DE2010490A1 - Heterocyclische Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung - Google Patents

Heterocyclische Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung

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DE2010490A1 DE19702010490 DE2010490A DE2010490A1 DE 2010490 A1 DE2010490 A1 DE 2010490A1 DE 19702010490 DE19702010490 DE 19702010490 DE 2010490 A DE2010490 A DE 2010490A DE 2010490 A1 DE2010490 A1 DE 2010490A1
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Robert Beck Ardsley; Phillips Arthur Page Tuckahoe; N.Y. Burrows (V.St.A.)
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Description

DR. BERG DIPL.-ING. STAPF PATENTANWÄLTE 2 Ω 1 O Ä 9 Q B MÜNCHEN 2, HlLBUEfTRABtI SO Df. Brg Dipl.-Ing. Stopf, 8M0nch«n 7, HllbleitraB« 20 UnMr ZtldiMi Datum
5,ΜΙτι197βί
Anwaltsakte 19 559 · Be/Sch
The Wellcome Foundation Limited London (England)
"Heterocyclische Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung"
Diese Erfindung betrifft quarternäre Ammoniumsalze, ihre Herstellung, solche Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung als therapeutische Mittel.
Die vorliegend® Brfindmiig schafft Verbindungen der Formel (I) .
- -■-:■*-.:■:·■■ o:;- BAD ORlGiNAL
CH
worin R eine Alkyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist, Z eine Phenyl-, p-Halogenphenyl-, p-Alkoxyphenyl-, Biphenylyl-, p-Alkoxybiphenylyl- oder Naphthylgruppe und X"~ das Anion einer pharmazeutisch verträglichen Säure ist·
Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen der Formel (I) gegen parasitäre Nematoden wirksam, besonders gegen Madenwürmer, obgleich die Verbindungen ebenso Wirksamkeit gegen weitere Nematoden wie Peitschen-, Hakenwürmer, usw. aufweisen. !Festgestellt wurde weiterhin, daß sie wirksam sind gegen dyphacia obvelata bei Mäusen, ein Durchgangsorganismus für d^n bei Menschen auftretenden Madenwurm, Enterobius verraicularis, wobei beide Organismen ähnliche Entwicklungen durchlaufen, Weiterhin sind sie wirksam gegen Aspiouluris
tetraptera bei Mäusen,
Die bedeutendeten der Verbindungen haben hohe LDcq-Dosen,
die SU3ass-an. mit ihrer gut;-so Wirksamkeit als wuriaasittel
"^ BADORSGiNAL
bei niederen Dosen ihnen einen hohen therapeutischen Wert verleihen.
Verbindungen, in denen Z Biphenylyl ist, werden besonders bevorzugt» Weiter bevorzugt werden Verbindungen, in denen Z p-Alkoxyphenyl ist, die Alkoxygruppe Λ bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, d.h.. eine Methoxy- bis Hexoxygruppe ist. Wenn R eine Alkylgruppe ist, hat diese 1 bis 6 Kohlenstoffatom^ und ist eine Methyl- bis Hexylgruppe. Wenn R eine Phenylgruppe ist, kann sie durch eine oder mehrere Gruppen substituiert sein, nie durch ein Halogen- (d.h. Chlor-, Brom-, Fluor- und/oder Jod-)-atomj eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (Methyl bis Butyl), eine Alkoxygruppe mit A bis 4 Kohlenstoffatomen (Methoxy bis Butoxy). Wenn Z p-Alkoxybiphenylyl ist, hat die Alkoxygruppe 1 bis 6 Kohlenstoff atome (Metnoxy bis Hexoxy).
Beispiele von besonders wertvollen Verbindungen der Formel (I) sind?
5- (1-n-Butyl-2r$-dimethyl-3-pyrryl) -vinylT'-^- (p-br omphenyl)-thiazol-Methjodid,
2"^ß- (1-n-Butyl-2,5-dimethyl-3-pyrryl) -vinyl7-4— (p-methoxyphenyl)-thiazol-Methjodid,
phenyl)-thiazol-Meth3odid,
2-^5- (1-n-Butyl-2,5-dimethyl-3-pyrryl )-vinyl7-4-phenyl 009839/2266
thiazol-Metfcgodid,
2-/B-(1-n-Amyl-2,5-dinmthyl~3-pyrryl)-vinyl.7-4--phenylthiazol-Metfcgodid,
2-/B-(1-n-Amyl-2,5-dimethyl-3-pyrryl)-vinyl/^-ip-chloi·- phenyl)-thiazol-Methj odid,
2-/5-(1-Phenyl-2,5-dimet hyl-5-pyrryl)-vinyl7-4-(p-broinphenyl)-thiazol-Metho odid,
2-/5- (1 -n-Amyl-2,5-dimethyl-3-pyrryl) -vinyl.7-4- (p-bromphenyl)-thiazol-Methjodid,
2-/B-(1,2,5-Trimethyl-3-pyrryl)-vinyl7-4-(p-bromphenyl)-thiazol-Methjodid,
2-/B-(1,2,5-Trimethyl-3-pyrryl)-vinyl7-4-(p-chlorphenyl)-thiazol-Methjodid,
2-/B- (1,2,5-Trime-fchyl-3-pyrryl)-vinyl7-z'--ß-naphthylthiazol-MethJodid,
2-/B-(1,2,5-Trimethyl-3-pyrryl)-vinyl^-^-p-biphenylylthiazol-Meth^jodid,
2-/B-(1-p-0hlorphenyl-2,5-dimethyl-3-pyrryl)-vinyl7-4-pbiphenylylthiazol-Methjodid,
2-/5- (1-Phenyl-2,5-dimethyl-3-pyrryl)-vinyl7-/<-P-biphenylylthiaeol-Methdodid,
2-/5-(1-Äthyl-2,5-dimethyl-3-pyrryl)-vinyl7-4-p-biphenylylthiazol-MethJodid,
-5-009839/2266
_ 5 —
1-Phenyl-2,5-dimethyl-3-pyrryl)-vinyl7-4~phenylthiazol-Mettgodid,
2-/ß-(1-Ithyl-2,5-dim ethyl-3-pyrryl)-vinyl7-4-phenyltliiaz ol-Methjodid und
2-/E-(1,2,5-Trim ethyl-3-pyrryl)-vinyl7-4~phenylthiazol-Methjodid.
