PL149550B1 - Method for manufacturing new,anhydrous,crystalline 5-chlor-3-(2-tenoil)-2-oxindolo-i-carbamid sodium salt - Google Patents

Description

POLSKA RZECZPOSPOLITA LUDOWA	OPIS PATENTOWY	149 550
	TŁLH»a!
Patent dodatkowy do patentu nr-
	1 1
	1 UrcędU Pot.ntOW^I 1
	Zgłoszono: 88 02 01 /P. 270415/	L*», latiwm' *1 UWgJ
	Pierwszeństwo: 87 02 02 Stany Zjednoczone
	Antyki	Int. Cl.4 C07D 409/06
		C07D 209/34
URZĄD PATENTOWY	Zgłoszenie ogłoszono: 88 12 08
PRL	Opis patentowy opublikowano: 1990 06 30

Twórca ynalazku

Uprawiiony z patentu: Pfizer Inc, Nowy Jork /Stany Zjednoczone Amer ki/

SPOSÓB WfTWAAZOIA NOWEJ BEZWODNEJ, KRYSTALICZNEJ SOLI SODOWEJ

Przedmiotem wnalazku jest sposób w^warziaiia nowej, bezwodnej, krystalicznej aoLi sodowej 5-chloro232/2-tenoioo/-2-kksinaolo-1-karooamiidu, mającej cenne właściwości jako substancja czynna środków farmaceutycznych znieczulających lub przeciwzapaleniowch. '

W opisie patenoowm Stanów Zjednoczonych Aeryki nr 4 556 672 podano, że 5-chloro-3-/2-te2 noilo/^-oksnndolo-l-karbonrnid o wzorze podanym na rysunku i jego farmakologicznie dopuszczalne sole działają szczególnie korzystnie jako środki znieczulające lub przeciwzapaleniowe. Zgodnie z tą publikacją, sól sodowa związku o wż^ej podanym w^c^orze została wosobniona jako półwodzian lub wodzian. Jednowodzian odtoćdlilno przez dalsze suszenie.

Obecnie stwierdzono, że metodą podaną w powooanej publikacji otrzymuje się faktycznie kilka wodzianów, zw^le tworzących mieszaniny o różnej moofologii, np. produkt bezpostaciow lub iglaste kryształy. Te w różym stopniu uwo<hiione produkty mają płynność i właściwości elektrostatyczne utrudniające nadawanie im postaci preparatów. Stwierdzono rówiież, że produkt bez- . wody, otrzymany przez zwykłe suszenie w podważonej tempera turze i/albo pod zmiiejszonym ciίπlienrem jest zawsze rrzpostaclow i hygroskopijny. Jest przeto rzeczą w^soce pożądaną, aby umożliwić wywarzanie soli sodowej związku o w^ej podanym wzorze mającej postać krystaliczną, pozwalającą uniknąć w^żej Wmienionych trudności.

Itynalazek umoożiwia wydarzanie bezwocdiej, krystalicznej soli sodowej 5-chloro-3-/2-tenoi2 lo/-2lOks0ndolo---karbonίiidu, mającej cenne i nieoczywiste właściwości. MianowOcir, sól tę można łatwo przesypywać i nadawać jej postać dawek jednostkowch, takich jak kapsułki. Nie jest ona hygnskopijna i w dawkach pozostaje trwała nawet w środowisku o względnej wilgotności w^noszą^cej 90%, a sprasowana w tabletki rozpuszcza się szybciej niż sól uwo(d^ion«a. Tę krystaliczną sól moiżna korzystnie stosować jako środek znieczulający, w postaci preparatów, znanymi metodami.

149 550

149 550

Nieoczekiwanie stwierdzono, że sól sodową amidu o wzorze podanym na rysunku można wytwarzać w postaci krystalicznej przez zwykłe mieszanie soli uwodnionej w acetonitrylu, w temperaturze ' pokojowej. Stwierdzono również, że przemiana taka nie zachodzi w żadnym innym rozpuszczalniku w tej temperaturze, aczkolwiek może mniej korzystnie zachodzić przy utrzymywaniu soli uwodnionej w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w toluenie. .

Zgodnie z'^nalazkiem postępuje się w ten sposób, że sól sodową amidu o wzorze podanym na rysunku w/osobnia się najpierw w postaci jej wodzianu, który następnie miesza się w zwylkły sposób w acetonitryiu i otrzymuje się bezwodną, niehygroskopijną, krystaliczną sól sodową· tego związku. Temperatura podczas mieszania w acetonitrylu nie ma zasadniezego znaczenia dla przebiegu przemiany, ale korzystnie prowadzi się ten proces w temperaturze pokojowej, oszczędzając w ten sposób energii na ogrzewanie i chłodzenie. Przemianę tę można też, ale znacznie mińej korzystnie, prowadzić przez utrzymywanie uwodzonej soli w toluenie w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną i azeotoppowe usuwanie wody za pomocą łapacza DetCLiSt£ark’c. Ponieważ stosowanie wrzącego benzenu jest w takim procesie mińej korzystne niż stosowanie toluenu, gdyż otrzymuje się bezwodny produkt bezpostaciowy, a nie krystaliczny, przeto należy wnioskować, że jeżeli stosuje się rozpuszczalnik inny niż acetonitryl, to dla otrzymania bezwodnego produktu krystalicznego w/zsza temperatura ma decydujące znaczenie.

Cechą krystalicznej soli wytwarzanej sposobem według wynuLazku są podane niżej jej właściwosci fizyczne. Sól tę można przerabiać na środki farmakologiczne i stosować je jak podano w w/żej powołanym opisie patenoowm. Korzystny sposób przygotowywania środków w postaci kapsułek zawierających sól ^tworzoną sposobem według wynalazku podano przykładowo poniżej, a w przepisie 1 podano sposób wy^waazzaiia uwodnionej soli, będącej produktem wyjś^iwwy^m w procesie według wynałazku.

