FI113642B - Menetelmä tilidiinidivetyortofosfaatin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä tilidiinidivetyortofosfaatin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI113642B FI113642B FI951961A FI951961A FI113642B FI 113642 B FI113642 B FI 113642B FI 951961 A FI951961 A FI 951961A FI 951961 A FI951961 A FI 951961A FI 113642 B FI113642 B FI 113642B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tilidine
- preparation
- dihydrogenorthophosphate
- solid
- pct
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
113642
Menetelmä tilidiinidivetyortofosfaatin valmistamiseksi Selitys Tämä keksintö kohdistuu menetelmään terapeutti-5 sesti käyttökelpoisen tilidiinidivetyortofosfaatin valmistamiseksi. Tilidiini [(+)-etyyli(trans-2-dimetyyliamino-l-fenyyli-3-syklohekseenitrans-l-karboksylaatti)] on kipulääke, joka imeytyy nopeasti enteraalisesti ja joka sopii erityisesti voimakkaiden kipujen hoitoon. Galeenisessa 10 formuloinnissa tulevat ensisijaisesti kysymykseen emäk sisen, vaikuttavan aineen suolat, koska emäs sellaisenaan ei ole riittävän pysyvä pitkähköjä aikoja. Tähän saakka ei ole kuitenkaan onnistuttu, samoin pysyvyyssyistä, kehittämään suolojen avulla kiinteitä lääkemuotoja, kuten 15 tabletteja tai peräpuikkoja. Pysyvien nestevalmisteiden suolana on tähän saakka käytännössä osoittautunut käyttökelpoiseksi vain hydrokloridisemihydraatti (DE-patenttijulkaisut 1 518 959 ja 1 793 571) . Se on kaupan tavaramerkillä Valoron N liuoksen tai elastisiin 20 liivatekapseleihin annostellun suspension muodossa.
Kauttaaltaan edullisten ominaisuuksiensa vuoksi kivun-ttit; torjunnassa on lääkkeestä Valoron N tullut ajan mittaan , johtavia kipulääkkeitä Saksassa. Mutta kaikki ponnistukset • » · ;;; vaikuttavan aineen tilidiinin käyttökelpoisten kiinto- ( I f ’·’ ’ 25 lääkemuotojen valmistamiseksi ovat kuitenkin tähän saakka • · » · · ‘ ' kariutuneet mainittujen pysyvyysongelmien vuoksi. Tarvetta • · ·.: : aikaansaada tilidiinin käyttökelpoinen, galeeninen kiinto- • I · ί§· i muoto on ollut erityisesti siksi, että tilidiinin säädeltävissä oleva hidastettu vapautuminen on rea- 1. 30 lisoitavissa vain tällaisen kiinteän formulaatin avulla.
* * »
Koska tilidiini on suhteellisen lyhytvaikutteinen ja on ongelmallista aikaansaada tasainen kivunhoito pitkähkönä : ·* aikana, esim. yön yli, normaalivapautumisen avulla, mikä t .* on varsin yleistä nestemäisillä valmisteilla, tällaisen ‘. 35 pitkävaikutteisen muodon aikaansaaminen olisi huomattava 113642 2 edistysaskel kipulääkkeiden alueella ja erityisen käyttökelpoinen tapauksissa, joissa edellytetään vaikuttavan aineen tasaisen suurta pitoisuutta veressä torjuttaessa kroonisia ja voimakkaita kiputiloja syöpä-5 sairauksissa tai palovammoissa.
Käsiteltävänä olevan keksinnön tehtävänä on tarjota menetelmä tilidiinisuolan valmistamiseksi, joka tilidiinisuola on pysyvä myös kiinteiden ja pitkävaikutteisten lääkkeiden, erityisesti tablettien, rakeiden 10 tai peräpuikkojen muodossa. Tässä kuvataan myös tätä uutta suolaa sisältävien, erityisesti kiinteiden ja pitkävaikutteisten lääkkeiden valmistus.