Wenn es nicht anders angegeben wird, bezieht sich die Beschreibung und die Ansprüche auf PyrrylvinyIthxazoliumsalze der Formel (I) als Salze einer pharmazeutisch verträglichen Säure.
Die Verbindungen der Formel (I) können nach jedem Verfahren hergestellt werden, das zur Herstellung von Verbindungen analoger chemischer Struktur bekannt ist. So können sie dadurch hergestellt werden, daß man eine Thiazoliuraverbindung der Formel (II)
rv
N+
mit einem Aldehyd der Formel (III)
,-CH:
, Ί
OCH —W j® R
CH3
worin Z, R und X~ die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Katalysators wie Piperidin durchgeführt, jedoch können auch andere Basen mit vergleichbarer oder größerer Basizität verwendet werden, beispielsweise Amine (Pyrrolidin, N-Methylpyrrolidin) oder ein Alkalimetallhydroxid oder ein Alkoxid. Die Reaktion wird geeigneterweise in Gegenwart eines flüssigen Mediums durchgeführt, das eine polare Flüssigkeit ist oder enthält, worin die Reaktionspartner gelöst oder in fein verteilter .Form suspendiert sein können. Das für die Reaktion geeignete flüssige Medium ist vorzugsweise ein niederer Alkohol (der gegebenenfalls Wasser enthält),wie Methanol oder Äthanol, oder es kann irgendein anderes polares mit den Reaktionspartnern nicht reaktionsfähiges Medium sein wie Diraethylsulfoxid oder SuIfolan. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 200C bis zum siedepunkt des Reaktionsgemische durchgeführt »
Die als Zwischenprodukt auftretenden 2,3-Dlmethyl-4—Z-thiazoliumsalze der Formel (II) können nach dem nachfolgenden Reaktionsablauf hergestellt werden, wozu in der letzten Stufe das 2-Methyl-4-Z-thiazol' der Formel (VI) mittels einem Methylderivat CH*A quarternisiert wird:
—7—
003*39/23*1
Z-COCH.
(IV)
Br,
-) Z-COCH-Br
(V)
CH.
CH.
CH3A
CH.
(VI) ,
(II)
wobei in den Formeln Z die oben angegebene Bedeutung hat und A eine nukleophile Gruppe oder ein Atom, beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Methosulf at-* oder p-Toluolsulfonatgruppe ist.
Die Verbindungen der Formel (I) können weiterhin dadurch hergestellt werden, daß man ein Phenacylderivat der Formel (VII) mit einem Thioamid der Formel (VIII) umsetzt
Z-CO,
CH3HN
C - CH
CH-
CH.
(VII)
CH3
(VIII)
wobei in den Formeln Z, R und A die oben angegebene Bedeutung haben· Diese Reaktion läuft über das Thioimidat-Zwi-
-8-
008138/2211
schenprodukt der Formel (IX) ab
CH2 c . CII
CO N.CH3
(IX)
worin Z und ή die oben angegebene Bedeutung haben und dieses 'i'hioiffii-iat selbst kann, wenn gewünscht;, isoliert und dann zu einer Verbindung der Formel (I) , wie unten beschrieben, umgewandelt werden, Lie Verbindungen der Formel (I) werden dadurch gebildet, daß raan das Phenacylderivat der Formel (VII) und das Thioamid der Formel (VIII) unber Bedingungen umsetzt, die das Thioimidat-Zwischenprodukt (IX) zu einer Verbindung der Formel (I) umwandeln. Im allgemeinen wird das Erhitzen der Äeaktionspartner oder das Umsetzen derselben in Gegenwart einer Säure zur Bildung der Verbindungen der Formel (I) rühren, .liine Temperatur von 80° bis 150 C wird geeigneterweise verwendet, ura eine schnelle Umwandlung zu Verbindungen der Formel (I) zu bewirken, Die bäure kann eine Mineralsäure wie eine Chlor- oder .^r om·- wasserstoffsäure sein und entspricht vorzugsweise der nukleophileiyGruppe oder dem Atom der Gruppe A, α ie das Anion X der Formel (I) bildet. Die !reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines polaren flüssigen Mediums, oeispielsweise eines niederen Alkanols wie ethanol oder Butanol oder eines Wasser/Butanol-Gomischs durchgerührt« Die
GO 9839/22S5 —
BAD ORiSiNAL
optimalen Reaktionsbedingungen zur Bildung der Verbindungen der Formel (I) variieren entsprechend der Beschaffenheit des Thioimidat-Zwischenprodukts, der Gruppe A. und des verwendeten flüssigen Mediums.·
Die Thioimidate der Formel (IX) und ihre Säureadditionssalze können selbst zu Verbindungen der Formel (I) dadurch umgewandelt werden, daß man sie mit einer Säure, vorzugsweise einer Mineralsäure, beispielsweise Chlor- oder Bromwasserstoff säure, die vorzugsweise, sofern verwendet, dem entsprechenden Thioimidatsalz und dem.gewünschten Thiazoliumsalz der Formel (I) entsprechen sollte. Die Säureadditionssalze der Thioimidate der Formel (IX) können ebenso zu Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden, wozu man die Salze, vorzugsweise die Chlor- oder Bromwasserstoffsäureadditionssalze erhitzt. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem polaren flüssigen Medium, beispielsweise einem niederen Alkanol wie Butanol, zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von 80° bis 15O0C durchgeführt. ■
Die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (I) gegenüber Nematoden beruht auf dem Kation und die Beschaffenheit des Anions X~" ist ohne Bedeutung, vorausgesetzt daß das Salz pharmazeutisch verträglich ist. Beispiele geeigneter Salze sind Halogenide, Sulfonate, Sulfate und Alkylsulfatθ. Die «Iodid-5 Methosulfat- und p-Toluolsulfonatsalze werden bevorzugt, weil sie zweckmäßig in die Quarternärungsstufe
9839/2265
- ίο -
unter Verwendung von Methyljodid, Dimethylsulfat und Methylp-toluolsulfonat eingeführt werden können. Bromidsalze können unter Verwendung von Methylbromid hergestellt werden. Weitere balze können nach herkömmlichen Verfahren beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß man das Anion mittels doppelter Umsetzung entweder des 2,3-Dimethyl-4-Z-thiazoliumsalzes oder des 2-(K-2,5--üimethyl-3-pyrryl)-3-methyl-4—Z-thiazoliumsaizes umsetzt. Beispielsweise können Ohloridsalae aus Jodidsalzen dadurch hergestellt werden, daß man di« letzteren mit oilberchlorid in einer alkanolischen Lösung schüttelt, Chlorid- und Bromidsalze können zu Jodidsalzen dadurch umgewandelt werden, daß man sie mit Kaliumiodid, entweder vor oder nach ihrer Isolierung aus dem Keaktionsgemisch umsetzt.
