CZ285637B6 - Tilidindihydrogenortofosfát, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Abstract

Je popsán tilidindihydrogenortofosfát na základě jeho neočekávatelné stálosti. Dále je popsán způsob jeho přípravy reakcí tilidinové zásady s kyselinou ortofosforečnou. Dále je popsán farmaceutický prostředek se solí tilidinu a použití tilidinhydrogenortosfosfátu pro výrobu pevných farmaceutických prostředků. ŕ

Description

Vynález se týká tilidindihydrogenortofosfátu, způsobu jeho přípravy a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje.

Dosavadní stav techniky

Tilidin, [(±)-ethyl-(trans-2-dimethylamino-l-fenyl-3-cyklohexen-trans-l-karboxylát)] je analgetikum, které se enterálně rychle resorbuje a je obzvláště vhodné pro ošetřování velmi silných bolestí. Pro galenické zpracování přicházejí v úvahu hlavně soli zásadité účinné látky, jelikož zásada jako taková nemá žádnou dostatečnou stabilitu po delší dobu. Až dosud se však právě z důvodů stability nepodařilo ani za použití solí vyvinout pevné farmaceutické formy, například tablety nebo čípky. Jakožto sůl pro stabilní kapalné farmaceutické prostředky se dosud v praxi jako použitelný osvědčuje rovněž jen hydrochloridsemihydrát (německý patentový spis číslo 1 518959 a 1 783571). Je obchodně dostupný ve formě roztoků popřípadě suspenze v měkkých želatinových kapslích pod obchodním jménem Valoron N. Na základě svých dobrých vlastností při potlačování bolesti se Valoron N během doby stal v Německu vedoucím analgetikem. Všechny snahy vyrábět použitelnou pevnou formu léčiva s tilidinem jako účinnou látkou však dosud selhaly na uvedených problémech s jeho stabilitou. Snahy vyvinout použitelnou pevnou galenickou formu tilidinu jsou odůvodněny zvláště tím, že by pevný prostředek mohl umožnit řiditelné prodloužené působení tilidinu. Jelikož má tilidin poměrně krátké působení a je problematické rovnoměrné potlačování bolesti po delší dobu přibližně přes noc použitím jedné dávky účinné látky, kterou umožňuje obecně kapalný prostředek, znamenal by takový pevný farmaceutický prostředek s prodlouženým působením velký pokrok v oboru analgetik, který by se uplatnil obzvláště v případech, kdy je třeba rovnoměrná hladina po delší dobu, jako při potlačování chronických a těžkých bolestivých stavů při rakovinovém onemocnění nebo při spáleninách.

Úkolem vynálezu je vyvinutí farmaceutických pevných forem s prodlouženou působností, zvláště tablet, dražé nebo čípků stabilní tilidinové soli a výroba pevných forem léčiv s prodlouženým působením obsahujících tuto novou sůl.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je tílidindihydrogenortofosfát a způsob jeho přípravy, při kterém se tilidinová zásada o sobě známým způsobem nechává reagovat s ortofosforečnou kyselinou a vytvořená sůl se izoluje.

S překvapením se totiž zjistilo, že tílidindihydrogenortofosfát má vynikající stálost a je jako dosud jediná sůl vhodný pro výrobu pevných farmaceutických prostředků, jelikož v pevné formě to znamená ve spojení s pevnými pomocnými látkami, netrpí prakticky žádným rozkladem. Kromě toho vykazuje nová sůl překvapivé farmaceuticko - technologické vlastnosti, které vlastnosti všech jiných srovnatelných tilidinových solí, například tilidinhydrogensulfátu nebo tilidinhydrogenfumarátu, převyšují, takže například bez zvláštních nároků na klimatizaci pracoviště a na ochranu proti korozi použitých aparatur a použitého nářadí se mohou vyrábět granuláty, tablety a čípky, které jsou stálé při skladování jak chemicky, tak také fyzikálně po velmi dlouhou dobu.