Nyt on yllättäen havaittu, että tilidiinidivetyor-tofosfaatin pysyvyys on erinomainen ja että se on tällä 15 hetkellä ainoa kiinteiden lääkemuotojen valmistukseen sopiva suola, koska se ei hajoa käytännöllisesti katsoen lainkaan kiintomuodossa eli yhdistelmänä kiinteiden apuaineiden kanssa. Tämän lisäksi uudella suolalla on yllättäen farmaseuttis-teknisiä ominaisuuksia, jotka ovat parempia 20 kuin kaikkien muiden vertailukelpoisten tilidiinisuolojen, kuten tilidiinivetysulfaatin tai tilidiinivetyfumaraatin ominaisuudet siten, että voidaan esim. ilman työtilojen ilmastointiin ja käytettyjen laitteiden ja työkalujen kor-roosionsuoj aan kohdistuvia erikoisvaatimuksia valmistaa ’ , 25 rakeita, tabletteja tai peräpuikkoja, jotka ovat sekä ke- st ♦ » miallisesti että myös fysikaalisesti varastoinninkestäviä : hyvinkin pitkiä aikoja.
, · DE-patenttijulkaisussa 1 923 619 mainitaan tosin ylimalkaisesti, että emäksisesti substituoidut syklohek-;· 30 seenit pystyvät muodostamaan suoloja useiden orgaanisten N ja epäorgaanisten happojen, mm. myös fosforihapon kanssa (sarake 4, rivi 19), joita voidaan mahdollisesti käyttää lääkkeiden formuloinnissa, mutta tässä patenttijulkaisussa ·’ ei selitetä yhtäkään fosfaattia eikä varsinkaan mainita , 35 tilidiinidivetyortofosfaattia. Mutta ennen kaikkea ei 113642 3 erityisesti kuvata yllä mainittuja pysyvyysongelmia. Aikaisemmastakaan kirjallisuudesta ei löydy viitteitä tämän vaikuttavan aineen kestopysyvyyteen tai teknisiin ongelmiin liittyvistä vaikeuksista formuloitaessa se 5 kiinteään lääkemuotoon. Ammattimiehellä ei tästä syystä ole ollut syytä miettiä valintakriteerejä erityisesti siitä syystä, että tunnetulla tekniikan tasolla ei ole viitattu tilidiinidivetyortofosfaattiin mainittujen ongelmien nimenomaisena ratkaisuna.
10 Lisäksi on osoittautunut, että fosfaatin valmistus on kriittinen ja että fosfaatti on valmistettava tarkoin määrätyissä olosuhteissa haluttaessa saada kiteinen, hyvin puhdas tuote. Suolan valmistamiseksi käytetään lähtöaineena noin 80 - 90-prosenttista, edullisesti noin 85 -15 88-prosenttista ortofosforihappoa, joka liuotetaan täydelliseen liukenemiseen tarvittavaan määrään vesipitoista isopropanolia (vesipitoisuus 4-10 paino-%, edullisesti 6 paino-%) ja yhdistetään sekoittaen tämä liuos lämpötilassa 30 - 50 °C, edullisesti 40 ± 5 °C, ja tilidiiniemäksen 20 noin 0,8 - 1,2-mooliseen, edullisesti noin 1-mooliseen isopropanoliliuokseen, joka sisältää mainitun määrän vettä, suunnilleen ekvimoolisina määrinä ja jäähdytetään , .·, muodostunut suspensio hitaasti ja samalla sekoittaen (useita tunteja) . Kun on pesty yllä mainitun vesi- • * · 25 pitoisuuden omaavalla isopropanolilla, saadaan tilidiini-divetyortofosfaatti, jonka puhtaus on 99,5 % ja saanto yli • · · ·’” - 90 %. Molemmat parametrit vesipitoisuus ja reaktio- V * lämpötila ovat sikäli tärkeitä, että lämpötilassa alle 35 °C ja vesipitoisuuden poiketessa mainituista arvoista t *:* 30 saadaan liuotteen likaamia ja huonosti kiteytyviä : tuotteita, jotka eivät ole enää täysin kuivattavissa ja jotka pidättävät voimakkaasti isopropanolia.
