PL174197B1 - Dwuwodoroortofosforan tylidyny i sposób wytwarzania dwuwodoroortofosforanu tylidyny - Google Patents
Dwuwodoroortofosforan tylidyny i sposób wytwarzania dwuwodoroortofosforanu tylidynyInfo
- Publication number
- PL174197B1 PL174197B1 PL93308358A PL30835893A PL174197B1 PL 174197 B1 PL174197 B1 PL 174197B1 PL 93308358 A PL93308358 A PL 93308358A PL 30835893 A PL30835893 A PL 30835893A PL 174197 B1 PL174197 B1 PL 174197B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- tilidine
- compound
- thylidine
- dihydroorthophosphate
- pharmaceutical preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 2
- 229960001402 tilidine Drugs 0.000 claims abstract description 29
- WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N dextilidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@H]1N(C)C WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N 0.000 claims abstract description 28
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WHYVWQHDUOALSV-UMJMSJQKSA-N ethyl (1s,2r)-2-(dimethylamino)-1-phenylcyclohex-3-ene-1-carboxylate;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@H]1N(C)C.C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@H]1N(C)C WHYVWQHDUOALSV-UMJMSJQKSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 3
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TXMZWEASFRBVKY-IOQDSZRYSA-N (4r,4as,7ar,12bs)-4a,9-dihydroxy-3-prop-2-enyl-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C TXMZWEASFRBVKY-IOQDSZRYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 229960004088 naloxone hydrochloride dihydrate Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004378 air conditioning Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cis-cyclohexene Natural products C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 229960005250 naloxone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N naloxone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- -1 tilidine compound Chemical class 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
1. Dwuwodoroortofosforan tylidyny 2. Sposób wytwarzania dwuwodoroortofosforanu tylidyny, znamienny tym, ze zasada tylidenowa poddawana jest reakcji z kwasem ortofosforowym, po czym utwo- rzona sól jest wyodrebniana. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest dwuwodoroortofosforan tylidyny i sposób jego wytwarzania.
Tylidyna [(+/-)-etylo-(trans-2-dwumetyloamino-l-fenylo-3-cyklohekseno-trans1-karboksylan] jest środkiem przeciwbólowym bardzo szybko wchłanianym wewnątrzjelitowo, szczególnie nadającym się do stosowania w przypadku występowania bardzo silnych bólów. W preparatach galenowych używa się przede wszystkim soli zasadowego materiału aktywnego, ponieważ sama zasada nie wykazuje wystarczającej trwałości. Właśnie ze względu na ograniczoną trwałość, nie udało się jednak dotychczas - nawet stosując sole wytworzyć preparatów farmaceutycznych w postaci stałej, na przykład tabelek lub czopków. Jak dotąd, praktycznie tylko półwodzian chlorowodorku (DE-PS 1 518 959 i 1 793 571) okazał się użyteczną solą nadającą się do przygotowywania trwałych preparatów ciekłych. Jest dostępny w handlu w postaci roztworu lub porcjonowanej zawiesiny w miękkich żelatynowych kapsułkach, pod nazwą handlową Valoron N. Ze względu na swe wybitne korzystne właściwości zwalczania bólu, Valoron N stał się tymczasem jednym z czołowych środków przeciwbólowych. Jednakże wszelkie usiłowania udostępnienia farmaceutycznych preparatów tylidynowych w postaci stałej, nie zakończyły się do tej pory sukcesem, ze względu na wspomniane powyżej problemy związane z trwałością. Dążenie do uzyskania nadających się do użytkowania stałych preparatów galenowych wynika z tego, że tylko za pomocą takich preparatów można zrealizować kontrolowane opóźnienie działania tylidyny. Tylidyna działa przez względnie krótki czas, przy tym przy pojedynczej dawce aktywnego materiału w przypadku jego zwykłego uwalniania, takiego jaki jest generalnie realizowany w preparatach ciekłych, problematyczne jest równomierne łagodzenie bólu przez względnie długi okres czasu, na przykład przez noc. Z tego względu udostępnienie preparatu w postaci opóźniającej uwalnianie czynnika aktywnego byłoby wielkim postępem w dziedzinie środków przeciwbólowych, szczególnie w tych przypadkach, w których wymagany jest przez długi czas równomierny, wysoki poziom czynnika aktywnego, na przykład przy zwalczaniu chronicznych i silnych bólów, przy raku i oparzeniach.