- 1 CZ 285637 B6

V německém patentovém spise číslo 1 923619 se sice obecně připomíná, že zásaditými skupinami substituovaný cyklohexan může vytvářet soli s řadou organických a anorganických kyselin, mezi jiným rovněž s kyselinou fosforečnou (sloupec 4, řádek 19), které popřípadě mohou přicházet v úvahu pro výrobu farmaceutických prostředků, není však popsán žádný fosfát a zvláště není připomínán tilidindihydrogenortofosfát. Především však nejsou vůbec připomínány shora uvedené problémy se stabilitou zvláště tilidinu. V literatuře nejsou také žádné odkazy na potíže s dlouhodobou stabilitou této účinné látky nebo na technické potíže jejího zpracování ne pevné farmaceutické prostředky. Proto pracovník v oboru neměl dosud podněty k jakýmkoliv úvahám a ze stavu techniky neměl žádný podnět k tomu, že by právě tilidindihydrogenortofosfát mohl být vhodný pro řešení shora uvedených problémů.

Kromě toho se ukázalo, že způsob přípravy fosfátu má rozhodující význam, a že se fosfát musí připravovat za zcela určitých podmínek, pokud je záměrem získat krystalický produkt vysoké čistoty. Pro vytváření soli se používá přibližně 80 až 90%, s výhodou přibližně 85 až 88% kyseliny ortofosforečné, která se k dokonalému rozpuštění rozpouští v dostatečném množství isopropanolu, obsahujícího vodu (obsah vody hmotnostně 4 až 10, s výhodou 6 %) a tento roztok se spojí při teplotě 30 až 50 °C, s výhodou 40 ± 5 °C přibližně s 0,8 až 1,2 molámím, s výhodou přibližně s 1 molámím roztokem tilidinové zásady v isopropanolu s uvedeným obsahem vody za míchání v přibližně stechiometrických množstvích a získaná suspenze se za míchání pomalu (v průběhu několika hodin) ochladí. Po promytí isopropanolem se shora uvedeným obsahem vody se tak získá tilidindihydrogenortofosfát o čistotě 99,5% ve výtěžku přes 90 %. Oba parametry, obsah vody a reakční teplota jsou proto velmi důležité, jelikož při teplotě pod 35 °C a při odlišném obsahu vody v rozpouštědle se získá nečistý a špatně krystalující produkt, který nelze zcela vysušit, přičemž isopropanol na něm úporně lpí.

Podstatou vynálezu je proto tilidindihydrogenortofosfát a způsob jeho přípravy. Vynález se rovněž týká pevného farmaceutického prostředku a zvláště pevného farmaceutického prostředku s prodlouženým působením, který obsahuje kromě běžných pevných pomocných činidel a popřípadě činidel zpožďujících uvolňování jakožto účinnou látku tilidindihydrogenortofosfát, a způsobu výroby tohoto farmaceutického prostředku. Vynález se také týká použití tilidindihydrogenortofosfátu pro výrobu pevného farmaceutického prostředku a zvláště pevného farmaceutického prostředku s prodlouženým působením.

Pro výrobu pevného farmaceutického prostředku s prodlouženým působením, obsahujícího jako účinnou látku tilidin, není stabilita účinné látky pro její složení negativně ovlivněna. Obzvláště výhodná je tableta s prodlouženým působením, vyráběné tavením způsobem podle evropského patentového spisu číslo 0 043254. Jakožto činidla prodlužující působení jsou vhodné, avšak obecně těžko rozpustné látky, jako například lipidové nebo lipoidní látky, jako kyselina stearová a zvláště hydrogenovaný ricinový olej. (Cutina HR) (německý patentový spis číslo 1 617 657, americký patentový spis číslo 4 123753), nebo hydrofílní polymery, které jakožto zbobtnávadla prodlužují uvolňování účinné látky (J. Pharm Sci. str. 974, 1966). K cílenému řízení rychlosti uvolňování se může také použít způsobu podle evropského patentového spisu číslo 0 068446, podle kterého se rychlost uvolňování účinné látky z farmaceutického prostředku s prodlouženým působením zprostředkovaným těžko rozpustnou látkou nastavuje viskozitou přidaného hydrofilního polymeru, například methylcelulózy nebo karboxymethylcelulózy na základě poznatku, že tychlost uvolňování stoupá se vzrůstající viskozitou.