; Keksinnön kohteena on siten tilidiinidivetyorto- fosfaatin valmistus. Menetelmälle terapeuttisesti käyttö-35 kelpoisen tilidiinivetyortofosfaatin valmistamiseksi on 4 113642 tunnusomaista se, mitä patenttivaatimuksessa 1 esitetään. Tässä kuvataan myös kiinteä ja erityisesti pitkävaikutteinen, kiinteä galeeninen lääkevalmiste, joka koostuu tavanomaisista kiinteistä lääkeapuaineista ja valinnai-5 sesti pitkävaikutteiseksi tekevistä aineista ja sisältää vaikuttavana aineena tilidiinidivetyortofosfaattia. Kuvataan myös sen valmistusmenetelmästä. Tässä kuvataan myös tilidiinidivetyortofosfaatin käyttöä kiinteiden, erityisesti pitkävaikutteisten lääkemuotojen valmistuksessa.
10 Pitkävaikutteisten, kiinteiden tilidiinilääke-
muotojen valmistuksessa tulevat kysymykseen kaikki tavanomaiset menetelmät pitkävaikutteisuuden aikaansaamiseksi, jotka koostumukseltaan eivät vaikuta negatiivisesti vaikuttavan aineen pysyvyyteen. Erityisen käyttökel-15 poinen on EP-patenttijulkaisun 0 043 254 mukainen tabletti, joka on tehty pitkävaikutteiseksi sulamenetel-mällä. Sopivia pitkävaikutteiseksi tekeviä aineita ovat yleisesti ottaen niukkaliukoiset aineet, kuten lipidiset tai lipoidiset aineet, kuten steariinihappo ja erityisesti 20 hydrattu risiiniöljy (Cutina HR) (DE-A 1 617 657, US-A
4 123 754) tai hydrofiiliset polymeerit, jotka turpoamalla hidastavat vaikuttavan aineen vapautumista [J. Pharm.
* i
Sei., s. 974 (1966)]. Vapautumisnopeuden säätelemiseksi • · · halutulla tavalla voidaan myös käyttää EP-patent- * * ·
• t I
* # 25 tijulkaisun 0 068 446 mukaista menetelmää, jossa vai kuttavan aineen vapautumisnopeutta niukkaliukoisilla » · · aineilla pitkävaikutteiseksi tehdystä, vaikuttavaa ainetta * » ’,· · sisältävästä valmisteesta säädellään lisättyjen hyd- rofiilisten polymeerien, kuten metyyliselluloosan tai ; 30 karboksimetyyliselluloosan viskositeetin avulla, jolloin perustana on tieto, että vapautumisnopeus kasvaa viskositeetin kasvaessa.
> ’’ Divetyortofosfaatin paremmuuden osoittamiseksi '·’* jauhettiin hienoksi » 35 113642 5 a) tilidiinihydrokloridisemihydraattia, b) tilidiinivetyfumaraattia, c) tilidiinivetysulfaattia ja d) tilidiinidivetyortofosfaattia 5 ja kulloinkin naloksonihydroklorididihydraattia ja tavanomaisesti käytettyjä farmaseuttisia apuaineita. Na-loksonihydrokloridisemihydraatti on tehokas morfiinianta-gonisti, joka sisältyy kaupan oleviin tilidiinivalmistei-siin. Jo 28 vuorokauden varastoinnin jälkeen 60 °C:ssa 10 neljän suolan välillä oli selviä eroja: Seokset a) - b) olivat värjäytyneet melko voimakkaasti, mutta seoksissa d) ei ilmennyt värinmuutosta eikä siten hajoamista.
Toisessa kokeessa tilidiinin kolmeen erilaiseen suolaan lisättiin kulloinkin naloksonihydroklorididihyd-15 raattia, hydrattua risiiniöljyä, laktoosia, hydroksietyy- liselluloosaa, steariinihappoa, tablettoosia ja magnesium-stearaattia sulagranulaattitablettien saamiseksi. Tilidii-nivetyfumaraatilla ilmeni jo sulagranulaatin valmistuksen yhteydessä voimakasta vihreän värin muodostumista. Tili-20 diinihydrokloridisemihydraattia sisältävissä tableteissa ilmeni jo kahden viikon varastointiajan kuluttua ruskeissa pulloissa 22 °C:ssa oranssinharmaata värjäytymistä. Mutta tilidiinidivetyortofosfaattia sisältävissä tableteissa ei • · ilmennyt samoissa olosuhteissa minkäänlaista värjäytymistä 25 edes kuusikuukautisen varastoinnin jälkeen.