Celem wynalazku jest otrzymywanie związku tylidyny o dużej trwałości w postaci stałej, co umożliwiłoby wykorzystanie jego w preparatem farmaceutycznych, szczególnie o długotrwałym działaniu.
Cel ten osiągnięto przez opracowanie sposobu wytwarzania dwuwodoroortofosforanu tylidyny i zbadanie jego właściwości.
Niespodziewanie stwierdziliśmy, że dwuwodoroortofosforan tylidyny charakteryzuje się wybitną trwałością i nadaje się do wytwarzania stałych preparatów farmaceutycznych, ponieważ w postaci stałej, to znaczy w połączeniu ze stałymi środkami pomocniczymi, nie
174 197 podlega praktycznie rozkładowi. Co więcej, nowa sól ma niespodziewane farmaceutyczno - technologiczne właściwości, lepsze od właściwości wszystkich innych porównywalnych soli tylidyny, na przykład kwaśnego siarczanu tylidyny lub kwaśnego fumaranu tylidyny. Tak więc, granulaty, tabletki i czopki mogą być produkowane bez specjalnych wymagań, dotyczących klimatyzacji pomieszczeń i antykorozyjnej ochrony aparatury i stosowanych narzędzi. Wytwarzane preparaty są trwałe zarówno chemiczne, jak i fizycznie, przez bardzo długi czas przechowywania.
Trzeba przyznać, że w DE-PS 1 923 619 marginesowo wspomniano, iż cykloheksen podstawiony grupami zasadowymi może tworzyć sole z szeregiem kwasów organicznych i nieorganicznych, inter alia także z kwasem fosforowym (patrz kolumna 4, wiersz 19), który może być uważany jako potencjonalnie użyteczny przy przygotowaniu preparatów farmaceutycznych, ale nie opisano żadnego fosforanu, w szczególności nie wymieniono dwuwodoroortofosforanu tylidyny. W literaturze nie ma wskazówek dotyczących trudności związanych z trwałością składowanego materiału aktywnego, ani z technicznymi problemami wytwarzania stałych preparatów farmaceutycznych. Dlatego też, fachowiec w tej dziedzinie nie ma żadnych powodów rozważania kryteriów wyboru konkretnego związku czynnego, a w szczególności znany stan wiedzy nie daje żadnej wskazówki, że dwuwodoroortofosforan tylidyny szczególnie nadaje się do rozwiązania wymienionych problemów.
Dodatkowo stwierdzono, że wytwarzanie fosforanu jest procesem krytycznym i musi być przeprowadzane w bardzo specyficznych warunkach, jeśli chce się uzyskać krystaliczny produkt o wysokiej czystości. Przy wytwarzaniu soli wychodzi się z 80-90%, korzystnie 85-88% kwasu ortofosforowego, rozpuszczonego w takiej ilości izopropanolu, która jest odpowiednia do całkowitego rozpuszczenia i która zawiera 4-10% wagowych wody. Roztwór ten łączy się, ciągle mieszając w temperaturze 30-50°C, korzystnie 40+/-5°C, z w przybliżeniu stechiometryczną ilością 0,8-1,2 molowego, korzystnie 1 molowego, roztworu zasady tylidynowej w izopropanolu o powyżej podanej zawartości wody i uzyskaną zawiesinę, ciągle mieszając, oziębia się powoli (przez kilka godzin). Po przemyciu izopropanolem o powyżej podanej zawartości wody, otrzymuje się dwuwodoroortofosforan tylidyny o 99,5% czystości, z wydajnością większą niż 90%. Oba parametry, to znaczy zawartość wody i temperatura reakcji, są o tyle ważne, że w temperaturze poniżej 35°C i w rozpuszczalniku z inną zawartością wody uzyskuje się źle krystalizujący produkt, zanieczyszczony rozpuszczalnikiem, nie dający się w pełni wysuszyć i uporczywie utrzymujący izopropanol.
W celu zademonstrowania zaskakująco dobrych właściwości dwuwodoroortofosforanu tylidyny utarto z dwuwodzianem chlorowodorku naloksonu i z konwencjonalnie stosowanymi środkami pomocniczymi następujące substancje:
a) półwodzian chlorowodorku tylidyny
b) kwaśny fumaran tylidyny
c) kwaśny siarczan tylidyny
d) Dwuwodoroortofosforan tylidyny
Półwodzian chlorowodorku naloksonu, obecny we wszystkich dostępnych w handlu preparatach tylidyny, jest skutecznym antagonistą morfiny. Już po 28 dniach składowania w 60°C uwidaczniają się wyraźne różnice pomiędzy tymi czterema solami. Podczas gdy mieszaniny a) do c) były w znaczącym stopniu odbarwione, mieszanina d) nie wykazała żadnej zmiany zabarwienia, czyli nie zaobserwowano w ten sposób żadnych oznak rozkładu.
