PL77042B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych, zawierajacych azot, dwufunkcyjnych estrów kwasu sulfonowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych dwufunkcyjnych estrów kwasu sulfo¬ nowego o wlasciwosciach leczniczych zwlaszcza cytostatycznych.Wiadomo, ze cykloalifatyczne, zawierajace azot, 5 dwufunkcyjne estry kwasów sulfonowego, np. zwiazek o wzorze 1 maja dzialanie cytostatyczne (niemiecki opis patentowy nr 1177 162).Stwierdzono, ze nowe cykloalifatyczne, zawiera¬ jace azot, dwufunkcyjne estry kwasu sulfonowego, 10 0 wzorze ogólnym 2, w którym A i A' oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe zawierajace 1 — 6 atomów wegla, korzystnie 1 — 4 atomów wegla, zwlaszcza rodniki metylowe, i moga miec takie same lub rózne znaczenia, X i Y oznaczaja 15 atomy wodoru, atomy chlorowców, grupy cyjano- we, pseudochlorowcowe, grupy metylosulfonylowe i moga miec takie same lub rózne znaczenie, Z oznacza atom chlorowca, grupe cyjanowa, pseu- dochlorowcowa lub grupe metylosulfonylowa, przy 2o czym atomami chlorowców (X, Y i Z) sa korzyst¬ nie atomy chloru, bromu i jodu, a pseudochlorow- cami (X, Y i Z) saj korzystnie grupy -SCN i -OCN, -NCO i N3, otrzymuje sie przez reakcje zwiazku dwujodowego o wzorze ogólnym 3, w którym A 25 i A' maja wyzej podane znaczenie, z prawie ste- chiometryczna iloscia sulfonianu o wzorze ogól¬ nym 4, w którym X, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, Me oznacza kation tworzacy trudnoifoz- puszczalny jodek i n oznacza liczbe 1 lub 2. 30 Zwiazki wyjsciowe o wzorach ogólnych 3 i 4 wprowadza sie korzystnie w stosunku prawie ste- chiometrycznym.Kationem Me tworzacym trudnorozpuszczalny jodek jest zwlaszcza kation srebra.Reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo 20 — 150°C, korzystnie okolo 60 — 100°C.Najlepiej reakcje prowadzi sie w obecnosci roz¬ cienczalnika organicznego, korzystnie polarnego aprotycznego rozpuszczalnika, zwlaszcza acetoni- trylu. Reakcje mozna jednak prowadzic i bez uzy¬ cia rozcienczalników.Sulfoniany o wzorze 4, stosowane jako zwiazki wyjsciowe, sa juz znane, lub mozna je wytworzyc w znany sposób. Przykladowo stosuje sie nastepu¬ jace sulfoniany: CH2Cl-S03"Ag+ (temperatura topnienia 155,5 — 157,5°C); CHCl2-SC3-Ag+ (rozklad powyzej 150°C); CH2Br-S03-Ag+ (temperatura topnienia 196— 198°C); CHBr2-,S03-Ag+ (temperatura topnienia 184—185°C); CH2I-S(3"Ag+ (temperatura topnienia 178—180,5°C); NC-CH2-S03-AG+ (temperatura to¬ pnienia 255—257°C); CH3-S02-CH2S03-Ag+ (tem¬ peratura topnienia 186—190°C):.Mozna tez stosowac sulfoniany, np. nastepuja¬ cych kwasów sulfonowych: CHI2-SO3H, CJ3-SO3H, CHBrCl-S03H, CHCU-SO3H, CCI3-SO3H, CF-SO3H, CHBrJ-S03H, CBrJ2-S03H, CBr2J-S03H, CHF2- -SOaH.Przykladem zwiazków dwujodowyeh o wzorze 77 0423 77 042 4 3 wytworzonych w znany sposób (niemieckie wy¬ lozenie patentowe 1138 781) jest zwiazek o wzorze 5 o temperaturze topnienia 107—108°C i zwiazek 0 wzorze 6 o temperaturze topnienia 165—167°C.Reakcje przedstawia przykladowo podany sche¬ mat. Sposób wytwarzania zwiazków