, , Näytteitä valmistettaessa uusi divetyortofosfaatti ' · # ’;· : osoittautui myös työstöominaisuuksiltaan poikkeuksellisen V * hyväksi.
Se ei nimittäin ole millään tavoin hygro->(d‘ 30 skooppinen, se ei reagoi metallisten työkalujen kanssa ja : se ei varaudu sähköstaattisesti. Hydrokloridisemihydraatti imee jo 63 %:n suhteellisessa kosteudessa huomattavia I määriä vettä ja korrodoi työkaluja, joita ei ole * ;·’ nimenomaan suojattu korroosiolta. Rikkihapposuola imee jo : 35 58 %:n suhteellisessa ilmankosteudessa vettä ja korrodoi 6 11364? aggressiivisemmin kuin hydrokloridisemihydraatti. Vetyfu-maraatilla on puolestaan voimakas taipumus varautua sähköstaattisesti. Tämä voi haitata punnitustarkkuutta ja aiheuttaa apuaineista ja vaikuttavasta aineesta muodos-5 tuvan seoksen osittaisen purkautumisen.
Tilidiinidivetyortofosfaatti valmistetaan seuraavasti käyttäen keksinnön mukaista menetelmää:
Esimerkki 1
Tilidiinidivetyortofosfaatin valmistus 10 Liuotettiin 27,091 kg (99,10 mol) tilidiiniemästä 99 litraan 94-prosenttista isopropanolia (6 % vettä) lämmittämällä noin 40 °C:seen (±5 °C) . Lisättiin sekoittaen 3 tuntia 40 °C:ssa liuos, jossa oli 11,54 kg 85 - 88-pro-senttista ortofosforihappoa (vastaten 9,844 kiloa = 100,46 15 moolia 100-prosenttista happoa) 99 litrassa 94-prosenttista isopropanolia. Kiteytymisen parantamiseksi lisättiin jatkuvasti ymppikiteitä. Sekoitettu suspensio sai jäähtyä hitaasti yli yön huoneenlämpötilaan. Kiteet eristettiin sentrifugoimalla ja pestiin kaksi kertaa 10 litralla 20 94-prosenttista isopropanolia. Valkoinen suola kuivattiin 50 - 60 °C:ssa. Saanto 33,89 kg (92,09 % teoreettisesta).
____: Suolan analyyttinen puhtaus (HPLC) oli 99,5 %, sulamisläm- pötila 137,0 °C, moolimassa 371,37. IR-spektri on esitetty kuviossa 1.
‘ 25 Esimerkki 2
Pitkävaikutteinen tabletti, joka sisältää 120 mg .: : tilidiinidivetyortofosfaattia v : Esisekoitettiin 960 g esimerkin 1 mukaan val mistettua tilidiinidivetyortofosfaattia, 70,4 g nalokso-*· 30 nihydroklorididihydraattia, 740 g laktoosia ja 700 g : hydrattua risiiniöljyä ja kuumennettiin sitten hitaasti ja sekoittaen jatkuvasti tuotelämpötilaan 83 °C. Muodostunut » sulamassa poistettiin ja syötettiin 2,5 mm:n seulan läpi. Huoneenlämpötilaan jäähtymisen jälkeen syötettiin toisen 35 seulan läpi (silmäkoko 1 mm) . Tämän jälkeen seulottiin 113642 7 273,6 g ammoniometakrylaattikopolymeeriä, 32 g magnesium-stearaattia ja 24 g piidioksidia ja sekoitettiin tasaisesti granulaattiin. Seoksesta puristettiin sitten epäkesko-puristimessa pyöreitä, lievästi kuperia tabletteja, joiden 5 läpimitta oli 10 mm, kaarevuussäde 11 mm ja standardipaino 350 mg. Saatujen tablettien koostumus oli: Tilidiinidivetyrtofosfaattia 120,0 mg
Naloksonihydroklorididihydraattia USP 8,8 mg
Laktoosia 92,5 mg 10 Hydrattua risiiniöljyä 87,5 mg
Ammoniometakrylaattikopolymeeriä 34,2 mg
Magnesiumstearaattia 4,0 mg
Piidioksidia 3,0 mg
Saaduille tableteille määritettiin seuraavat 15 tuoteominaisuudet:
Keskimääräinen massa: 351 mg, minimi 340 mg·, maksimi 362 mg, Srei 1,8 %, murtolujuus: keskiarvo 82 N, minimi 64 N, maksimi 90 N, Srei 8,4 %, hauraus: 0,23 %, hajoaminen: yli 3 tuntia.