Zur Behandlung von Nematodeninfektionen bei Warmblütern werden die Verbindungen der Formel (I) geeignet erweise in pharmazeutischen Zubereitungen verabfolgt, die die Verbindungen und einen hierfür geeigneten Träger enthalten. Es können alle bekannten Darbietungsformen für pharmazeutische Zubereitungen zu diesem Zweck verwendet werden, jedoch werden Zubereitungen zur oralen Verwendung bevorzugt. Zur Verabfolgung der Verbindungen der Formel (I) in trockener fester Form können sie als Kapseln, Granulate, Pillen, iAilver, Tabletten, Bolus oder in einer Gelatineuinhüllung, die die gewünschte Menge der Verbindung enthält, verteilt in Trägern, die gewöhnlich hierzu verwendet werden, dargoboten werciea.
008839/226S -11-
Die Zubereitungen werden im allgemeinen dadurch hergestellt, daß man den Wirkstoff mit dem Träger innig und einheitlich mischt, wobei dieser ein oder mehrere, Streckmittel, Füllstoffe, Tabletten-zerlegende Mittel und Bindemittel enthalten kann. Bolusformen und Tabletten können nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise durch Druck auf einer Tablettierungsmaschine hergestellt werden. Tabletten können so gebildet werden, daß sie sich schnell zerlegen oder daß man eine längere oder verzögerte Wirkung oder eine vorausbestimmte Freigabe des Wirkstoffs in aufeinanderfolgenden Zeiträumen erhält. Die Tabletten können ebenso beschichtet werden,, Kapseln werden leicht dadurch hergestellt, daß man den Wirkstoff mit irgendeinem gewünschten Exzipienten kombiniert und in die Kapsel füllt.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch in einer flüssigen Zubereitung oder.als Komponente mit dem Futter dem Tier verabfolgt werden. Flüssige Zubereitungen können eine Suspension oder Lösung des Wirkstoffs in Wasser oder in einem Pflanzen- oder Mineralöl oder eine Emulsion derselben enthalten. Der flüssige Träger selbst kann aus einem oder mehreren Bestandteilen, beispielsweise aus flüssigen Streckmittel^ Puffern, Bakteriostaten, Süßstoffen, Färbematerialien, Dispergiermitteln, Suspendiermitteln und Emulgiermitteln bestehen.
Die normale Dosierungseinheit für Verbindungen der Formel 009839/2265 "12"
(I) liegt im Bereich von 5 bis 100 mg Kation/kg Körpergewicht des zur Behandlung vorgesehenen Tiers. Der bevorzugte Dosierungseinheitsbereich ist 5 bis 25 mg/kg.
Die Erfindung schafft daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie vorausgehend beschrieben, und weiterhin ein Verfahren zur Behandlung einer Nematodeninfektion bei Warmblütern oder Säugern (beispielsweise Hunden, Katzen und Menschen), wozu man (vorzugsweise fe oral) eine wirksame Menge der Verbindung der Formel (I) dem Infektionswirt verabfolgt. Die Erfindung schafft weiterhin eine pharmazeutische Zubereitung, die eine Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem hierfür verträglichen pharmazeutischen Träger enthält und weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Zubereitung durch Mischen der Bestandteile.
Die Erfindung schafft weiterhin eine pharmazeutische Zubereitung, die als Wurmmittel geeignet ist, das im wesentlichen eine wirksame Menge der Verbindung der Formel "(I) zusammen mit einem hierfür pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Sämtliche Temperaturen sind in 0C angegeben.
009839/2265
Beispiel 1
2-/B- (1 -Phenyl-2,5-dimet hyl-3-pyrryl) -vinyl·^- (p-bi phenylyl)-thiazol-Methcjodid
p-Phenylphenacylbroinid (27,5 g, 0,1 Mol) und Thi ο ac et am id (10 g, 0,133 Mol) wurden gemischt und in Methanol (I50 ml) erhitzt. Das Reaktiongemisch entwickelt meist sofort eine stark saure .Reaktion. Nach 1 bis 2 Stunden Erhitzen bei 100 wurde ein Teil des Methanols verdampft und Wasser und Ammoniak wurden zugegeben, wodurch die Thiazolbase ausgefällt wurde. Diese wurde gesammelt und mittels Umkristallisieren aus Methanol gereinigt und lieferte farblose Kristalle von 2-Methyl-4~p-biphenylylthiazol (23 g, 90 bis 95$ Ausbeute) Schmelzpunkt bei 120 bis 1210C.