wedlug wy¬ nalazku objasnia nizej podany przyklad.Przyklad. Ogrzewa sie pod chlodnica zwrot¬ na, mieszajac przez 1 godzine, 11,9 g chlorometa- nosulfomdami srebra i 13,0 g l,4-ibis/3-jodopropio- nylo/-piperazyny w 100 ml suchego acetonitrylu.Mieszanine reakcyjna przesacza sie na goraco i pozostalosc ekstrahuje wrzacym acetonitrylem.Polaczone roztwory acetonitrylowe zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przy czym wykrystalizo- wuje pozostalosc, która przemywa sie kolejno chlodna woda, etanolem i eterem i suszy. Po prze- krystalizowaniu z acetonitrylu otrzymuje sie 7,3 g 1,4- bis-/3-/chlorometanosulfonyloksy/- propiony- lo/-piperazyny o temperaturze topnienia 139— 141°C.W sposób analogiczny otrzymuje sie zwiazek o wzorze 7 o temperaturze topnienia 146—148°C, zwiazek o wzorze 8 o temperaturze topnienia 136— 139°C, zwiazek o wzorze 9 o temperaturze topnie¬ nia 136—143°C i zwiazek o wzorze 10 w tempera¬ turze topnienia 154,5—156,5°C.Metylosulfonylometanosulfonian srebra stosowa¬ ny do wytwarzania zwiazku o wzorze 9 wytwarza sie w sposób nizej podany.Do mieszaniny 210 ml trójetyloaminy i 400 ml bezwodnego acetonitrylu wkrapla sie przez 30 mi¬ nut, w temperaturze —40°C, mieszajac 114,0 g chlorku metanosulfonylu. Miesza sie jeszcze przez 1 godzine w temperaturze —40°C i równiez w tej temperaturze dodaje sie 9,0 ml wody. Po 15 minu¬ towym mieszaniu w temperaturze —40°C saczy sie i przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem.Po dodaniu 500 ml 2n NaOH otrzymuje sie 60 g krysztalów o temperaturze topnienia 235—240°C, które odsacza sie. Po pokrystalizowaniu z roztworu Zwiazek o wzorze 1 jako substancja porównawcza 1-4-Bis-/3-/chlorometanosulfony ¦ loksy/priopionylo/-piperazyna Zwiazek o wzorze10 etanol/woda metylosulfonylometanosulfonian sodu topi sie w temperaturze 239—241°C. Rozpuszcza sie w 1 litrze wody 40 g tego zwiazku i przepusz¬ cza sie przez kolumne jonowymienna wypelniona zywica polistyrenowa zawierajaca grupy sulfonowe stanowiaca wymiennik jonowy. Wodny roztwór wolnego kwasu metylosulfonylometanosulfonowego maceruje sie z 69 g weglanu srebra, po czym od¬ sacza sie nierozpuszczone 40 g weglanu srebra.Przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przy temperaturze lazni nie przekraczajacej 60°C.Po dodaniu metanolu otrzymuje sie 45 g krysta- 5 licznego metylosulfonylometanosulfonianu srebra o temperaturze topnienia 186-190°C.Nowe zwiazki o wzorze 2 wykazuja dobra sku¬ tecznosc cytostatyczna, która umozliwia ich stoso¬ wanie w medycynie, zwlaszcza do leczenia limfa- tycznej leukemii. Szczególnie korzystne sa zwiazki, w których A i A' oznaczaja atomy wodoru lub rodniki metylowe, X i Y oznaczaja atomy wodoru i Z oznacza atom wodoru, bromu lub jodu albo grupe metylosulfonylowa.Skutecznosc nowych zwiazków sprawdzono na modelu przeszczepionej leukemii limfatycznej L 1210 u myszy, przy czym próby przeprowadzono w sposób nizej podany. Myszom (szczep B 6 DF 1) o wadze 18—22 g wstrzyknieto dootrzewnowo 2 X 10* komórek leukemii (L 1210) w 0,2 mm cie¬ czy Ascites.Leczenie