20 Esimerkki 3
Peräpuikkoja, jotka sisältävät 59,93 mg tilidiini- ,,,.: divetyortofosfaattia * · 9 700 g hydrattua rasvaa, hydroksyyliluku 40 - 50 (Witepsol W 35R) , tai vastaavasti hydrattua rasvaa, * · ’· ’ 25 hydroksyyliluku 2: een saakka (Massa Estarinum R 299), sulatettiin täysin kirkkaaksi 45 °C:ssa kuumennettavassa, : sekoituslaitteella varustetussa kattilassa. Kun rasva oli ,* : jäähtynyt 36 - 38 °C:seen, sulaan perusrasvaan disper- goitiin Ultra TurraxR-sekoittimen avulla 300 g tili-· 30 diinidivetyortof osf aattia. Tuotelämpötila pidettiin \ tällöin kattilavaippaa mahdollisesti jäähdyttäen 36 - 38 °C:ssa. Valuvalmis sula kaadettiin sitten muovaus-, täyttö- ja sulkemiskoneessa kolmikerroskalvosta valmis- » tettuihin peräpuikkokupliin. Annosteluaseman valulämpötila ; L 35 pidettiin 37 °C:ssa. Lämpötila kattilassa oli valamisen 113642 8 aikana 37 °C. Annostusmäärä täyttöasemaa kohti oli 2,0 g ± 5 %. Puikot jäähtyivät syötettäessä ne jäähdytyskanavan läpi, jossa lämpötila oli 20 - 22 °C, ja muuttuivat kiinteiksi. Kuplat suljettiin sitten lämpösaumaamalla ja 5 erotettiin toisistaan meistimällä. Tällä tavoin voidaan tunnissa valmistaa jopa 9 000 puikkoa. Tässä esimerkissä kuvatulla panoksella saatiin 4 850 puikkoa, joista kukin sisälsi 59,93 mg tilidiinidivetyortofosfaattia (vastaten 50 mg tilidiinihydrokloridia).
» · ? * I · * · - * » * t · I * · > · - » * * * »
Claims (2)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen tili-diinidivetyortofosfaatin [ ( + )-etyyli(trans-2-dimetyyli- 5 amino-l-fenyyli-3-syklohekseenitrans-l-karboksylaattidi-vetyortofosfaatti] valmistamiseksi, tunnettu siitä, että annetaan tilidiiniemäksen reagoida sinänsä tunnettuun tapaan ortofosforihapon kanssa ja eristetään suola .