Eine Lösung von 2-Methyl-4-p-biphenylylthiazol (25 g, 0,1 Mol) und Methyljodid (22 g) in Dimethylformamid (70 ml) wurde 6 bis 8 Stunden bei 1000C erhitzt. Nach Zugabe eines Ätherüberschußes und Kühlen erhielt man 2-Methyl-4-(pbiphenylyl)-thiazol-Metho'odid (30 bis 32 g, 7^> bis 80$). Nach Reinigung durch Digerieren mit heißem Methanol hatte diese Verbindung einen Schmelzpunkt von 272 bis 273°C
Zu einem Gemisch von 2-Methyl-4-(p-biphenylyl)-thiazol-Methjodid (7,9 g, 0,02 Mol) und 1-Phenyl-2,5-dimethylpyrrol-3-carboxaldehyd (4,8 g, 0,024 Mol) in Methanol (60 ecm) wurde Piperidin (2 ecm) augegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf dem Dampfbad 3 Stunden erhitzt. Das orange-
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farbige Kondensationsprodukt wurde innerhalb weniger Minuten gebildet. .Es wurde eine längere Erhitzungsdauer verwendet, weil sowohl die Ausgangsverbindung (Thiazolmethjodid) als auch das Produkt relativ unlöslich sind, um die nahezu vollständige Umwandlung dieses unlöslichen Reaktionspartners in dem unlöslichen Produkt sicherzustellen.
Nach Filtrieren und Waschen mit Methanol und Äther wurde 2-/ß-(1-Phenyl-2,5-dimethyl-3-pyrryl)-vinyl7-4-(p-biphenylyl)-thiazol-Methjodid erhalten. Nach weiteren wiederholten Digerierungen mit heißem Methanol wurde ein orangefarbenes Produkt mit einem Schmelzpunkt von 216 bis 21B0G erhalten.
1-Phenyl-2,5-dimebhylpyrrol-3-carboxaldehyd wurde wie folgt hergestellt. Anilin (19 g, 0,2 Mol), Acetonylaceton (23 g, 0,2 Mol) und Eisessig (2 ecm) wurden gemischt und 1/2 bis 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Nach Abkühlen lieferten die gebildeten weißen Kristalle, die aus Äthanol umkristalli. siert wurden, 2,5~üimethyl-1--phenylpyrrol (31 bis 33 g» + Ausbeute), Schmelzpunkt 51 bis 52°C.
Zu Dimethylformamid (32 ecm, 0,4 Mol +), das in einem Eisbad geschüttelt wurde, wurde Phosphoroxychlorid (1^,3 gs 0,1 Mol) (9 ecm) allmählich zugegeben. Zu diesem gekühlten Gemisch wurde 2,5~-Öi"iöthyl~1-phenylpyrrol (I7 g» 0,1 I 1VZi) sorgfältig zugegeben und das iieaktioosgeaiisoh von dew ,:is-
009839/22G5
bad entfernt und 2 Stunden bei 10O0G (auf dem Dampfbad) erhitzt. Das Gemisch wurde dann über 100 bis 200 g Eis gegossen* Das wäßrige Eisgemisch wurde auf pH 11 mit ^Ofolgem wäßrigem Natriumhydroxid basisch gemacht und lieferte weiße Kristalle des Aldehydprodukts. Diese wurden gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert, wodurch man 18 g (90$) Ausbeute von gereinigt.em Aldehyd, Schmelzpunkt 90 bis 91 0» erhielt.
Beispiel 2
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
2-/E-(1-n-Butyl-2,5-<iiraethyl-3-pyrryl)-viny^-4-(p-bromphenyl)-thiäzol-Mettgodid, Schmelzpunkt 181 bis 1820G,
2-/B"- (1 -n-Butyl-2,5-dlmethyl-$-pyrryl) --vinyly7-^- (p.-methoxyphenyD-thiazol-Methöodid, Schmelzpunkt 148 bis 1490G,
2-/B-(1-n-Butyl-2,5-cLiinethyl-3-pyrryl)-viny37-4-(p-chlorphenyD-thiazol-Methöodid, Schmelzpunkt 169 bis 1700G,
2-/E-(1-n-Butyl-2,5-dimethyl-3-pyrryl)-vinyl7-4-phenylthiazol-Methjodid, Schmelzpunkt 182 bis 18J0O1
2-/5-(1-n-Ainy. 1-2,5-<3-imethyl-3-pyrryl)-vinyl7-4-phenylthiazol-Methoodid, Schmelzpunkt 108 bis 109°0,
2-/E-(1-n-Amyl-2,5-dimethyl-3-pyrryl)-vinyl7-4-(p-chlorphenyl)-thiazol-Methoodid, Schmelzpunkt 181 bis 1820O,
2-/S-(1-Phenyl-2,5-dimethyl-$-pyrryl)-vinyl7-4-(p-brom-009839/2285 ' -16-
phenyl)-thiazol-Meth<jodid (Monohydrat), Schmelzpunkt 222 bis 2230C,
2-/B-(1-n-Amyl-2,5-dimethyl-3-pyrryl)-vinyl7-4--(p--broinphenyl)-thiazol-Methjodid (Hemihydrat), Schmelzpunkt 175 bis 1?60G,
2-/B- (1,2,5~Ti>imethyl-3-pyrryl)~vinyl7-^— (p-bromphenyl)-thiazol-Methjodid, Schmelzpunkt 228 bis 229°C,
2-/B-(1,2,5- Trimethyl-3-pyrryl)-vinyl7~zi-(p-chlorphenyl)-thiazol-Methjodid, Schmelzpunkt 229 bis 23O0G,
2-/B~(1,2,5-'i1ri'ίlethyl~3-pyrryl)-vinyl7-z^-ß-naphthylthiazol-Methjodid, Schmelzpunkt 221 bis 2220C,
2-/B-(112,5~llrimethyl-3-pyrryl)-~vinyl.7--4--p-biphenylylthiazol-Methjodid (Hemihydrat), Schmelzpunkt 222 bis 223°C,
2-/B- (1 -p-Chlorphenyl-2,5-d.imet hyl-3-pyrryl) - viny^-^-p-
biphenylylthiazol-Methjodid, Schmelzpunkt 227 bis 2280C,
2-/B~(1-Äthyl-2,5-d.imethyl-3-pyrryl)-vinyl.7-^-p-biphenylylthiazol-Methjodid (Hydrat), Schmelzpunkt 192 bis 193°C,
( 1-Phenyl-2,5~d.i
zol-Methdodid, Schmelzpunkt 223 bis 2240G,
2-/B-(1-Äthyl-2,5-<iiraethyl-3-pyrryl)-yiny3.7-'!+-phenylthiazol Meth^odid, Schmelzpunkt 208 bis 2100C,
2-/B-(1,2,5-'i1riiiiethyl-3-pyrryl)-vinyl7-^—phenyl thiazol-Methjodid, Schmelzpunkt 228 bis 23O0C.