przeprowadzono przez 4-krotne do¬ otrzewnowe podawanie codziennie rozpoczynajac po 24 godzinach od transplantacji komórek leuke¬ mii. Próba trwala 2—3 tygodnie.Dla oceny wyników doswiadczen stosowano wskaznik przezycia (ULZ) ustalany w sposób nizej podany. Zaklada sie czas przezycia 50 grupy kon¬ trolnej jako 100*/t i wedlug wzoru: wskaznik przezycia 50 grupy leczonej wskaznik przezycia 50 grupy kontrolnej obMcza sie iloraz, który moze sluzyc jako wskaznik zmiennosci przezycia w zaleznosci od leczenia.Wartosci <100#/§ oznaczaja skrócony czas prze¬ zycia leczonej grupy zwierzat a tym samym tok¬ syczne dzialanie preparatu.Wartosci 100*/§ oznaczaja przedluzony czas przezycia 50, który w zaleznosci od wielkosci wskaznika wyrazaja stopien hamowania rozrostu raka. 100 340 10 526 10 I 653 | Nowe zwiazki korzystnie podaje sie doustnie.Mozna je stosowac same lub w zestawach z nie- 6o toksycznymi stosowanymi w farmacji nosnikami.Jako gotowe postacie leku zawierajace rózne obojetne nosniki stosuje sie tabletki, drazetki, kapsulki, granulaty, wodne zawiesiny i emulsje, niewodne zawiesiny i emulsje oraz syropy itp. 65 Nosnikami sa: stale rozrzedzalniki lub wypelniacze, Tablica Zwiazek Leukemia Lmo optymalne dawki w mg/kg wagi ciala, dootrzewnowo Wskaznik czasu przezycia 10 20 25 30 35f;?\f3 hV(. qHM 77Ml 5 srodowisko wodne, rózne nietoksyczne rozcienczal¬ niki organiczne itp. Oczywiscie tabletki i postacie podobne moga zawierac dodatkowo substancje slo¬ dzace i czynne.Zwiazek terapeutycznie czynny w tym przypad¬ ku winien wynosic 0,5 — 90*/* wagowych calosci mieszaniny, co stanowi ilosc, która wystarcza do osiagniecia podanej wysokosci dawkowania.Preparaty otrzymuje sie w znany sposób, np. przez zmieszanie substancji czynnych z rozcien¬ czalnikami i/lub nosnikami, ewentualnie przy uzy¬ ciu emulgatorów i/lub dyspergatorów. Jako nosni¬ ki lub substancje pomocnicze stosuje sie, np. wode, nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne lub roz¬ cienczalniki takie jak frakcje ropy naftowej, oleje roslinne, np. olej arachidowy, olej sezamowy, al- hohole, np. alkohol etylowy, gliceryne, glikole, np. glikol propylenowy,"';poliglikol * etylenowy 1 wode, stale nosniki takie jak naturalne maczki mineral¬ ne, np. kaolin, tlenki glinu, talk, krede, syntetycz¬ ne maczki nieorganiczne, np. wysokozdyspergowa- ny kwas krzemowy, krzemiany; cukry np. cukier surowy, cukier mlekowy i cukier gronowy; emul¬ gatory, np. estry politlenku etylenu i kwasów tluszczowych, etery politlenku etylenu i alkoholi tluszczowych, alkilosulfonian i arylosulfonian; dyspergatory np. lignine, lugi posiarczynowe, me¬ tyloceluloza, skrobie i poliwinylopirolidon i lako srodki poslizgowe, np. sterynian magnezu, talk, kwas stearynowy i laurylosiarczan sodowy.Tabletki, oprócz podanych nosników, moga za¬ wierac równiez dodatki, np. cytrynian sodu, we¬ glan wapnia i fosforan dwuwapniowy z róznymi substancjami pomocniczymi takimi jak skrobia, korzystnie skrobia ziemniaczana, zelatyna itp.Oprócz tego do tabletkowania mozna uzyc sub¬ stancje