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan 80 -90-prosenttisella ortofosforihapolla isopropanolissa, joka sisältää 4-10 paino-% vettä, lämpötilassa 30 - 50 °C, edullisesti 40 ± 5 °C. * « · * * · • t • * * » » * I I · • » > * 113642
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4236074 | 1992-10-26 | ||
| DE4236074 | 1992-10-26 | ||
| EP9302954 | 1993-10-25 | ||
| PCT/EP1993/002954 WO1994010129A1 (de) | 1992-10-26 | 1993-10-25 | Tilidin-dihydrogenorthophosphat, verfahren zu dessen herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI951961A0 FI951961A0 (fi) | 1995-04-25 |
| FI951961A FI951961A (fi) | 1995-04-25 |
| FI113642B true FI113642B (fi) | 2004-05-31 |
Family
ID=6471354
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI951961A FI113642B (fi) | 1992-10-26 | 1995-04-25 | Menetelmä tilidiinidivetyortofosfaatin valmistamiseksi |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5693669A (fi) |
| EP (1) | EP0665830B1 (fi) |
| JP (1) | JP3266261B2 (fi) |
| KR (1) | KR100310041B1 (fi) |
| AT (1) | ATE150004T1 (fi) |
| AU (1) | AU683229B2 (fi) |
| BG (1) | BG61944B1 (fi) |
| CA (1) | CA2147759C (fi) |
| CZ (1) | CZ285637B6 (fi) |
| DE (1) | DE59305805D1 (fi) |
| DK (1) | DK0665830T3 (fi) |
| ES (1) | ES2098792T3 (fi) |
| FI (1) | FI113642B (fi) |
| GR (1) | GR3023186T3 (fi) |
| HU (1) | HU219344B (fi) |
| MX (1) | MX9306607A (fi) |
| NO (1) | NO306395B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ257338A (fi) |
| PL (2) | PL174739B1 (fi) |
| RO (1) | RO112851B1 (fi) |
| RU (1) | RU2123998C1 (fi) |
| SK (1) | SK281041B6 (fi) |
| UA (1) | UA42704C2 (fi) |
| WO (1) | WO1994010129A1 (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE210983T1 (de) * | 1997-11-03 | 2002-01-15 | Stada Arzneimittel Ag | Stabilisiertes kombinationsarzneimittel enthaltend naloxone und ein opiatanalgetikum |
| AT500119A1 (de) * | 1998-04-28 | 2005-10-15 | Russinsky Ltd | Tilidinmethansulfonat, verfahren zu seiner herstellung und pharmazeutische masse hiervon |
| EP0960619B1 (de) * | 1998-05-28 | 2004-03-10 | Krewel Meuselbach GmbH | Retardiertes Schmerzmittel enthaltend Tilidin |
| DE19859636A1 (de) * | 1998-12-23 | 2000-06-29 | Hexal Ag | Kontrolliert freisetzende pharmazeutische Zusammensetzung mit Tilidinmesylat als Wirkstoff |
| DE19915602A1 (de) * | 1999-04-07 | 2000-10-19 | Gruenenthal Gmbh | 3-Amino-4-arylpropan-1-ol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung |
| DE29908435U1 (de) * | 1999-05-11 | 1999-08-05 | Krewel Meuselbach Gmbh | Dosiervorrichtung |
| EP1374859B1 (de) * | 2002-06-28 | 2006-06-07 | Stada Arzneimittel Ag | Feste pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Tilidinhydrochlorid |
| DE10233108A1 (de) * | 2002-07-20 | 2004-01-29 | Krewel Meuselbach Gmbh | Retardiertes Schmerzmittel enthaltend Tilidin und ein Lichtschutzmittel |
| DE10300325A1 (de) | 2003-01-09 | 2004-07-22 | Hexal Ag | Granulat mit öliger Substanz, Herstellungsverfahren und Tablette |
| EP2168945A1 (en) | 2008-09-26 | 2010-03-31 | Hexal Ag | Crystalline forms of Tilidine Mesylate |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1793571B1 (de) * | 1965-11-19 | 1971-12-30 | Goedecke Ag | 3t-Dimethylamino-4-phenyl-4t-carbaethoxy-delta?-cyclohexen und dessen Hydrochlorid |
| FR5978M (fi) * | 1965-11-19 | 1968-04-22 | ||
| US4933438A (en) * | 1984-02-29 | 1990-06-12 | University Of Florida | Brain-specific analogues of centrally acting amines |
| US4800083A (en) * | 1986-10-20 | 1989-01-24 | R. P. Scherer Corporation | Sustained release method and product |
| US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
-
1993
- 1993-10-25 DK DK93924049.5T patent/DK0665830T3/da active
- 1993-10-25 ES ES93924049T patent/ES2098792T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-25 HU HU9501170A patent/HU219344B/hu unknown
