JP3266261B2 - オルトリン酸二水素チリジン、その製造方法及びそれを含む薬剤 - Google Patents
オルトリン酸二水素チリジン、その製造方法及びそれを含む薬剤Info
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- JP3266261B2 JP3266261B2 JP51066794A JP51066794A JP3266261B2 JP 3266261 B2 JP3266261 B2 JP 3266261B2 JP 51066794 A JP51066794 A JP 51066794A JP 51066794 A JP51066794 A JP 51066794A JP 3266261 B2 JP3266261 B2 JP 3266261B2
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- C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring
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Description
【発明の詳細な説明】 チリジン［（±）trans−２−ジメチルアミノ−２−
フェニル−３−シクロヘキセン−trans−１−カルボン
酸エチル］は、急速に腸から吸収され、そして非常な激
痛の治療に特に適した、鎮痛薬である。この塩基性活性
物質は、塩基としてのそれ自体は、比較的長期にわたる
充分な安定性を有さないため、好適にはこの塩基性活性
物質の塩が、製剤組成物のためには使用される。しか
し、これまで、この塩を使用しても、やはり安定性の理
由により、錠剤や坐剤のような固体剤型を開発できなか
った。実際、これまでは塩酸塩半水和物（DE−PS 1 518
959及び1 793 571）のみが安定な液体組成物用の塩と
して有用であることが証明されていた。これは、溶液の
形で、又は軟ゼラチンカプセルに入った分包懸濁液の形
で、商標名ヴァロロンＮ（Valoron N）として市販され
ている。この、痛みを和らげる著しく優れた特性のた
め、ヴァロロンＮはこの間主要な鎮痛薬の１つとなって
いる。しかし、上述の安定性の問題のため、この活性物
質チリジンの有用な固体剤型を利用可能にするためのこ
れまでの全ての努力は不成功に終わっている。特にこの
ような固体処方によってのみチリジンの制御可能な遅延
を実現できるという理由から、使用可能なチリジンの固
体剤型に対する需要は存在する。チリジンは比較的短い
期間作用し、また通常の放出の場合の活性物質の単回投
与による、比較的長時間、例えば一晩にわたる一定の鎮
痛治療（液体組成物ではきわめて一般的である）には問
題があるため、このような遅延型剤型を利用可能にでき
れば、鎮痛薬の分野、特に長期にわたる活性物質の一定
の高レベルが要求される場合（例えば癌疾患のように慢
性の激痛とたたかう場合や火傷の場合）には、非常に大
きな前進となるであろう。
フェニル−３−シクロヘキセン−trans−１−カルボン
酸エチル］は、急速に腸から吸収され、そして非常な激
痛の治療に特に適した、鎮痛薬である。この塩基性活性
物質は、塩基としてのそれ自体は、比較的長期にわたる
充分な安定性を有さないため、好適にはこの塩基性活性
物質の塩が、製剤組成物のためには使用される。しか
し、これまで、この塩を使用しても、やはり安定性の理
由により、錠剤や坐剤のような固体剤型を開発できなか
った。実際、これまでは塩酸塩半水和物（DE−PS 1 518
959及び1 793 571）のみが安定な液体組成物用の塩と
して有用であることが証明されていた。これは、溶液の
形で、又は軟ゼラチンカプセルに入った分包懸濁液の形
で、商標名ヴァロロンＮ（Valoron N）として市販され
ている。この、痛みを和らげる著しく優れた特性のた
め、ヴァロロンＮはこの間主要な鎮痛薬の１つとなって
いる。しかし、上述の安定性の問題のため、この活性物
質チリジンの有用な固体剤型を利用可能にするためのこ
れまでの全ての努力は不成功に終わっている。特にこの
ような固体処方によってのみチリジンの制御可能な遅延
を実現できるという理由から、使用可能なチリジンの固
体剤型に対する需要は存在する。チリジンは比較的短い
期間作用し、また通常の放出の場合の活性物質の単回投
与による、比較的長時間、例えば一晩にわたる一定の鎮
痛治療（液体組成物ではきわめて一般的である）には問