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Beispiel
2-/5- (1-Phenyl-2,5-dimethyl-3-pyrryl)-vinyl7J-3-methyl-4-p-biphenylylthiazolium-Bromid
Eine Lösung von Ghloracetinethylamid (Jacobs und Heidelberger, J. Mol. Chem., 1915, 21, 145) (55,75 s) und Triphenylphosphin (144 g) in Benzol (125 rol) wurde auf dem Bad bei 100° 24 Stunden erhitzt. Der Feststoff wurde gesammelt und mit Benzol gewaschen. Dieses N-Methylcarbamoylmethyltriphenylphosph.oniurachlo.rid hatte einen Schmelzpunkt von 252° (aufbrausend).
Zu einer eiskalten Lösung dieses Phosphoniumsalzes (18,5 s) und 2,5-Dimethyl-1-phenylpyrrol~3-aldehyd (9,95 g) in Methanol (100 ml) wurde unter Rühren langsam eine Lösung von Natriumraethoxid zugegeben, die durch Lösen von Natrium (1,25 s) in Methanol (50 ml) hergestellt wurde. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, dann wurde Wasser zugegeben und der größte Teil des Metha- " nols verdampft. Das rückständige Gemisch wurde mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und kristallisieren lassen. Das sich ergebende 3~(2,5~ Dimethyl-1-phenylpyrrol-3-yl)-acrylmethylaroid bildete färblose Prismen eines Hydrats (Schmelzpunkt 85 bis 90°), das nach Trocknen ein wasserfreies Amid, Schmelzpunkt 157 bis 150°, lieferte.
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Das voraus bezeichnete Amid (6,4- g) wurde in Pyridin (50 ml) gelöst, Phosphorpentasulfid (3g) wurde zugegeben und das Gemisch unter mechanischem Kühren 30 Minuten unter Rückfluß genommen. Das Gemisch wurde dann in Wasser gegossen und das unlösliche Öl mit Chloroform extrahiert, der Extrakt getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Aluminiumoxid in Chloroformlösung gereinigt, wodurch man 3~(2,5-Dimethyl-1-phenylpyrrol-3-yl)-acrylthiomethylamid als gelbes glasähnliches Material erhielt.
Eine Lösung dieses Thioamids (2 g) und p-Phenylphenacylbromid (2,05 β) in Aceton (20 ml) wurde 2 Stunden am Rückfluß gehalten. Der sich aus der Lösung bildende leuchtend gelbe Feststoff wurde gesammelt. Dieses p-Phenylphenacyl-N-methyl-3-(2,5~dimethyl-1-phenylpyrrol-3-yl)-acrylthioimidat-Hydrobromid hatte einen Schmelzpunkt von 165° (aufbrausend) , wobei dieser nachUmkristallisieren aus Äthanol-Äther unverändert blieb.
Das oben angegebene Thioiraidat-Hydrobromid (1 g) wurde mit Bromwasserstoffsäure (5 ml von 47$) 25 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und durch Zugabe von Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Der Feststoff wurde gesammelt und aus Äthanol urakristallisiert unter Bildung hellbrauner Prismen, Schmelzpunkt 202° (aufbrausend), von 2-/B-(1-Phenyl-2,5-dimethyl-
-19-009839/2265
- 19 3-pyrryl)-vinyl7-3-methyl-4-p-biphenylylthiazolium-Bromid.
Behandlung einer methanolischen Lösung des Bromids mit wäßrigem Kaliumiodid lieferte das entsprechende Jodid, Schmelzpunkt 216° (Zerfall).
Beispiel 4
2-/5- (1,2,5-^rimethyl-3-pyrryl) -vinyl7--3-methyl--4-p~- bromphenylthiazolium-Bromid
(a) Aus 1,2,5-Trimethylpyrrol-3-aldehyd und N-Methylcarbamoyliaethyltriphenylphosphoniumchlorid wurde unter den in Beispiel 3 beschriebenen Bedingungen 3-(I,2,5-Trimethylpyrrol-3-yl)~acrylmethylamid hergestellt, das aus Methanol als farblose Prismen auskristallisiert wurde, Schmelzpunkt 214 bis 216°.
Durch Behandlung Tnit Phosphorpentasulfid in Pyridinlösung, wie in Beispiel 3 beschrieben, wird das Amid zu 3-(1ϊ2,5-Trimethylpyrrol~3-yl)-acrylthiomethylamid umgewandelt, wobei man dieses aus Methanol in der Form leuchtend gelber Plättchen auskristallisieren ließ, Schmelzpunkt 153 bis 154°.