- 1993-10-25 NZ NZ257338A patent/NZ257338A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-10-25 DE DE59305805T patent/DE59305805D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-25 RO RO95-00786A patent/RO112851B1/ro unknown
- 1993-10-25 PL PL93321383A patent/PL174739B1/pl unknown
- 1993-10-25 JP JP51066794A patent/JP3266261B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-25 UA UA95058454A patent/UA42704C2/uk unknown
- 1993-10-25 CZ CZ951052A patent/CZ285637B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-10-25 KR KR1019950701496A patent/KR100310041B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-10-25 AU AU53708/94A patent/AU683229B2/en not_active Expired
- 1993-10-25 PL PL93308358A patent/PL174197B1/pl unknown
- 1993-10-25 SK SK528-95A patent/SK281041B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-10-25 US US08/424,370 patent/US5693669A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-25 WO PCT/EP1993/002954 patent/WO1994010129A1/de active IP Right Grant
- 1993-10-25 CA CA002147759A patent/CA2147759C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-25 EP EP93924049A patent/EP0665830B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-25 RU RU95113437A patent/RU2123998C1/ru active
- 1993-10-25 MX MX9306607A patent/MX9306607A/es unknown
- 1993-10-25 AT AT93924049T patent/ATE150004T1/de active
-
1995
- 1995-04-12 BG BG99565A patent/BG61944B1/bg unknown
- 1995-04-21 NO NO951532A patent/NO306395B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-25 FI FI951961A patent/FI113642B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-04-21 GR GR970400846T patent/GR3023186T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0043123B1 (en) | Novel substituted pyrazinyl-1,2,4-oxadiazol-5-ones, a process for preparing same and a pharmaceutical composition containing same | |
| CN101068533B (zh) | 含有抗成核剂的药物组合物 | |
| FI113642B (fi) | Menetelmä tilidiinidivetyortofosfaatin valmistamiseksi | |
| CN101119993A (zh) | 作为选择性雄激素受体调节剂的氨基苯基衍生物 | |
| KR20090021169A (ko) | Ｒ(+) 및 ｓ(-) 프라미펙솔을 포함하는 조성물 및 이의 사용 방법 | |
| KR20100015582A (ko) | 4,5-에폭시모르피난 유도체를 함유하는 안정한 고형 제제 | |
| FI89598C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av vattenfritt, kristallint natriumsalt av 5-klor-3-(2-tenoyl)-2-oxindol-1-karboxamid som laempar sig foer anvaendning som analgetiskt eller antiinflammatoriskt medel | |
| US5739167A (en) | Desferrioxamine-B salts and their use as orally effective iron chelators | |
| AU2004203910B2 (en) | Use of 2-amino-2H-quinazoline derivatives for producing therapeutic agents | |
| EP0391971A1 (en) | IMPROVED TOXICITY CURVES IN CHEMOTHERAPY. | |
| EP1181290B1 (en) | Polymorphs of a crystalline azabicyclo (2,2,2) octan-3-amine citrate and their pharmaceutical compositions | |
| US3157573A (en) | Antihypertensive 3, 4-dihydro-2(1h)-isoquinolinecarboxamidine | |
| US4259346A (en) | Bradycardiac pharmaceutical compositions and method of use | |
| US5785995A (en) | Pharmaceutical tablet of amiodarone salt | |
| JPH03141284A (ja) | ４―（２―メチル―２―ヒドロキシプロピルアミノ）―５，６―ジヒドロチエノ―〔２，３―ｂ〕チオピラン―２―スルホンアミド―７，７―ジオキシド | |
| EP1073625B1 (en) | Tilidine mesylate, processes for its preparation and pharmaceutical composition thereof | |
| US4329346A (en) | Pharmaceutical compositions containing 2,6-bis-(diethanolamino)-4-piperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidine | |
| US4022910A (en) | L-3-hydroxymethyltyrosine and salts thereof for lowering blood pressure | |
| EP0052887A1 (en) | Topical inflammatory pharmaceutical formulations | |
| KR900005013B1 (ko) | N-(2,6-이치환 방향족)-n'-피리디닐 요소 및 그 제법 | |
| CN112741827A (zh) | 氨己烯酸固体制剂及其制备方法 | |
| JP2002255819A (ja) | 神経栄養因子的作用剤 | |
| JPH0641461B2 (ja) | ３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾキセピン化合物、その製造法及び該化合物を含有する、抗抑圧作用を有する医薬調剤 | |
| JP2000507569A (ja) | 抗精神病薬ならびに鎮痛薬を製造するための、１，１―ジアルキル―１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリンの使用 | |
| CS215065B2 (cs) | Způsob výroby derivátů oxadiazolotetrahydroisochinolinu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |