拉生水合物晶型的水分的重量百分比为2-10.0％；
优选地，当n＝0.5时，所述水合物晶型的TG图如图4所示；所述水合物晶型的DSC图如图5所示；
优选地，当n＝1.5时，所述水合物晶型的TG图如图2所示；所述水合物晶型的DSC图如图3所示；
优选地，当n＝2时，所述水合物晶型的TG图如图8所示；所述水合物晶型的DSC图如图9所示。
4.根据权利要求1至3中任一项所述水合物晶型的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将瑞普拉生和极性溶剂混合，升温至溶解，趁热过滤，得到滤液；
(2)50-60℃下向步骤(1)得到的滤液中滴加水，并使体系保持溶解状态0.5-1小时，后冷却至30-40℃，搅拌至析晶并养晶2-4h；后冷却至10-20℃，养晶2-6h，过滤，干燥。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中所述极性溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、异丙醇或叔丁醇中的一种或多种；
优选地，所述步骤(1)中所述升温至溶解为升温至50-82℃以使瑞普拉生溶解，优选升温至所述极性溶剂的回流温度；
优选地，按体积重量比计，所述步骤(1)中所述极性有机溶剂与所述瑞普拉生的比例为5-100mL:1g，优选6-20mL:1g；
优选地，所述步骤(2)中所述冷却均为缓慢降温；
优选地，所述步骤(2)中所述养晶均为在搅拌下养晶；
优选地，所述步骤(2)中所述干燥在40-100℃、优选50℃下进行，干燥至恒重。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述瑞普拉生水合物晶型为半水合物晶型，即n＝0.5，所述半水合物晶型的制备方法包括以下步骤：
(1-1)将极性有机溶剂和瑞普拉生以5-100mL:1g，优选6-20mL:1g的比例混合，在50-82℃下回流加热以使瑞普拉生溶解，趁热过滤；
(1-2)50-60℃下向步骤(1-1)得到的滤液中滴加水，其中所述水与步骤(1-1)所述极性有机溶剂的重量比为2-4:100，后保持溶解状态0.5-1小时，后冷却至30-40℃，搅拌析晶2-4h，后冷却至10-20℃，搅拌养晶2-6h，过滤，50℃干燥至恒重。
7.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述瑞普拉生水合物晶型为一水合物晶型，即n＝1，所述一水合物晶型的制备方法包括以下步骤：
(2-1)将极性有机溶剂和瑞普拉生以5-100mL:1g，优选6-20mL:1g的比例混合，在50-82℃下回流加热以使瑞普拉生溶解，趁热过滤；
(2-2)50-60℃下向步骤(2-1)得到的滤液中滴加水，其中所述水与步骤(2-1)所述极性有机溶剂的重量比为4-6:100，后保持溶解状态0.5-1小时，后冷却至30-40℃，搅拌析晶2-4h，后冷却至10-20℃，养晶2-6h，过滤，50℃干燥至恒重。
8.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述瑞普拉生水合物晶型为倍半水合物晶型，即n＝1.5，所述倍半水合物晶型的制备方法包括以下步骤：
(3-1)将极性有机溶剂和瑞普拉生以5-100mL:1g，优选6-20mL:1g的比例混合，在50-82℃下回流加热以使瑞普拉生溶解，趁热过滤；
(3-2)50-60℃下向步骤(3-1)得到的滤液中滴加水，其中所述水与步骤(3-1)所述极性有机溶剂的重量比为6-8:100，后保持溶解状态0.5-1小时，后冷却至30-40℃，搅拌析晶2-4h，后冷却至10-20℃，养晶2-6h，过滤，50℃干燥至恒重。
9.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述瑞普拉生水合物晶型为二水合物晶型，即n＝2，所述二水合物晶型的制备方法包括以下步骤：
(4-1)将极性有机溶剂和瑞普拉生以5-100mL:1g，优选6-20mL:1g的比例混合，在50-82℃下回流加热以使瑞普拉生溶解，趁热过滤；
(4-2)50-60℃下向步骤(4-1)得到的滤液中滴加水，其中所述水与步骤(4-1)所述极性有机溶剂的重量比为8-10:100，后保持溶解状态0.5-1小时，后冷却至30-40℃，搅拌析晶2-4h，后冷却至10-20℃，养晶2-6h，过滤，50℃干燥至恒重。
10.一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的一种或多种的选自权利要求1至3任一项所述水合物晶型、权利要求4至9中任一项所述的制备方法得到的水合物晶型以及任选的至少一种药学上可接受的载体或赋形剂；
优选地，按重量份数计，以所述组合物100份数计，所述治疗和/或预防有效量为1-99份，优选10-70份，更优选30-50份。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物为片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、混悬剂、滴丸、缓控释制剂、口服液、膏剂或栓剂；优选片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸或口服液。
12.根据权利要求1至3任一项所述水合物晶型、权利要求4至9中任一项所述的制备方法得到的水合物晶型在制备治疗和/或预防胃肠道粘膜损伤疾病的药物中的用途；
优选地，所述胃肠道粘膜损伤疾病包括十二指肠溃疡、糜烂性食道炎、急性胃炎、慢性胃炎、胃粘膜病变、胃溃疡或胃食管反流性疾病。
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|---|---|---|---|---|
| CN1155281A (zh) * | 1994-08-13 | 1997-07-23 | 株式会社柳韩洋行 | 新的嘧啶衍生物及其制备方法 |
| CN1217722A (zh) * | 1996-05-04 | 1999-05-26 | 株式会社柳韩洋行 | 制备嘧啶衍生物的方法 |
| WO2014060908A1 (en) * | 2012-10-17 | 2014-04-24 | Lupin Limited | Improved process for preparation of revaprazan hydrochloride |
-
2016
- 2016-01-25 CN CN201610049708.5A patent/CN106995431A/zh active Pending
Patent Citations (3)
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