Eine Lösung dieses Thioamids (1,04 g) und p-Bromphenacylbromid (1,4 g) in Aceton (20 ml) wurde am Rückfluß gekocht. Der gelbe Feststoff, der sich später aus der Lösung bildete, wurde nach 1 Stunde gesammelt und aus Methanol umkristalli-
-20-
003839/2265
siert unter Bildung dunkelgelber Prismen, Schmelzpunkt 180° (Zerfall), von p-Bromphenacyl-N-methyl-3-(1,2,5-trimethylpyrrol-3-yl)-acrylthioiraidat--Hydrobromid.
Dieses Thioimidat-Hydrobromid (1 g) in Methanol (25 ml) und Bromwasserstoffsäure (2,5 ml von 47$) wurde 15 Minuten gekocht. Nach Kühlen lagerte die Lösung dunkelgelbe Prismen ab, Schmelzpunkt 216° (Zerfall), von 2-/E-(1,2,5-trimethyl-3-pyrryl)-vinyl.7--3-methyl-4-p-bromphenylthiazolium~ Bromid.
Das entsprechende Jodid, das aus dem Bromid unter Verwendung von Kaliumöodidlösung hergestellt wurde, hatte einen Schmelzpunkt von 228° (Zerfall).
(b) Eine Lösung von 3-(1,2,5-Trimethylpyrrol-3-yl)-acrylthiomethylamid (1,04 g) und p-Bromphenacylbromid (1,4 g) in Äthanol (30 ml), die ßrorawasserstoffsäure (0,5 ml von 47$) enthielt, wurde 1 1/4 Stunden am Rückfluß gehalten. Die dunkle Lösung wurde gekühlt und die Kristalle gesammelt und aus Methanol umkristallisiert unter Bildung dunkelgelber Prismen, Schmelzpunkt 216° (Zerfall), von 2-/E-(1,2,5-Trimethyl-3-pyrryl)-vinyl7-3-methyl-4-p-bromphenylthiazolium-Bromido
Beispiel 5
Eine Tablette wurde aus den nachfolgenden Bestandteilen
-21-009839/2265
tier gestellt:
1) 2-/ß-(1-Phenyl-2,5-diinethyl-3-pyrryl)-vinyl7-4-p-biphenylylthiazol-Methjodid (errechnet als Base) 250 rag
2) Milchzucker B.P. 100 mg
3) Stärke B.P. 50 mg
4) Gelatine 8 mg
5) Magnesiumstearat B.E. 5 mg
Die Bestandteile 1), 2) und die Hälfte von 3) wurden gemischt und mit einer Lösung von 4) in 50$ (Vol./VOl.) wäßrigem Äthanol granuliert. Der Rest von 3) und das Magnesiumstearat 5) wurden den getrockneten Granulaten zugegeben und das Gemisch unter Bildung von Tabletten gepreßt.
Beispiel 6
Eine Suspension für Kinder, die 2-/ß"-(1-Phenyl-2,5-dimethyl-3-pyrryl)-vinyl7-4~p-biphenylylthiaz ol-Methj odid entsprechend 50 mg Base in. jeweils 5 ml enthielt, wurde aus den nachfolgenden Bestandteilen hergestellt:
1) 2-/E-(1-Phenyl-2,5-dimethyl-3-pyrryl)-vinyl7-4-p-biphenylylthiazol-Methjodid entsprechend 50 mg Base/ 5 nil
2) Tragacanth-Pulver B.P. 4,0 g
3) Sirup B.P. 20,0 ml
4) Glyzerin B.P. · 5,0 nil
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5) Methylhydroxybenzoat B.P. 0,1 g
6) destilliertes Wasser B.P. auf 100,0 ml
Die Paste wurde aus den Bestandteilen 1) und 2) unter Verwendung von 3) und 4) hergestellt. Das Ingredienz 5) wurde in dem größeren Teil von 6) unter Verwendung von Wärme gelöst und die Lösung zur Verdünnung der voraus hergestellten Paste verwendet. Das Volumen der sich ergebenden Suspension wurde unter Verwendung des Restes von destilliertem Wasser " eingestellt.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche :
    1 . Pyrrylvinylthiazoliumsalz der Formel
    CH = CH !l Il Il
    "I Χ"
    CH3
    worin R Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist, Z eine Phenyl-, p-Halogenphenyl-, p-Alkoxyphenylgruppe, worin die Alkoxygruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Biphenylyl-, p-Alkoxybiphenylyl-Gruppe, worin die Alkoxygruppe 1 bis 6 Kohlenstoff atome hat, oder eine Naphthylgruppe ist und XT das Anion einer pharmazeutisch verträglichen Säure ist.
    2. Verbindung gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß Z eine Phenyl-, p-Halogenphenyl- oder p-Alkoxyphenylgruppe ist, worin die Alkoxygruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, R eine Phenylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und X~ ein pharmazeutisch verträgliches Anion einer Säure ist.
    3. Verbindung gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß Z eine Biphenylyl- oder p-Alkoxybiphenylylgruppe ist, worin die Alkoxygruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, R eine
    009839/2265
    Phenylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ._&-c und X ein pnarniazeutisch verträgliches Anion einer Säure ist.
    4. Verbindung gemäß Anspruch 1 dadurcn gekennzeichnet, daß Z Naphthyl ist, R eine Phenylgruppe oder eine Alkylgruppe 3?it ^ bis 6 Kohlenstoffatomen und X~ ein pharmazeutiscn verträgliches Anion einer üäure ist.
    5. Verbindung gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dab ϊί eine Phenylgruppe, worin die Phenylgruppe durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, Alkylgruppen mit '; bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 'f Kohlenstoff at omen bedeutet.
    6. Verbindung gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß X™ das Anion einer Halogenwassepstofi'säure ist.
    ?. Verbindung gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß X"* das Hethosulfatanion oder das p-Toluolsulfonatanion ist.
    8. balz des 2-/I-(1-n-Butyl-2,5-dimethyl-3-pyrryl)-vinyl7 3-niethyl-4-(p-bromphenyl)-thiazol-Kations.
    9. Salz dee 2-/K-(1~n-ßutyl-2,5"dimethyl-3-pyrryl)-vinyl7-3-methyi-4-(p~met;hoxyphenyi)-thiazoi-Kations.
    009839/226B -25-
    _ pc _
    10. Salz des 2-J/ß-Ci-n-Butyl-2,5-dimethyl-3-pyrryl)-vinyl7-3-inethyl-4-(p-chlorphenyl)-thiazol-Kations,
    11. Salz des 2-/5-(1-n-Butyl-2,5-dimethyl-3-pyrryl)-vinyl/-3-methyl-4-phenylthiazol-Kations,
    12. Salz des 2-/B-(1-n-An]yl-2,5-diinethy/l-3-pyrryl)-vinyl7-3-niethyl-4--phenylthiazol-Kations.
    13. Salz des 2-/B-(1-n-Arayl-2,5-dimethyl-3-pyrryl)-vinyl7-
    3-methyl-4-(p-chlorphenyl)-thiazol-Kations.
    14. Salz des 2-/S-(1-Phenyl-2t5-diraethyl-3-pyrryl)-vinyl7-3-raethyl-4-(p-bromphenyl)-thiazol-Kations.
    15. Salz des 2-i/H~(1-n-Ainyl-2,5-dimethyl-3-pyi>ryl)-vinyl7-3-methyl-4-(p-bromphenyl)-thiazol-Kations.
    16. Salz des 2-/S-(1,215-Trimethyl-3-pyrryl)-vinyl7~5~ methyl-4-(p-bromphenyl)-thiazol-Kations.
    17. Salz des 2-/E-(1,2t5-Trimethyl-3-pyrryl)-vinyl7-5-methyl-4-(p-chlorphenyl)-thiazol-Kations.
    18. Salz des 2-/5-(1,2,5-rJ)riraethyl-3-pyrryl)-vinyl/-^- methyl-4-ß-naphthylthiazol-Kations.
    -26-9839/2265
    19. Salz des 2-/S-(T,2,5-Trimethyl-3-pyrryl)-viny37-3-
    ^ethyl-4-p-biphenylylthiazol-Kations.
    20. Salz des 2-^5-(/l-p-Ohlorphenyl-2,5-dimethyl-3-pyrryl)-viny]J7-3-methyl-&~p-biphenylylthiazol-Kations,
    21. Salz des 2-^5-(1-Plienyl-2>5-cLiinetbyl-3-pyrryl)-vinyi7-3-methyl-4-p-biphenylyithiazol-Kations.
    22. Salz des 2-/E-(1-Äthyl-2,>dimethyl-3-pyrryl)-vinyl7-3-raethyl-4-p-biphenylylthiazol-Kations.
    23. balz des 2-^-(1-Phenyl-2,5-dimethyl-3-pyrryl)-vinyl7-3-raethyl-/r-phenylthiazol-Kations.
    . Salz des 2-/5-(1-Äthyl-2i5-dimethyl-3-pyrryl)-vinyl7-3-methyl-4-phenylthiazol-Kations.
    25. Salz des 2-/B-'(1,2,5-llriinethyl-3-pyrryl)-vinyl7-3-iuet hyl-4- phenylthiazol-Kations.
    26. Halogenidsalz eines Thiazoliumkations gemäß einem der Ansprüche 6 bis 25»
    27. Jodidsalz eines Thiazoliumkations gemäß einem der Ansprüche b bis 25.
    009839/2265
    ■28. Bromidsalz eines Thiazoliumkations gemäß einem der Ansprüche-8bis· 25.
    29. Verfahren zur Herstellung eines Pyrrylvinylthiazoliumsalz es.-'gemäß einem der Ansprüche Λ bis 28 dadurch gekennzeichnet, daß man eine Thiazoliumverbindung der Formel
    CH3 3
    N+ CH
    mit einem Aldehyd der .Formel
    worin R, Z und X~ die in einem der Ansprüche 1 bis 28 an gegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls das in das Salz einer anderen Säure umwandelt.
    JO. Verfahren gemäß Anspruch 29 dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart eines basischen Katalysators durchgeführt wird.
    31. Verfahren gemäß Anspruch 30 dadurch gekennzeichnet,
    009839/2265
    - 28 daß als basischer Katalysator Piperidin verwendet wird.
    32. Verfahren gemäß Anspruch 30 dadurch gekennzeichnet, daß als basischer Katalysator Pyrrolidin oder N-Methylpyrrolidin verwendet wird.
    33· Verfahren gemäß Anspruch 30 dadurch gekennzeichnet, daß als basischer Katalysator ein Alkoxid oder ein Alkalimetallhydroxid verwendet wird.
    34. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 29 bis 33 dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart eines polaren flüssigen Mediums durchgeführt wird.
    35· Verfahren gemäß Anspruch 3^ dadurch gekennzeichnet, daß als polares flüssiges Medium ein niederer Alkohol wie Methanol oder Äthanol verwendet wird.
    36. Verfahren gemäß Anspruch 3^ dadurch gekennzeichnet, daß als polares flüssiges Medium Dimethylsulfoxid oder öulfolan verwendet wird.
    37. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 29 bis 36 dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemische durchgeführt wird.
    -29-009839/2265
    58. Verfahren gemäß Anspruch 29 dadurch gekennzeichnet, daß ein 2,3-Diroethyl-4-p'-biphenylylthiazoliumsalz mit 1-Phenyl-2,5-dimethylpyrrol-3-carboxaldehyd in Methanol, in Gegenwart von Piperidin umgesetzt wird.