Pro důkaz překvapivé přednosti dihydrogenortofosfátu se tře

a) tilidinhydrochloridsemihydrát,

b) tilidinhydrogenfúmarát

c) tilidinhydrogensulfát a

-2CZ 285637 B6

d) tilidindihydrogenortofosfát vždy s naloxonhydrochloriddihydrátem a s o sobě známými pomocnými činidly. Naloxonhydrochloridsemihydrát je účinný morfinový antagonist, který obsahují obchodní tilidinové prostředky. Již po 28denním skladování při teplotě 60 °C jsou značné rozdíly mezi čtyřmi solemi: zatímco směsi se solemi a) až c) jsou ve velké míře zabarveny, nevykazuje směs soli d) žádné zabarvení a tedy žádný jev rozkladu.

Při další zkoušce se tri různé soli tilidinu vždy s naloxonhydrochloriddihydrátem, shydrogenovaným ricinovým olejem, s laktózou, s hydroxyethylcelulózou, s kyselinou stearovou, s tabletosou a se stearátem hořečnatým zpracují na tablety s taveným granulátem. V případě tilidinhydrogenfumarátu došlo již při výrobě tavného granulátu k silně zelenému zabarvení. Tablety s tilidinhydrochloridsemihydrátem vykázaly již po dvou dnech skladování při teplotě 22 °C oranžově šedé zabarvení. Naproti tomu tablety s tilidindihydrogenortofosfátem nevykázaly za těchže podmínek ani po šestiměsíčním skladování žádné zabarvení.

Při výrobě vzorků se jeví nový tilidindihydrogenortofosfát i z hlediska zpracovatelských vlastností jako mimořádně dobrý. Není totiž naprosto hygroskopický, nereaguje s kovovými součástmi a je inertní se zřetelem na elektrostatický náboj. Hydrochloridsemihydrát přijímá při přibližně 63% relativní vlhkosti již značné množství vody a působí korozivně na součásti, které nejsou výrazně chráněny proti korozi. Sůl kyseliny sírové přijímá při přibližně 58% relativní vlhkosti vodu a působí ještě korozivněji, než hydrochloridsemihydrát. Naproti tomu je tilidinhydrogenfumarát silně citlivý k elektrostatickému náboji. To může vést k nepřesným navážkám a k odmíšení pomocných činidel a účinné látky.

Způsob výroby a farmaceutické prostředky blíže objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedení a obr. 1, na kterém je IR spektrum tilidindihydrogenortofosfátu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Způsob výroby tilidindihydrogenortofosfátu

Rozpustí se 27,091 kg (99,10 mol) tilidinové zásady v 99 litrech 94% isopropanolu (obsahuje 6 % vody) za udržování zahříváním teploty přibližně 40 (± 5) °C. Za míchání se přidá roztok 11,54 kg 85 až 88% kyseliny ortofosforečné (odpovídá 9,844 kg = 100,46 mol 100%) v 99 litrech 94% isopropanolu v průběhu tri hodin při teplotě 40 °C. Pro lepší krystalizaci se stále přidávají očkující krystaly. Suspenze se za míchání pomalu přes noc nechá ochladit na teplotu místnosti. Krystaly se odstředí a promyjí se dvakrát 10 litry 94% isopropanolu. Bílá sůl se suší při teplotě 50 až 60 °C. Výtěžek je 33,89 kg (92,09 % teorie). Sůl vykazuje 99,5% analytickou čistotu podle chromatografie HPLC. Teplota tání je 137,0 °C. Molekulární hmotnost je 371,37. IR spektrum je na obr. 1.

Příklad 2

Tablety s prodlouženým působením obsahující 120 mg tilidindihydrogenortofosfátu

Předmísí se 960 g tilidindihydrogenortofosfátu, vyrobeného způsobem podle příkladu 1, se 70,4 g naloxonhydrochloriddihydrátu, se 740 g laktózy a se 700 h hydrogenovaného ricinového

-3CZ 285637 B6 oleje a pomalu a za stálého míchání se zahřívá až na teplotu produktu 83 °C. Získaná roztavená hmota se vynese a protlačí se sítem o průměru ok 2,5 mm. Po ochlazení na teplotu místnosti se protlačí dalším sítem (o průměru ok 1 mm). Pak se prošije 273,6 g amoniometakrylátového kopolymeru, 32 g stearátu hořečnatého a 24 g oxidu křemičitého a rovnoměrně se smísí s granulátem. Směs se na excentrovém lisu lisuje na kulaté mírně klenuté tablety o průměru 10 mm, s poloměrem klenutí 11 mm a o žádané hmotnosti 350 mg.