題があるため、このような遅延型剤型を利用可能にでき
れば、鎮痛薬の分野、特に長期にわたる活性物質の一定
の高レベルが要求される場合（例えば癌疾患のように慢
性の激痛とたたかう場合や火傷の場合）には、非常に大
きな前進となるであろう。
このように、本発明の目的は、固体及び遅延型薬剤組
成物、特に錠剤、被覆錠及び坐剤中においても安定であ
るチリジン塩を、そしてまたこの新規塩を含む特に固体
及び遅延型薬剤組成物の製造方法を提供することであ
る。
成物、特に錠剤、被覆錠及び坐剤中においても安定であ
るチリジン塩を、そしてまたこの新規塩を含む特に固体
及び遅延型薬剤組成物の製造方法を提供することであ
る。
驚くべきことに、我々はオルトリン酸二水素チリジン
が、著しい安定性を有すること、及び固体剤型において
は、即ち固体の補助剤との組み合わせにおいて、実際上
分解を受けないため、固体薬剤組成物の製造に適したこ
れまでの唯一の塩であることを見い出した。更にこの新
規塩は、全ての他の比較可能なチリジン塩（例えば硫酸
水素チリジン又はフマル酸水素チリジン）を凌駕する驚
くべき製剤技術的特性を有するため、例えば作業室の空
調のため、及び使用する装置や器具の腐食防護のための
特別な制限なしに、非常に長期にわたり化学的のみなら
ず物理的にも保存安定性を有する、顆粒剤、錠剤及び坐
剤を製造できる。
が、著しい安定性を有すること、及び固体剤型において
は、即ち固体の補助剤との組み合わせにおいて、実際上
分解を受けないため、固体薬剤組成物の製造に適したこ
れまでの唯一の塩であることを見い出した。更にこの新
規塩は、全ての他の比較可能なチリジン塩（例えば硫酸
水素チリジン又はフマル酸水素チリジン）を凌駕する驚
くべき製剤技術的特性を有するため、例えば作業室の空
調のため、及び使用する装置や器具の腐食防護のための
特別な制限なしに、非常に長期にわたり化学的のみなら
ず物理的にも保存安定性を有する、顆粒剤、錠剤及び坐
剤を製造できる。
DE−PS 1 923 619では、塩基性置換基で置換したシク
ロヘキセンが、薬剤組成物を調製するために考えること
のできる、多くの有機酸及び無機酸と、とりわけリン酸
（第４欄、第19行参照のこと）と塩を形成できることに
ついても記載されているが、リン酸塩については、特に
オルトリン酸二水素チリジンについては記載されていな
い。特に、上述の安定性の問題、特にチリジンのその問
題については記載されていない。これまで、この活性物
質の保存安定性、又は固体薬剤組成物を調製する時の技
術上の問題については、文献的に記述がなかった。従っ
て、これまで専門家は、正確にオルトリン酸二水素チリ
ジンが特に上記問題の解決に適切であるという選択基準
について何らかの考えを持つ理由はなかったし、また特
に当該分野の公知の技術が、そのことを示すものではな
かった。
ロヘキセンが、薬剤組成物を調製するために考えること
のできる、多くの有機酸及び無機酸と、とりわけリン酸
（第４欄、第19行参照のこと）と塩を形成できることに
ついても記載されているが、リン酸塩については、特に
オルトリン酸二水素チリジンについては記載されていな
い。特に、上述の安定性の問題、特にチリジンのその問
題については記載されていない。これまで、この活性物
質の保存安定性、又は固体薬剤組成物を調製する時の技
術上の問題については、文献的に記述がなかった。従っ
て、これまで専門家は、正確にオルトリン酸二水素チリ
ジンが特に上記問題の解決に適切であるという選択基準
について何らかの考えを持つ理由はなかったし、また特
に当該分野の公知の技術が、そのことを示すものではな
かった。
更に、リン酸塩の製造は臨界的であり、高純度の結晶
性生成物を得ようとするなら非常に特別な条件下で行わ
なければならないことが判明した。この塩形成は、80〜
90％、好適には85〜88％のオルトリン酸を、完全に溶解
するのに適切な量の水含有イソプロパノール（４〜10重
量％、好適には６重量％の水を含有）に溶解することか
ら始まる。この溶液を、30〜50℃、好適には40±５℃の
温度で、上記の水含有量イソプロパノール中のチリジン
塩基0.8〜1.2mol、好適には1molと撹拌しながらほぼ化
学量論的量で混合し、得られた懸濁液を撹拌しながらゆ
っくり（数時間にわたり）冷却する。上記の水含有量の
イソプロパノールで洗浄後、収率90％以上で純度99.5％
のオルトリン酸二水素チリジンを得る。35℃未満の温度
及び異なる水含有量の場合には溶媒の不純物を含み低結