    39· Verfahren zur Herstellung eines Pyrrylvinylthiazoliumsalzes gemäß einem der Ansprüche 1 bis 28 dadurch gekennzeichnet, daß man den Ringschluß eines Thioimidats der Formel
    V 1
    CH0 "C-—CH = CH-
    ί 2 II
    CO N
    oder eines Üäureadditionssalzes desselben, worin Z und R die in einem der Ansprüche 1 bis 28 angegebene Bedeutung haben, bewirkt und das idalz gegebenenfalls in das Salz einer anderen Säure umwandelt,
    40. Verfahren gemäß Anspruch 39 dadurch gekennzeichnet, daß das Thioimidat in situ dadurch gebildet wird, daß man ein Thioamid der Formel
    -30-009839/2265
    C — CH = CH
    und ein Phenacylderivat der Formel
    Z - CO.GH2A
    worin R und Z die in einem der Ansprüche 1 bis 2ö angegebe- * ne Bedeutung haben und A eine nukleophile(s) Gruppe oder Atom ist, umsetzt.
    4-1. Verfahren gemäß Anspruch 4-0 dadurch gekennzeichnet, daß die (das) nukleophile Gruppe oder Atom A dem Anion X~ des gewünschten Pyrrylvinylthiazoliumsalzes entspricht.
    4-2. Verfahren gemäß Anspruch 41 dadurch gekennzeichnet, daß A ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder die Methosulfat- oder p-Toluolsulfonatgruppe ist.
    4-3. Verfahren gemäß Anspruch 39 dadurch gekennzeichnet, daß das I'hioimidat als "sein Chlor- oder ßromwaaserstoffeaureadditionssalz vorhanden ist.
    4-4-, Verfahren gemäß einem der Ansprüche 39 bis 4-3 dadurch gekennzeichnet, daß die Keaktion bei einer Temperatur von
    -31-009839/2265
    80° bis 15O°O durchgeführt wird.
    45. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 39 bis 44.dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart einer Säure
    ■f
    durchgeführt wird.
    46* Verfahren gemäß Anspruch 45 dadurch gekennzeichnet, daß als Säure eine Mineralsäure verwendet wird.
    47. Verfahren gemäß Anspruch 45 dadurch gekennzeichnet, daß die Säure dem Anion X~* des gewünschten Pyrrylvinylthiazoliumsalzes entspricht.
    48. Verfahren gemäß Anspruch 46 dadurch gekennzeichnet, daß als Säure Chlor- oder Bromwasserstoffsäure verwendet wird.
    49. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 39 bis 48 dadurch' gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart eines polaren flüssigen Mediums durchgeführt wird.
    50. Verfahren gemäß Anspruch 49 dadurch gekennzeichnet, daß als polares flüssiges Medium ein niederer Alkohol wie Äthanol oder Butanol verwendet wird.
    51. Verfahren gemäß Anspruch 39 dadurch gekennzeichnet,
    -32-009839/2268
    daß der Ringschluß von p-Phenylphenacyl-N-methyl-3-(2,5-dimethyl-1-phenylpyrrol-3-yl)-acrylthioimidat oder eines bäureadditionssalzes desselben bewirkt wird.
    52. Pyrrylvinylthiazoliumsalz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 28, sofern es nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 29 bis 5^ hergestellt wurde.
    5$. Pharmazeutische Zubereitung dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Pyrrylvinylthiazoliumsalz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 28 zusammen mit einem geeigneten Träger enthält.
    54. Zubereitung gemäß Anspruch 53 dadurch gekennzeichnet, daß der geeignete Träger ein Feststoff ist.
    55· Zubereitung gemäß Anspruch 53 dadurch gekennzeichnet, daß der geeignete Träger eine Flüssigkeit ist.
    56. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 53 bis 55 dadurch gekennzeichnet, daß sie der Form nach zur oralen Verabfolgung geeignet ist.
    57. Zubereitung gemäß Anspruch 56 dadurch gekennzeichnet, daß sie in der Form von Dosierungseinheiten vorliegt.
    58. Tablette dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Pyrryl-
    009839/2265 -33-
    vinylthiazoliumsalz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 28 und einen "hierfür geeigneten Träger enthält.
    •59ο Kapsel dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Pyrrylvinylthiazoliumsalz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 28 und einen hierfür geeigneten Träger enthält.
    60. Suspension eines Pyrrylvinylthiazoliumsalzes in einem flüssigen Träger gemäß einem der Ansprüche 1 bis 28 da durch gekennzeichnet, daß sie .zur oralen Verabfolgung ge eignet ist.
    61. Zubereitung gemäß einem'der Ansprüche 53 bis 60 dadurch gekennzeichnet, daß das Pyrrylvinylthiazoliumsalz ein 2-/S-(1-Phenyl-2,5-dimethyl-3-pyrryl)-vinyl7-3-methyl-4-p-biphenylylthiazoliumsalz ist.
    62. Zubereitung gemäß Anspruch 61 dadurch gekennzeichnet, daß das Pyrrylvinylthiazoliumsalz ein Halogenidsalz ist.
    63· Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß einem äer Ansprüche 53 bis 62 dadurch gekennzeichnet, daß man das Pyrrylvinylthiazoliumsalz mit einem hierfür geeigneten Träger mischt.
    64, Verfahren zur Herstellung, eines Pyrrylvinylthiazolium-
    009839/2265
    salzes gemäß einem der Ansprüche 1 bis 28 im wesentlichen wie hier und unter Bezugnahme auf die Beispiele 1 bis 4 beschrieben.
    65· Pharmazeutische Zubereitung dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Pyrrylvinylthiazoliumsalz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 28 und einen hierfür geeigneten Träger,wie hier vorausgehend und unter besonderem Hinweis auf die Beispiele 5 und 6 beschrieben wurde, enthält.
    66. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Pyrrylvinylthiazoliumsalz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 28 und einen hierfür geeigneten Träger enthält, wie er vorausgehend und unter besonderem Hinweis auf die Beispiele 5 und 6 beschrieben wurde.
    67« Verfahren zur Behandlung einer Nematodeninfektion bei Warmblütern dadurch gekennzeichnet, daß man dem Warmblüter eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 28 verabfolgt.
    009839/2265
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