Przepis. Wyważanie uwodnionej soli sodowej 5-ihldΓd-3-/2-tenoilo--2ooksnndolo-1-kirrbonamdu. Woz^dlany tej soli wytwarza się sposobem pod-anym w przykładzie 10 opisu patenoowego St. Zj. Am. nr 4 556 672 lub też w ten sposób, że z 51,2 g /0,16 mi^/' 5-ihldΓd-3-/2-tendilo/ ^-oksindolo-l-karoOnmidu /przykład 8 w/w opisu patentowego/ w^w^rza się w temperaturze 40°C zawiesinę w 400 ml CH^CN i w ciągu 20 minut do zawiesiny tej dodaje się przygotowany równocześnie rozlwór 14,1 g /0,168 mooa/ NaHCO^ w 200 mL wody o temperaturze 40°C. W czasie dodawsania zachodzi słabe pienienie się. Otrzymany roztwór miesza się w temperaturze 40°C, dodaje 5 g odbarwiającego węgla, miesza w temperaturze 25°C w ciągu 30 minut i przesącza, przemywwjąc 50 ml 50% roztworu wodnego CH^CN. Przesącz i popłuczyny zatęża się pod zminejszoryym ciśnienemm na łaźni parowej i zastępuje CH^CN 200 ml wody aż do uzyskania 500 ml roztworu. Roztwór ten chłodzi się do temperatury 25°C i odsącza pieiwszą ^^tię wytrąconego produktu, który odsącza się i przemywa 50 ml wody. Ług maccerzysty i popłuczyny łączy się i odparowuje do objętości 400 ml, otrzymując drugą partię produktu. Po w^uszeniu w powietrzu otrzymuje się w pierwszej partii 35,76 g produktu zawierającego 6,4% wody i 16,77 g produktu w drugiej partii, zawierającego 6,2% wody. Uwoględniając zawartość wody, w^y^^ajność procesu wnosi 90% wydajności teoretycznej. W przypadku jednowodzianu zawartość wody wynosi 5,0% wagowwch. Różnicowa kaiorymetria skaningowa obu tych partii produktu w^azywaia 4 endotermy przy około 110, 150, 237 i 255.

Przykład. Wytwazzanie bezwodnej, krystalicznej soli sodowej 5-chloro-3-/2-tendilo/* —2-oksindolo-l-karbonamidu. 52,5 g uwodnionej soli sodowej 5-chloΓo-3-/2-tenoiio/-2-oksinddlo-1 -karbonemidu, otriymanej sposobem podanym wyżej w przepisie, miesza się w pokojowej temperaturze w 52,5 ml acetonitrylu, odsącza osad, przemywa go 50 ml acetonitrylu i suszy w temperaturze 55°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 46,7 g /95% wydajności teoretycznej/ krystaiccznego produktu podanego w tytule. Różnicowa kalorymeiria skaningowa w granicach temperatury 5O-3OO°C wiązuje jedną ostrą endoteimę w temperaturze 255-2°C. .

Analiza. Obliczono dla wzoru C₁₄H₈ClN₂0sSNa: 49*06% C, 2,35% H, 8,18% N, 9,35% S i 10,34% Cl. Siarczmowany popiół 20,72%, woda 0%. Strata podczas suszenia pod zminejszonym ciśnienemm w temperaturze 100°C wynosi 0.

Analiza produktu: 48,85% C, 2,39% H, 8,22% N, 9,54% S i 10,45% H. Siaro zimowany popiół

20,58%, woda 0,07%, strata pod zmniejszonym cisnienemm w temperaturze 100°C « 0,07%.

149 550

W odróżnieniu od uwodnionego produktu wjściowego, mającego barwę pomarańczową, otrymana bezwodna sól sodowa ma barwę żółtą.

Próbki soli uwoddionej, wtworzonej sposobem podanym wżej w przepisie i próbki produktu otrzymanego sposobem podanym w przykładzie' I rozdrobniono i . sprasowano w tabletki w matrycy o średnicy 1,27 cm, stosując końcow nacisk 907 kg. W obu przypadkach usunięto stempel i matrycę od strony stempla pokryto błoną, aby umooiiwić określenie prędkości rozpuszczania się od jednej płaskiej powierzchni o znanej wielkości. Matrycę zawiera jącą spras owany lek umiesz czono na dnie kolby USP do rozpuszczania, w^yosażonej w mieszadło 2,5 cm powżej. odkrytej po wierzchni leku. W tempera turze 25°C, zarówno w wodzie jak i w 0,05 m borarnowm roztworze buforowym o waartości pH 9,0, prędkość właściwa rozpuszczania się, która może mieó duże znaczenie dla sprawności działania preparatów doustnych, była w przypadku soli bezwodnej około 5 razy większa niż w przypadku soli uwodzonej.

Bezwodna sól wtworzona sposobem według w^nalazku ma bardzo nikłą tendencję do przechodzę nia w wodzian. Nawet w przypadku opisanego niżej granulowania na mokro przy wtwaarzaniu kapsułek, wodzian nie powstawaJł, czego dowodem było to, że barwa żółta nie ulegała zmianie w kierunku barwy pomarańczowej.

Claims (1)

1. Zastrzeżenie patenoowe

   Sposób wtwaazaania nowej, bezwodnej, krystalicznej soli sodowej 5-chloro-3-/2-tenoilo/-2-oksindolo-1-karbonsmidu, znamienny tym, że uwodnioną sól sodową tego karbonamidu miesza się z acetonitrylem.

   Cl

   II

   NH2