RO112851B1 - Derivat de tilidina, procedeu de preparare a acestuia si compozitie farmaceutica continand acest derivat - Google Patents
Derivat de tilidina, procedeu de preparare a acestuia si compozitie farmaceutica continand acest derivat Download PDFInfo
- Publication number
- RO112851B1 RO112851B1 RO95-00786A RO9500786A RO112851B1 RO 112851 B1 RO112851 B1 RO 112851B1 RO 9500786 A RO9500786 A RO 9500786A RO 112851 B1 RO112851 B1 RO 112851B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- tilidine
- pharmaceutical composition
- derived
- diacid orthophosphate
- orthophosphate
- Prior art date
Links
- WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N dextilidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@H]1N(C)C WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N 0.000 title claims abstract description 43
- 229960001402 tilidine Drugs 0.000 title claims description 38
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 11
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 5
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 claims 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- TXMZWEASFRBVKY-IOQDSZRYSA-N (4r,4as,7ar,12bs)-4a,9-dihydroxy-3-prop-2-enyl-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C TXMZWEASFRBVKY-IOQDSZRYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- MUWDJVKYGSDUSH-KALLACGZSA-N ethyl (1s,2r)-2-(dimethylamino)-1-phenylcyclohex-3-ene-1-carboxylate;hydron;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@H]1N(C)C MUWDJVKYGSDUSH-KALLACGZSA-N 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 229960004088 naloxone hydrochloride dihydrate Drugs 0.000 description 4
- 229960001502 tilidine hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 Ethyl tilidine Chemical compound 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 2
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- WHYVWQHDUOALSV-UMJMSJQKSA-N ethyl (1s,2r)-2-(dimethylamino)-1-phenylcyclohex-3-ene-1-carboxylate;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@H]1N(C)C.C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@H]1N(C)C WHYVWQHDUOALSV-UMJMSJQKSA-N 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- DZGUJOWBVDZNNF-UHFFFAOYSA-N azanium;2-methylprop-2-enoate Chemical compound [NH4+].CC(=C)C([O-])=O DZGUJOWBVDZNNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 150000001935 cyclohexenes Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-IGMARMGPSA-N magnesium-24 Chemical compound [24Mg] FYYHWMGAXLPEAU-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 1
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 1
- 239000007769 metal material Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Invenția se referă la un derivat de tilidină, la un procedeu de preparare a acestuia și la o compoziție farmaceutică care conține acest derivat.
Tilidină, cu denumirea chimică (+) trans-2-dimetilamino-1-fenil-3-ciclohexantrans-1-carboxilat de etil este un analgezic care este resorbit foarte repede enteric și care este adecvat, în special, pentru tratamentul durerilor acute. Pentru compozițiile galenice se utilizează preferabil săruri ale materialului activ bazic deoarece baza ca atare nu are o stabilitate suficientă, pe o perioadă de timp destul de îndelungată. Totuși, până în prezent, chiar utilizând, tot din motive de stabilitate, săruri, nu a fost posibil să se realizeze forme farmaceutice stabile, de exemplu, tablete și supozitoare.
Până în prezent, în practică s-a dovedit a fi util ca sare pentru compoziții lichide stabile numai clorhidratul semihidrat (Brevetele DE 1518959 și 1793571) Acesta este accesibil comercial sub formă de soluție sau ca suspensie porționată în capsule moi de gelatină sub numele de marcă Valoron N. Datorită proprietăților sale remarcabile pentru combaterea durerii, Valoron N a devenit în același timp unul dintre analgezicele principale. Totuși, toate eforturile de a prepara forme farmaceutice solide conținând ca material activ tilidină nu au fost, până în prezent, încununate de succes din cauza prolemelor de stabilitate menționate mai sus.
Necesitatea existenței în uz a unei astfel de forme farmaceutice solide conținând tilidină persistă, mai ales din cauză că numai prin intermediul unei astfel de formulări solide se poate realiza un efect retardat controlabil al tilidinei. Deoarece, tilidină acționează pe o perioadă de timp relativ scurtă și este problematic un tratament uniform al durerii pe o perioadă de timp destul de îndelungată, de exemplu, peste noapte, cu o unică doză de material activ, în cazul eliberării normale, așa cum este în cazul compozițiilor lichide în general, obținerea unei forme cu acțiune retardată ar reprezenta un mare progres în domeniul analgezicelor și în special, atunci când este necesară o cantitate mare și uniformă de material activ pe perioade îndelungate de timp, de exemplu, pentru combaterea afecțiunilor însoțite de durere cronică și acută în cazul bolilor canceroase și în cazul arsurilor.