晶性の生成物が得られ、これは完全に乾燥することはで
きず、イソプロパノールが頑固に残存するため、水含有
量と反応温度の両方のパラメーターは重要である。
性生成物を得ようとするなら非常に特別な条件下で行わ
なければならないことが判明した。この塩形成は、80〜
90％、好適には85〜88％のオルトリン酸を、完全に溶解
するのに適切な量の水含有イソプロパノール（４〜10重
量％、好適には６重量％の水を含有）に溶解することか
ら始まる。この溶液を、30〜50℃、好適には40±５℃の
温度で、上記の水含有量イソプロパノール中のチリジン
塩基0.8〜1.2mol、好適には1molと撹拌しながらほぼ化
学量論的量で混合し、得られた懸濁液を撹拌しながらゆ
っくり（数時間にわたり）冷却する。上記の水含有量の
イソプロパノールで洗浄後、収率90％以上で純度99.5％
のオルトリン酸二水素チリジンを得る。35℃未満の温度
及び異なる水含有量の場合には溶媒の不純物を含み低結
晶性の生成物が得られ、これは完全に乾燥することはで
きず、イソプロパノールが頑固に残存するため、水含有
量と反応温度の両方のパラメーターは重要である。
従って、本発明は、オルトリン酸二水素チリジンと、
その製造方法を提供する。本発明は、また、従来の固体
薬剤補助剤、及び場合により遅延化剤を含有し、活性物
質としてオルトリン酸二水素チリジンを含有することを
特徴とする、固体特に遅延型の固体薬剤組成物、並びに
その製造方法を提供する。本発明は、また、固体特に遅
延型の薬剤組成物の製造のためのオルトリン酸二水素チ
リジンの使用に関する。
その製造方法を提供する。本発明は、また、従来の固体
薬剤補助剤、及び場合により遅延化剤を含有し、活性物
質としてオルトリン酸二水素チリジンを含有することを
特徴とする、固体特に遅延型の固体薬剤組成物、並びに
その製造方法を提供する。本発明は、また、固体特に遅
延型の薬剤組成物の製造のためのオルトリン酸二水素チ
リジンの使用に関する。
チリジンを含有する遅延型固型薬剤組成物の製造のた
めには、その組成に基づき活性物質の安定性に悪影響を
及ぼさない、全ての従来の遅延化方法を使用できる。EP
−PS 0 043 254による融解方法（melt process）により
遅延化された錠剤は、特に有用である。しかし一般的に
は、遅延化剤としては、溶解性に乏しい物質（例えば、
ステアリン酸及び特に水素化ひまし油（Cutina HR）（D
E−A 1 617 657,US−A 4,123,753）などの脂質又は脂質
様物質）、或は膨潤剤として活性物質の放出を遅延させ
る親水性ポリマー（J.Pharm.Sci.,p.974/1966を参照の
こと）を使用することができる。放出速度が粘性の上昇
に伴い上昇するという知識から出発して、溶解性に乏し
い物質により遅延化された、活性物質組成物からの活性
物質の放出速度が、添加される親水性ポリマー（例えば
メチルセルロース又はカルボキシメチルセルロース）の
粘性により調整されるという、EP−PS 0 068 446による
方法も、目的に合致した放出速度の制御のために使用す
ることができる。
めには、その組成に基づき活性物質の安定性に悪影響を
及ぼさない、全ての従来の遅延化方法を使用できる。EP
−PS 0 043 254による融解方法（melt process）により
遅延化された錠剤は、特に有用である。しかし一般的に
は、遅延化剤としては、溶解性に乏しい物質（例えば、
ステアリン酸及び特に水素化ひまし油（Cutina HR）（D
E−A 1 617 657,US−A 4,123,753）などの脂質又は脂質
様物質）、或は膨潤剤として活性物質の放出を遅延させ
る親水性ポリマー（J.Pharm.Sci.,p.974/1966を参照の
こと）を使用することができる。放出速度が粘性の上昇
に伴い上昇するという知識から出発して、溶解性に乏し
い物質により遅延化された、活性物質組成物からの活性
物質の放出速度が、添加される親水性ポリマー（例えば
メチルセルロース又はカルボキシメチルセルロース）の
粘性により調整されるという、EP−PS 0 068 446による
方法も、目的に合致した放出速度の制御のために使用す
ることができる。
オルトリン酸二水素チリジンの驚くべき卓越性を証明
するために、 ａ）塩酸チリジン半水和物 ｂ）フマル酸水素チリジン ｃ）硫酸水素チリジン、及び ｄ）オルトリン酸二水素チリジン を、それぞれの場合に、塩酸ナロキソン二水和物及び従
来から使用されている補助剤と共に粉砕した。塩酸ナロ