W dalszych eksperymentach trzy różne sole tylidyny zmieszano w każdym przypadku z dwuwodzianem chlorowodorku naloksonu, uwodornionym olejem rycynowym, laktozą, hydroksyetylocelulozą, kwasem stearynowy, tabletozą i stearynianem magnezu, uzyskując tabletki stopionego granulatu. Kwaśny fumaran tylidyny zabarwiał się silnie na zielono już w trakcie wytwarzania stopnionego granulatu. Tabletki zawierające półwodzian chlorowodorku tylidyny wykazywały pomarańczowo-szare przebarwienia już po dwudniowym przechowywaniu w brązowych szklanych pojemnikach w 22°C.
17-4197
Tabletki zawi «erające dwuwodoro-ortofosforan tylidyny nie wykazywały żadnych odbarwień nawet po sześciomiesięcznym przechowywaniu w tych samych warunkach.
Podczas wytwarzania próbek nowy dwuwodoroortofosforan wykazał również doskonałą podatność na przetwarzanie.
Nie jest on mianowicie w ogóle higroskopijny, nie reaguje z metalami i nie ładuje się elektrostatycznie. Przy względnej wilgotności 63% półwodzian chlorowodorku pochłania znaczną ilość wody i działa korodująco na narzędzia, nie zabezpieczone specjalnie przed korozją. Przy względnej wilgotności 58%, sól kwasu siarkowego pochłania wodę i działa silniej korodująco niż półwodzian chlorowodorku.
W celu zilustrowania wynalazku podano następujący przykład wykonania:
Przykład I. Wytwarzanie dwuwodoroortofosforanu tylidyny.
27,091 kg (99,10 mola) zasady tylidynowej rozpuszczono w 99 litrach 94% izopropanolu (6% wody), ogrzewając roztwór do około 40°C (+/-5°C). Ciągle mieszając, dodano w ciągu 3 godzin w temperaturze 40°C 11,54 kg 85-88% roztworu kwasu ortofosforowego (odpowiada to 9,844 kg = 100,46 molom 100% kwasu). Dla poprawienia krystalizacji dodawano ciągle kryształy zaszczepiające. W ciągu nocy zawiesinę powoli oziębiono do temperatury pokojowej, z utrzymaniem ciągłego mieszania. Kryształy odwirowano i przemyto dwukrotnie 10 litrami 94% izopropanolu. Otrzymaną białą sól wysuszono w 50 do 60°C. Wydajność 33,89 kg (92,09% wydajności teoretycznej). Analityczna czystość (HPLC) soli 99,5%. Temperatura topnienia 137,0°C. Masa cząsteczkowa: 371,37. Widmo IR soli pokazano na załączonej fig. 1.
174 197
174 197
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł
Claims (3)
1. Dwuwodoroortofosforan tylidyny
2. Sposób wytwarzania dwuwodoroortofosforanu tylidyny, znamienny tym, że zasada tylidenowa poddawana jest reakcji z kwasem ortofosforowym, po czym utworzona sól jest wyodrębniana.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję z 80-90% kwasem ortofosforowym w izopropanolu, zawierającym 4-10% wagowych wody przeprowadza się w temperaturze 30-50°C, korzystnie 40+/-5°C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4236074 | 1992-10-26 | ||
| PCT/EP1993/002954 WO1994010129A1 (de) | 1992-10-26 | 1993-10-25 | Tilidin-dihydrogenorthophosphat, verfahren zu dessen herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL308358A1 PL308358A1 (en) | 1995-07-24 |
| PL174197B1 true PL174197B1 (pl) | 1998-06-30 |
Family
ID=6471354
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93321383A PL174739B1 (pl) | 1992-10-26 | 1993-10-25 | Preparat farmaceutyczny zawierający jako składnik aktywny sól tylidyny |
| PL93308358A PL174197B1 (pl) | 1992-10-26 | 1993-10-25 | Dwuwodoroortofosforan tylidyny i sposób wytwarzania dwuwodoroortofosforanu tylidyny |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93321383A PL174739B1 (pl) | 1992-10-26 | 1993-10-25 | Preparat farmaceutyczny zawierający jako składnik aktywny sól tylidyny |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5693669A (pl) |
| EP (1) | EP0665830B1 (pl) |
| JP (1) | JP3266261B2 (pl) |
| KR (1) | KR100310041B1 (pl) |
| AT (1) | ATE150004T1 (pl) |
| AU (1) | AU683229B2 (pl) |
| BG (1) | BG61944B1 (pl) |
| CA (1) | CA2147759C (pl) |
| CZ (1) | CZ285637B6 (pl) |
| DE (1) | DE59305805D1 (pl) |
| DK (1) | DK0665830T3 (pl) |
| ES (1) | ES2098792T3 (pl) |
| FI (1) | FI113642B (pl) |
| GR (1) | GR3023186T3 (pl) |
| HU (1) | HU219344B (pl) |
| MX (1) | MX9306607A (pl) |
| NO (1) | NO306395B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ257338A (pl) |
| PL (2) | PL174739B1 (pl) |
| RO (1) | RO112851B1 (pl) |
| RU (1) | RU2123998C1 (pl) |
| SK (1) | SK281041B6 (pl) |
| UA (1) | UA42704C2 (pl) |
| WO (1) | WO1994010129A1 (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE210983T1 (de) * | 1997-11-03 | 2002-01-15 | Stada Arzneimittel Ag | Stabilisiertes kombinationsarzneimittel enthaltend naloxone und ein opiatanalgetikum |
| WO1999055662A1 (en) * | 1998-04-28 | 1999-11-04 | Russinsky Limited | Tilidine mesylate, processes for its preparation and pharmaceutical composition thereof |
| ATE261302T1 (de) * | 1998-05-28 | 2004-03-15 | Krewel Meuselbach Gmbh | Retardiertes schmerzmittel enthaltend tilidin |
| DE19859636A1 (de) | 1998-12-23 | 2000-06-29 | Hexal Ag | Kontrolliert freisetzende pharmazeutische Zusammensetzung mit Tilidinmesylat als Wirkstoff |
| DE19902590A1 (de) * | 1999-01-22 | 2000-07-27 | Knoll Ag | Verfahren zur Reduktion des an 3-Dimethylamino-2-phenylpropionsäureethylester-Gehalts in Lösungen von 2-Dimethylamino-1-phenyl-3-cyclohexen-1-carbonsäureehtylester |
| DE19915602A1 (de) * | 1999-04-07 | 2000-10-19 | Gruenenthal Gmbh | 3-Amino-4-arylpropan-1-ol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung |
| DE29908435U1 (de) * | 1999-05-11 | 1999-08-05 | Krewel Meuselbach GmbH, 53783 Eitorf | Dosiervorrichtung |
| ATE328587T1 (de) * | 2002-06-28 | 2006-06-15 | Stada Arzneimittel Ag | Feste pharmazeutische zusammensetzung enthaltend tilidinhydrochlorid |
| DE10233108A1 (de) * | 2002-07-20 | 2004-01-29 | Krewel Meuselbach Gmbh | Retardiertes Schmerzmittel enthaltend Tilidin und ein Lichtschutzmittel |
| DE10300325A1 (de) | 2003-01-09 | 2004-07-22 | Hexal Ag | Granulat mit öliger Substanz, Herstellungsverfahren und Tablette |
| EP2168945A1 (en) | 2008-09-26 | 2010-03-31 | Hexal Ag | Crystalline forms of Tilidine Mesylate |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1793571B1 (de) * | 1965-11-19 | 1971-12-30 | Goedecke Ag | 3t-Dimethylamino-4-phenyl-4t-carbaethoxy-delta?-cyclohexen und dessen Hydrochlorid |
| FR5978M (pl) * | 1965-11-19 | 1968-04-22 | ||
| US4933438A (en) * | 1984-02-29 | 1990-06-12 | University Of Florida | Brain-specific analogues of centrally acting amines |
| US4800083A (en) * | 1986-10-20 | 1989-01-24 | R. P. Scherer Corporation | Sustained release method and product |
| US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
| JP4719301B1 (ja) | 2010-04-03 | 2011-07-06 | 株式会社ロッコーエンジニアリング | コンテナの連結用金具 |
-
1993
- 1993-10-25 EP EP93924049A patent/EP0665830B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-25 CZ CZ951052A patent/CZ285637B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-10-25 HU HU9501170A patent/HU219344B/hu unknown
- 1993-10-25 KR KR1019950701496A patent/KR100310041B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-25 US US08/424,370 patent/US5693669A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-25 RO RO95-00786A patent/RO112851B1/ro unknown
- 1993-10-25 WO PCT/EP1993/002954 patent/WO1994010129A1/de not_active Ceased
- 1993-10-25 DE DE59305805T patent/DE59305805D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-25 AU AU53708/94A patent/AU683229B2/en not_active Expired