în Brevetul DE 1923619 se menționează în trecere că ciclohexenele substituite, bazice pot forma săruri cu un număr de acizi organici și anorganici, între alții cu acid fosforic care poate fi posibil luat în considerare pentru obținerea compozițiilor farmaceutice dar nu este descris nici un fosfat și în special nu este descris ortofosfatul diacid de tilidină. în particular nu sunt descrise problemele de stabilitate menționate mai sus și mai ales cele ale tilidinei. Până în prezent în literatura de specialitate nu există nici o indicație cu privire la dificultățile privind stabilitatea la depozitare a acestui material activ sau alte probleme tehnice la prelucrarea în vederea obținerii compozițiilor farmaceutice solide.
în concluzie, clorhidratul semihidrat de tilidină care la ora actuală este folosit ca sare a tildinei bază la condiționarea tilidinei în compoziții farmaceutice prezintă dezavantajul că nu prezintă o stabilitate suficientă pentru a permite condiționarea acesteia în compoziții farmaceutice solide.
Prezenta invenție lărgește gama derivaților de tilidină cu ortofosfatul diacid de tilidină.
Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea acestui derivat, în care o soluție din 0,8 -1,2 mol, de preferință 1 mol, de tilidină bază în izopropanol cu un conținut de apă de 4 - 10 % este reacționată cu o cantitate stoichiometrică de acid ortofosforic de concentrație 80-90 %, preferabil 85 - 88 % în izopropanol cu același conținut de apă, la o temperatură de 30 - 5CPC, de preferință 40 + i?C, sub agitare, după care sarea formată este izolată prin filtrarea suspensiei formate răcite.
Invenția constă și într-o compoziție farmaceutică constituită din ortofosfat diacid de tilidină ca ingredient activ, asociat cu adjuvanți convenționali.
Invenția prezintă o serie de avantaje și anume:
RO 112851 Bl
- ortofosfatul diacid de tilidină s-a dovedit a avea o stabilitate remarcabilă și este adecvat ca sare pentru producerea compozițiilor farmaceutice solide deoarece în combinație cu adjuvanți solizi, practic nu suferă descompunere;
- produsul se obține cu un randament de 90 % și cu o puritate de 99,5 %;
- comparativ cu alte săruri de tilidină, de exemplu, sulfatul acid de tilidină și fumaratul acid de tilidină, nu necesită la preparare condiții speciale de climatizare și de protecție anticorozivă;
- formele solide ale compoziției farmaceutice sunt stabile la depozitare, nu numai din punct de vedere chimic ci și fizic, pe perioade foarte îndelungate de timp.
La prepararea ortofosfatului diacid de tilidină s-a găsit că procedeul trebuie condus în condiții foarte stricte dacă se dorește obținerea unui produs cristalin de mare puritate. Sunt foarte importante conținutul de apă și temperatura de reacție. Dacă temperatura este sub 35°C și conținutul de apă este diferit, se vor obține produse conținând ca impurități solvent care prezintă o proastă comportare la cristalizare, nu pot fi uscate complet și rețin cu persistență izopropanol.
Derivatul de tilidină, ortofosfatul diacid de tilidină, este adecvat pentru producerea compozițiilor farmaceutice solide și în special a celor cu acțiune retardată.
Pentru producerea compozițiilor solide cu acțiune retardată retardată, care conțin derivatul sare de tilidină, se pot utiliza toate procedeele convenționale de retardare care nu au o influență negativă asupra stabilității materialului activ. în mod avantajos se poate prepara o tabletă cu efect retardat prin procedeul prin topire descris în brevetul EP 043254. Totuși în general ca agenți de retardare se pot utiliza materiale puțin solubile în apă, de exemplu substanțe lipide sau lipoide cum ar fi acid stearic și în special, ulei de ricin hidrogenat (Cutina HR) (DE 1617657, US 4132753) sau polimeri hidrofili, care ca materiale care se umflă, amână eliberarea materialului activ (J.Pharm. Sci., pg. 974/1966).
Pentru controlul obiectiv al vitezei de eliberare, se poate folosi, de asemenea, procedeul conform EO 0068446, în care viteza de eliberare a materialului activ din compoziția retardată cu ajutorul materialelor puțin solubile, este ajustată de viscozitatea unui polimer hidrofil adăugat, de exemplu, metil celuloză sau carboximetil celuloză, pornind de la faptul că se cunoaște că viteza de eliberare crește odată cu creșterea viscozității.
Pentru a se demonstra superioritatea netă a ortofosfatului diacid de tilidină se iau:
a) clorhidrat semihidrat de tilidină,
b) fumarat acid de tilidină,
c) sulfat acid de tilidină, și
d) ortofosfat diacid de tilidină. care, în fiecare caz, se triturează cu clorhidrat dihidrat de naloxonă și adjuvanți folosiți în mod convențional. Clorhidratul semihidrat de naloxonă este un antagonist eficient de morfină, pe care îl conțin compozițiile de tilidină accesibile comercial. Imediat după depozitare timp de 28 de zile la 60°C, între cele patru săruri se arată diferențe distincte: pe când amestecurile de la a) la c) sunt substanțial decolorate, amestecul lui d) nu prezintă schimbări de culoare și prin urmare, fenomene de descompunere.
într-un alt experiment, trei săruri diferite ale tilidinei sunt, în fiecare caz condiționate cu clorhidrat dihidrat de naloxonă, ulei hidrogenat de ricin, lactoză, hidroxietil, celuloză acid stearic și stearat de magneziu pentru a se obține tablete din granulat topit. Pentru fumaratul acid de tilidină, chiar și în cazul producerii granulatului topit, se observă o puternică colorație verde. Tabletele cu clorhidrat semihidrat de tilidină prezintă o schimbare a culorii la gri-portocaliu deja după două zile de păstrare în containere din sticlă brună la 22°C. Pe de altă parte, tabletele cu ortofosfat diacid de tilidină nu prezintă o modificare a culorii în aceleași condiții chiar și după o depozitare timp de șase luni.
RO 112851 Bl în cazul producerii probelor, noul ortofosfat diacid de tilidină se demonstrează, de asemenea, a fi extrem de bun din punct de vedere a proprietăților de prelucrare. 5
Astfel, nu este deloc higroscopic, nu reacționează cu materialele metalice și este inert față de încărcările electrostatice. La o umiditate relativă de 63 %, clorhidratul semihidrat preia deja cantități 10 considerabile de apă și se comportă coroziv față de ustensilele care nu sunt protejate special contra coroziunii. în cazul unei umidități atmosferice relative de 58 % sarea cu acid sulfuric preia deja apă și 15 depășește clorhidratul semihidrat în ce privește comportamentul său coroziv agresiv. Acest lucru poate duce la cantități cântărite în mod imprecis și la dezagregarea parțială a adjuvanților și a mate- 20 rialelor active.
în figura care însoțește descrierea este prezentat spectrul IR al ortofosfatlui diacid de tilidină.
Prezenta invenție este ilustrată în 25 cele ce urmează prin următoarele trei exemple de realizare.
Exemplul 1. Prepararea ortofosfatului diacid de tilidină
27,091 kg (99,10 mol] de tilidină 30 bază se dizolvă în 99 I de izopropanol 94 % (6 % apă) cu încălzire la circa 40°C (+ 5°C). Sub agitare, la aceasta se adaugă la 40°C, o soluție din 11,54 kg de acid ortofosforic 85-88 % (corespunzând la 35 9,844 kg = 100,46 moli de acid 100 %) pe parcursul a 3 h. Pentru o cristalizare îmbunătățită, la soluție se adaugă în mod continuu cristale de însămânțare. Suspensia este răcită cu încetul la temperatura ambiantă peste noapte, sub agitare. Cristalele sunt îndepărtate prin centrifugare și se spală de două ori cu 10 I de izopropanol 94 %. Sarea albă obținută este uscată între 50 și 60PC. Randament: 33,89 kg (92,09 % din teoretic). Sarea are o puritate optică (HPLC) de 99,5 %. p.t. = 137,0°C. Greutate moleculară: 371,37. Spectrul IR al sării este prezentat în figură.