キソン半水和物は、市販のチリジン組成物が含有してい
る有効なモルヒネ拮抗剤である。60℃で28日の保存後
に、既にこの４つの塩の間に明確な差異を認めた:a）か
らｃ）の各混合物は実質的に変色したが、一方ｄ）の混
合物は色に変化を認めず、従って分解現象は認められな
かった。
するために、 ａ）塩酸チリジン半水和物 ｂ）フマル酸水素チリジン ｃ）硫酸水素チリジン、及び ｄ）オルトリン酸二水素チリジン を、それぞれの場合に、塩酸ナロキソン二水和物及び従
来から使用されている補助剤と共に粉砕した。塩酸ナロ
キソン半水和物は、市販のチリジン組成物が含有してい
る有効なモルヒネ拮抗剤である。60℃で28日の保存後
に、既にこの４つの塩の間に明確な差異を認めた:a）か
らｃ）の各混合物は実質的に変色したが、一方ｄ）の混
合物は色に変化を認めず、従って分解現象は認められな
かった。
別の実験では、３つの異なるチリジン塩を、各々塩酸
ナロキソン二水和物、水素化ひまし油、ラクトース、ヒ
ドロキシエチルセルロース、ステアリン酸、タブレット
ース（tablettose）及びステアリン酸マグネシウムで処
理して融解顆粒錠剤を調製した。フマル酸水素チリジン
では、融解顆粒の製造の際にさえ、強い緑色の着色が認
められた。塩酸チリジン半水和物の錠剤では、22℃で褐
色ガラス容器中で２日間保存後に、既に橙色から灰色の
変色が認められた。一方オルトリン酸二水素チリジンの
錠剤は、同一条件下で６ケ月の保存後にさえ変色を認め
なかった。試料の製造の際に、新規オルトリン酸二水素
チリジンは操作性の点においても極めて優れていること
が明らかになった。
ナロキソン二水和物、水素化ひまし油、ラクトース、ヒ
ドロキシエチルセルロース、ステアリン酸、タブレット
ース（tablettose）及びステアリン酸マグネシウムで処
理して融解顆粒錠剤を調製した。フマル酸水素チリジン
では、融解顆粒の製造の際にさえ、強い緑色の着色が認
められた。塩酸チリジン半水和物の錠剤では、22℃で褐
色ガラス容器中で２日間保存後に、既に橙色から灰色の
変色が認められた。一方オルトリン酸二水素チリジンの
錠剤は、同一条件下で６ケ月の保存後にさえ変色を認め
なかった。試料の製造の際に、新規オルトリン酸二水素
チリジンは操作性の点においても極めて優れていること
が明らかになった。
このように、これは全く吸湿性はなく、金属性物質と
反応せず、静電気の荷電に不活性である。相対湿度63％
で、塩酸塩半水和物は既に相当量の水を吸収して、腐食
に対して特別に防護していない器具に腐食を引き起こし
た。相対湿度58％で、硫酸塩は既に水を吸収して、その
強力な腐食性作用は塩酸塩半水和物より激しかった。こ
のことから重量が不正確になり、補助剤と活性物質の部
分的脱混合が引き起こされる。
反応せず、静電気の荷電に不活性である。相対湿度63％
で、塩酸塩半水和物は既に相当量の水を吸収して、腐食
に対して特別に防護していない器具に腐食を引き起こし
た。相対湿度58％で、硫酸塩は既に水を吸収して、その
強力な腐食性作用は塩酸塩半水和物より激しかった。こ
のことから重量が不正確になり、補助剤と活性物質の部
分的脱混合が引き起こされる。
以下の実施例は、本発明を説明する目的で与えられて
いる： 実施例１ オルトリン酸二水素チリジンの調製 チリジン塩基27.091kg（99.10mol）を、約40℃（±５
℃）に加温しながら94％イソプロパノール（水６％）99
リットルに溶解した。撹拌しながら40℃で３時間にわた
り、ここに85〜88％オルトリン酸11.54kg（100％の酸で
9.844kg＝100.46molに相当する）を添加した。結晶化を
促進するため、ここに種晶を連続的に添加した。この懸
濁液を、撹拌しながら一晩ゆっくり周囲の温度まで冷却
した。この結晶を遠心分離して、94％イソプロパノール
10リットルで２回洗浄した。得られた白色塩を50から60
℃で乾燥した。収量:33.89kg（理論値の92.09％）。こ
の塩は、分析純度（HPLC）99.5％であった。融点137.0
℃。分子量:371.37。この塩の赤外吸収スペクトルを、
添付した図面の第１図に示した。
いる： 実施例１ オルトリン酸二水素チリジンの調製 チリジン塩基27.091kg（99.10mol）を、約40℃（±５
℃）に加温しながら94％イソプロパノール（水６％）99
リットルに溶解した。撹拌しながら40℃で３時間にわた
り、ここに85〜88％オルトリン酸11.54kg（100％の酸で