- 1993-10-25 SK SK528-95A patent/SK281041B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-10-25 PL PL93321383A patent/PL174739B1/pl unknown
- 1993-10-25 ES ES93924049T patent/ES2098792T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-25 JP JP51066794A patent/JP3266261B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-25 MX MX9306607A patent/MX9306607A/es unknown
- 1993-10-25 DK DK93924049.5T patent/DK0665830T3/da active
- 1993-10-25 PL PL93308358A patent/PL174197B1/pl unknown
- 1993-10-25 UA UA95058454A patent/UA42704C2/uk unknown
- 1993-10-25 NZ NZ257338A patent/NZ257338A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-10-25 CA CA002147759A patent/CA2147759C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-25 RU RU95113437A patent/RU2123998C1/ru active
- 1993-10-25 AT AT93924049T patent/ATE150004T1/de active
-
1995
- 1995-04-12 BG BG99565A patent/BG61944B1/bg unknown
- 1995-04-21 NO NO951532A patent/NO306395B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-25 FI FI951961A patent/FI113642B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-04-21 GR GR970400846T patent/GR3023186T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2721434B2 (ja) | ヘテロ環ビス（フォスフォン酸）誘導体１水和物の新規結晶 | |
| PL174197B1 (pl) | Dwuwodoroortofosforan tylidyny i sposób wytwarzania dwuwodoroortofosforanu tylidyny | |
| HUP0003300A2 (en) | Process for the preparation of amlodipine benzenesulphonate | |
| PL149550B1 (en) | Method for manufacturing new,anhydrous,crystalline 5-chlor-3-(2-tenoil)-2-oxindolo-i-carbamid sodium salt | |
| JPWO1994000462A1 (ja) | ヘテロ環ビス（フォスフォン酸）誘導体１水和物の新規結晶 | |
| EP0808161B1 (en) | Solid substances comprising valproic acid and sodium valproate | |
| GB2051573A (en) | Acetylsalicylate powder composition | |
| PL146014B1 (en) | Method of obtaining new crystalline cephalexine hydrochloride monohydrate | |
| US4372954A (en) | Moroxydine phenoxyisobutyrates and method of use | |
| DE2060968A1 (de) | Neue Thipyrane und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| SK17332001A3 (sk) | Polymorfné formy kryštalického azabicyklo [2.2.2] oktán-3-amín-citrátu a farmaceutické kompozície ich obsahujúce | |
| US4404205A (en) | 2-Oxo-2,6,7,8,9,10 hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepines and antianginal method of use thereof and of 4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido[1,2-a]azepines | |
| US3073740A (en) | Method of reducing cholesterol levels with tri- (dialkylaminoalkyl) phosphates | |
| BG106139A (bg) | Полиморфи на кристален (2-бензхидрил-1-азабицикло/2.2.2/окт-3-ил)-(5-изопропил-2-метоксибензил)-амин цитрат като nk-1-рецепторни антагонисти | |
| DK164059B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et n-methyl-d-glucaminsalt af 3,4-dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxothienyloe2,3-daapyrimidin-2-carboxylsyre | |
| US4098887A (en) | Pharmaceutical compositions and methods of producing antiarthritic activity with bis(pyridine)gold(1+) salts | |
| JPH0146511B2 (pl) | ||
| JPS61143345A (ja) | メナジオンコリン重亜硫酸付加物及びその製法 | |
| CA2247329C (en) | Composition containing antitumor agent | |
| HU182708B (en) | Process for preparing moroxydine-phenoxy-izobutyric acid derivatives | |
| CS215065B2 (cs) | Způsob výroby derivátů oxadiazolotetrahydroisochinolinu | |
| JPS6039675B2 (ja) | 化学的方法及び生成物 | |
| HU211215B (en) | Process for producing salicylic salts of isoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising them | |
| HU178023B (en) | Process for producing new,over-acidfied salts of 17-beta-n-pentyl-sparteine and tartaric and fumaric acids | |
| SK280602B6 (sk) | Viacjadrové komplexné zlúčeniny horčíka s aminodik |