Získané tablety mají následující složení:

tilidindihydrogenortofosfát 120,0mg naloxonhydrochloriddihydrát USP 8,0mg laktóza 92,5mg hydrogenovaný ricinový olej 87,5mg amoniumetakrylátový kopolymer 34,2mg stearát hořečnatý 4,0mg oxid křemičitý 3,0mg

Získané tablety mají podle zjištění následující vlastnosti: střední hmotnost: 351 mg, minimální hmotnost: 340 mg, maximální hmotnost 362 mg

Srel 1,8 % odolnost proti lomu: střední 82 N, minimální hmotnost: 340 mg, maximální hmotnost 362 mg

S_re] 8,4 % drobivost: 0,23 % rozpad: nad tři hodiny

Příklad 3

Čípky obsahující 59,93 mg tilidindihydrogenortofosfátu

Nataví se 9700 g tvrdého tuku s hydroxylovým číslem 40 až 50 (Witepsol W 35^R) nebo popřípadě tvrdého tuku s hydroxylovým číslem až 2 (Estarium R 299) ve vyhřívatelném kotlíku s míchadlem při teplotě 45 °C za získání čiré taveniny. Po ochlazení na teplotu 36 až 38 °C se v roztaveném tukovém základě disperguje 300 g tilidindihydrogenortofosfátu za použití míchadla Ultra-Turrax^R. Přitom se teplota produktu udržuje popřípadě chlazením kotlíkovým pláštěm na 36 až 38 °C. Tekutá tavenina se lije ve tvarovacím, plnicím a uzavíracím stroji do čípkových bublin z trojnásobné uzavírací fólie. Teplota lití v dávkovači jednotce se udržuje 37 °C. Teplota kotlíku je při vylévání 37 °C. Dávkované množství na plnicí stanici je 2,0 g ± 5 . Šištičky se v průběhu transportu chladicím tunelem, ve kterém je teplota 20 až 22 °C, ochlazují a tím se zpevňují. Bubliny se pak za horka uzavřou a vyrazí se. Za hodinu tak lze vyrobit až 9000 šištiček. Z uvedené násady se vyrobí až 4850 šištiček, obsahujících 59,93 mg tilidindihydrogenortofosfátu (což odpovídá 50 mg tilidindihydrochloridu).

Průmyslová využitelnost

Způsob výroby pevných farmaceutických forem zvláště s prodlouženým působením, jako tablet, dražé, kapslí nebo čípků, obsahujících tilidindihydrogenortofosfát na základě jeho neočekávatelné stálosti.

Claims (9)

1. Tilidindihydrogenortofosfát.

2. Způsob přípravy tilidindihydrogenortofosfátu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se tilidinová zásada nechá reagovat s kyselinou ortofosforečnanou a sůl se izoluje.

3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí v 80 až 90% kyselině fosforečné v isopropanolu, obsahujícím hmotnostně 4 až 10 % vody při teplotě 30 až 50 °C, s výhodou 40 ± 5 °C.

4. Farmaceutický prostředek, obsahující vedle známých pomocných látek sůl tilidinu, vyznačující se tím, že jako sůl tilidinu obsahuje tilidindihydrogenortofosfát podle nároku 1.

5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že je v pevné formě.

6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že přídavně obsahuje činidlo prodlužující jeho působení.

7. Farmaceutický prostředek podle nároku 5 nebo 6, vyznačující se tím, že je ve formě tablet, dražé, kapslí, čípků nebo granulátu.

8. Použití tilidindihydrogenortofosfátu podle nároku 1 pro výrobu pevných farmaceutických prostředků.

9. Použití tilidindihydrogenortofosfátu podle nároku 8 pro výrobu pevných farmaceutických prostředků s prodlouženým působením.