9.844kg＝100.46molに相当する）を添加した。結晶化を
促進するため、ここに種晶を連続的に添加した。この懸
濁液を、撹拌しながら一晩ゆっくり周囲の温度まで冷却
した。この結晶を遠心分離して、94％イソプロパノール
10リットルで２回洗浄した。得られた白色塩を50から60
℃で乾燥した。収量:33.89kg（理論値の92.09％）。こ
の塩は、分析純度（HPLC）99.5％であった。融点137.0
℃。分子量:371.37。この塩の赤外吸収スペクトルを、
添付した図面の第１図に示した。
実施例２ オルトリン酸二水素チリジン120mgを含有する遅延型錠
剤 実施例１により調製したオルトリン酸二水素チリジン
960gを、塩酸チロキソン二水和物70.4g、ラクトース740
g及び水素化ひまし油700gと予め混合して、次いで連続
的にかきまぜながら生成物の温度83℃までゆっくり加熱
した。生じた融解物の塊を混合容器から取り出して、2.
5mmのサイズのふるいに通した。周囲温度まで冷却後、
この生成物を更に1mmメッシュサイズのふるいに通し
た。続いて、アンモニオメタクリレート・コポリマー27
3.6g、ステアリン酸マグネシウム32g及び二酸化ケイ素2
4gをふるいにかけて、この顆粒と均一に混合した。次に
この混合物を偏心押し型機でプレスして、直径10mm、ド
ームの半径11mm及び公称重量350mgの、円形でわずかに
ドーム型の錠剤を得た。得られた錠剤は、以下の組成を
有していた： オルトリン酸二水素チリジン 120.0mg 塩酸ナロキソン二水和物（合衆国局方） 8.8mg ラクトース 92.5mg 水素化ひまし油 87.5mg アンモニオメタクリレート・コポリマー 34.2mg ステアリン酸マグネシウム 4.0mg 二酸化ケイ素 3.0mg 得られた錠剤について以下の生成物特性を測定した： 重量平均値:351mg、最小値340mg、最大値362mg、相対標
準偏差（Srel）1.8％ 破壊強度：平均値82N、最小値64N、最大値90N、相対標
準偏差（Srel）8.4％ 脆砕性:0.23％ 破壊:3時間以上。
剤 実施例１により調製したオルトリン酸二水素チリジン
960gを、塩酸チロキソン二水和物70.4g、ラクトース740
g及び水素化ひまし油700gと予め混合して、次いで連続
的にかきまぜながら生成物の温度83℃までゆっくり加熱
した。生じた融解物の塊を混合容器から取り出して、2.
5mmのサイズのふるいに通した。周囲温度まで冷却後、
この生成物を更に1mmメッシュサイズのふるいに通し
た。続いて、アンモニオメタクリレート・コポリマー27
3.6g、ステアリン酸マグネシウム32g及び二酸化ケイ素2
4gをふるいにかけて、この顆粒と均一に混合した。次に
この混合物を偏心押し型機でプレスして、直径10mm、ド
ームの半径11mm及び公称重量350mgの、円形でわずかに
ドーム型の錠剤を得た。得られた錠剤は、以下の組成を
有していた： オルトリン酸二水素チリジン 120.0mg 塩酸ナロキソン二水和物（合衆国局方） 8.8mg ラクトース 92.5mg 水素化ひまし油 87.5mg アンモニオメタクリレート・コポリマー 34.2mg ステアリン酸マグネシウム 4.0mg 二酸化ケイ素 3.0mg 得られた錠剤について以下の生成物特性を測定した： 重量平均値:351mg、最小値340mg、最大値362mg、相対標
準偏差（Srel）1.8％ 破壊強度：平均値82N、最小値64N、最大値90N、相対標
準偏差（Srel）8.4％ 脆砕性:0.23％ 破壊:3時間以上。
実施例３ オルトリン酸二水素チリジン59.93mgを含有する坐剤 水酸基数40〜50の硬脂肪（Witepsol W 35（登録商
標））又はそれに変わる水酸基数２までのもう１つの硬
脂肪（massaestarinum R299）9,700gを、撹拌装置付き
の耐熱容器中で45℃で、完全に澄明になるまで融解し
た。36〜38℃に冷却後、ウルトラ−ターラックス（Ultr
a−Turrax）（登録商標）ミキサーによりオルトリン酸
二水素チリジン300gを、融解した脂肪基剤中に分散させ
た。こうして、場合により容器のマントルの冷却によ
り、この生成物の温度を36〜38℃に維持した。次にこの
すぐに流し込み注入可能な融解物を、形成、充填及び密
閉を行う機械に注ぎ込んで、三重積層フィルムからなる
坐剤ブリスターパックにした。この調薬プラントの流し
込み温度は、37℃に維持した。流し込み注入の間、容器
の温度は37℃であった。充填箇所あたり投薬用量は、2.