poslizgowe, np. stearynian magnezu, laury¬ losiarczan sodowy i talk.Lek w postaci zawiesin i emulsji moze zawierac, oprócz podanych substancji pomocniczych, rózne substancje smakowe lub barwniki. Kapsulki, ta¬ bletki, pastylki, drazetki i ampulki moga stanowic jednostkowa postac dawkowa substancji czynne}, przy czym taka postac zawiera jednostkowa daw¬ ke skladnika czynnego. Zestawy substancji czyn¬ nych moga zawierac domieszki znanych substancji p czynnych.W celu uzyskania dobrych wyników na ogól ko¬ rzystne sa dawki wynoszace 5—60 mg/kg wagi ciala dziennie. Niekiedy konieczne sa odstepstwa od podanych dawek, które zaleza od wagi ciala 10 doswiadczalnego zwierzecia, sposobu podawania ; lefcuy rodzaju zwierzecia i Jego indywidualnej re¬ akcji na lek, postaci preparatu, czasu i odstepów podawania.W pewnych przypadkach wystarczaja dawki t| nizsze od minimalnych, a w innych podana górna granice nalezy przekroczyc Przy stosowaniu wiek¬ szych ilosci poleca sie rozdzielenie ich na kilka dawek podawanych w ciagu dnia. Przewiduje sie takie same dawkowanie zarówno przy leczeniu lu- 29 dzi jak i zwierzat uwzgledniajac wyzej podane stwierdzenia. 2* PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych zawierajacych azot, dwufunkcyjnych estrów kwasu sulfonowego o wzorze ogólnym 2, w którym A i A' oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe i moga miec J0 takie same lub rózne znaczenie, X i Y oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowców, grupy cyjano¬ we, pseudochlorowcowe, lub grupy metylosulfony- lowe i moga miec takie same lub rózne znaczenie i Z oznacza atom chlorowca, grupe cyjanowa, 35 grupe pseudochlorowcowa lub grupe metylosulfo- riylowa, znamienny tym, ze zwiazek dwujodowy o wzorze 3, w którym A i A' maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z prawie stechiome- tryczna iloscia sulfonianu o wzorze ogólnym 4, w 40 którym X, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, Me oznacza kation tworzacy trudnorozpuszczalny jodek i n oznacza liczbe 1 lub 2.KI. 12p,6 77042 MKP C07d 51/70 CH3- S02" 0~(CH2)- CO — N N-CO-(CH2)— O- S02~CH3 WZOD. i X I X I Y- C- S02-0-(CH2)-CO-N N-CO-(CH2)-0-S02-C-Y A WZÓR 2 D - CH2- CH2- CO — N N- CO- CH2~ CH2-3 A' WZÓR 3 X I C I z (Y~ C-— S03-)nMe n+ wzon. AKI. 12p, 6 77 042 MKP C07d 51/70 CH2-CH2 ,CH2 CH(CH3) D-(CH-)- CO- N XN-CO-(CH2)-3 3- (CH2)- CO- N N-CO-(CH2)r D 22 \ / \ / CH2-CH2 CH(CH3) CH2 WZÓD 5 WZÓP 5 CH2—CH2 CH? Br- S02- O- (CH2)2- CO-N yN- CO- (CH^g- O- S02- CH2Br CH2— CH2 WZÓR 7 CHo CHn / \ CH23-SO2-0-{CH2)2- CO-N N-CO-(CH2)- 0-S02-CH2D CHp CHp WZÓR 8 .LHn CHo / \ CH3-S02-CH2- S02-0- fCH2)- CO- N N-CO-(CH2)-0-S02-CH2-S02-CH3 WZÓR 9KI. 12p, 6 77 042 MKP C07d 51/70 H 2 Cl- C- SOT Ag+ ? J- (CH2)- CO — N N — CO(CH2) — 3 | 2 \ / 2 H rs T M N- CO- (CH2)- O - S02- C ^^ 2 | Cl- C-S02- 0-(CH2)2-CO — N j^-CO- (CH2)- O - S02-C- Cl - 2Agj H Schemat CH2-CH(CH3) CH2Br-S02-0-(CH2)2-CO-N N" CO-(CH2)-0-S02-CH2Br , CH(CH3)-CH2 WZÓR 10 Cl- CH2- S02- O- (CH2)2- CO-N N- CO- (CH2)- O- S02- CH2-Cl WZO& 11 W.D.Kart. C/440/75, 110 + 15, A4 Cena 10 zl PL