0g±５％であった。温度20〜22℃になっている冷却トン
ネル中の移動中に、この坐剤を冷却して、そして凝固さ
せた。続いてこのブリスターパックをヒートシールして
印を押した。このようにして、１時間に9,000個までの
坐剤を製造できた。本実施例のバッチでは、各々オルト
リン酸二水素チリジン59.93mg（塩酸チリジン50mgに相
当する）を含有する、4,850個の坐剤を得た。
標））又はそれに変わる水酸基数２までのもう１つの硬
脂肪（massaestarinum R299）9,700gを、撹拌装置付き
の耐熱容器中で45℃で、完全に澄明になるまで融解し
た。36〜38℃に冷却後、ウルトラ−ターラックス（Ultr
a−Turrax）（登録商標）ミキサーによりオルトリン酸
二水素チリジン300gを、融解した脂肪基剤中に分散させ
た。こうして、場合により容器のマントルの冷却によ
り、この生成物の温度を36〜38℃に維持した。次にこの
すぐに流し込み注入可能な融解物を、形成、充填及び密
閉を行う機械に注ぎ込んで、三重積層フィルムからなる
坐剤ブリスターパックにした。この調薬プラントの流し
込み温度は、37℃に維持した。流し込み注入の間、容器
の温度は37℃であった。充填箇所あたり投薬用量は、2.
0g±５％であった。温度20〜22℃になっている冷却トン
ネル中の移動中に、この坐剤を冷却して、そして凝固さ
せた。続いてこのブリスターパックをヒートシールして
印を押した。このようにして、１時間に9,000個までの
坐剤を製造できた。本実施例のバッチでは、各々オルト
リン酸二水素チリジン59.93mg（塩酸チリジン50mgに相
当する）を含有する、4,850個の坐剤を得た。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 9/52 Ａ６１Ｋ 9/52 31/215 31/215 Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 (72)発明者 クラウスマン，ハンス ドイツ連邦共和国、デー―79244 ミュ ンステルタール、ムルデンシュトラーセ １ (72)発明者 ヴィツケ，ヨアヒム ドイツ連邦共和国，デー―79331 テニ ンゲン―ニムグルク，ゼーベーク ７ (56)参考文献 特開 昭47−18854（ＪＰ，Ａ) 特公 昭47−19301（ＪＰ，Ｂ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 229/48 A61K 9/02 A61K 9/16 A61K 9/22 A61K 9/28 A61K 9/52 A61K 31/215 A61P 25/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】オルトリン酸二水素チリジン。
- 【請求項２】チリジンをオルトリン酸と反応させてオル
トリン酸二水素チリジンを生成することを特徴とする、
オルトリン酸二水素チリジンの製造方法。 - 【請求項３】チリジンをオルトリン酸と反応させるに際
し、80〜90％オルトリン酸を、水含有量４〜10重量％の
イソプロパノールに溶解した溶液を用い、反応温度を30
〜50℃に調節する、請求の範囲第２項記載の方法。 - 【請求項４】チリジンをオルトリン酸と反応させるに際
し、反応温度を40±５℃に調節する、請求の範囲第３項
記載の方法。 - 【請求項５】オルトリン酸二水素チリジンを活性物質と
して含有する鎮痛剤。 - 【請求項６】固体の形態である、請求の範囲第５項記載
の鎮痛剤。 - 【請求項７】更に遅延化剤を有し、遅延型である、請求
の範囲第６項記載の鎮痛剤。 - 【請求項８】錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、坐剤又は顆
粒剤の剤型である、請求の範囲第６項又は第７項記載の
鎮痛剤。
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