Exemplul 2. Tablete retardate conținând 120 mg de ortofosfat diacid de tilidină
960 g de ortofosfat diacid de tilidină, preparat conform exempluluil, se preamestecă cu 70,4 g de clorhidrat dihidrat de naloxonă, 740 g de lactoză, 700 g de ulei hidrogenat de ricin și apoi se încălzește cu încetul, cu amestecare continuă, până la o temperatură a produsului de 83°C. Masa topită rezultată este îndepărtată din vasul de amestecare și este trecută printr-o sită cu dimensiunea de 2,5 mm. După răcirea la temperatura ambiantă, produsul este trecut printr-o altă sită cu dimensiunea ochilor de 1 mm. Ulterior 273,6 g de copolimer metacrilat de amoniu, 32 g de stearat de magneziu și 24 g de dioxid de siliciu se sitează și se amestecă uniform cu granulatul. Amestecul este apoi presat cu o presă excentrică pentru a se obține tablete rotunde, ușor bombate, cu diametrul de 10 mm, raza de curbură a suprafețelor de 11 mm și greutate nominală de 350 mg. Tabletele obținute au următoarea compoziție:
. . . 120,0 mg
8,8
92.5
87.5
34,2 • 4,0 mg . 3,0 mg
- ortofosfat diacid de tilidină
- clorhidrat dihidrat de naloxonă USP .
- lactoză...................
- ulei hidrogenat de ricin ........
- copolimer de metacrilat de amoniu
- stearat de magneziu
- dioxid de siliciu ....
Pentru tabletele obținute au fost determinate următoarele proprietăți ale produsului:
- valoarea medie a greutății: . 351 mg minim 340 mg, maxim 362mg mg mg mg mg
Sre| 1.8%
- rezistență la sfărâmare: ......valoare medie 82 N, minim 64 N, maxim
N, Sre| 8,4 %
RO 112851 Bl
- friabilitate: ..... 0,23 %
- descompunere: mai mult de 3 h.
Exemplul 3. Supozitoare conținând 59,93 mg de ortofosfat diacid de tilidină
9700 g de grăsime solidificată, cu un număr de hidroxil de 40 - 50 (Witepsol W 35 (Rj), sau o grăsime solidificată alternativă cu un număr de hidroxil de până la 2 (massa estarinum), se topește la 45°C într-un vas de încălzire echipat cu un agitator până ce este complet limpede. După răcire la 36 - 38°C în baza de grăsime topită se dispersează 300 g de ortofosfat diacid de tilidină cu ajutorul unui amestecător Ultra-Turrax (R). în acest timp temperatura produsului este menținută la 36 - 38°C, posibil cu răcirea mantalei vasului. Topitura gata de formare este apoi turnată într-o mașină de formare, umplere și închidere în forme pentru supozitoare confecționate dintr-un film triplu laminat. Temperatura de turnare la instalația de dozare este menținută la37°C. în timpul turnării temperatura vasului este de 37°C. Cantitatea dozată la umplere este de 2,0 g + 5 %. Supozitoarele sunt răcite în timpul transportului printr-un tunel de răcire în care predomină o temperatură de 20 la 22°C și prin aceasta se solidifică. Formele sunt apoi sigilate la cald și marcate. în acest mod se pot produce până la 9000 de supozitoare pe oră. Șarja utilizată în prezentul exemplu dă 4850 supozitoare, fiecare conținând 59,93 mg de ortofosfat diacid de tilidină care corespund la 50 mg de clorhidrat de tilidină.
Claims (6)
- Revendicări1. Derivat de tilidină, caracterizat prin aceea că, este ortofosfatul diacid de tilidină.
- 2. Procedeu pentru prepararea ortofosfatului diacid de tilidină, caracterizat prin aceea că, o soluție din 0,8 -1,2 mol, de preferință 1 mol, de tilidină bază în izopropanol cu un conținut de apă de 4 -10 % este reacționată cu o cantitate stoichiometrică de acid ortofosforic de concentrație 80-90 %, preferabil 85 - 88 %în izopropanol cu același conținut de apă, la o temperatură de 30 - 50°C, de preferință 40 + 5°C, sub agitare, după care sarea formată este izolată prin filtrarea suspensiei formate răcite.
- 3. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că, este constituită din ortofosfat diacid de tilidină ca ingredient activ, asociat cu adjuvanți convenționali.
- 4. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că, este sub formă solidă.
- 5. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 3, caracterizată prin aceea că, adițional cuprinde un agent de retardare.
- 6. Compoziție farmaceutică, conform revendicărilor 3 sau 4, caracterizată prin aceea că, se prezintă sub formă de tablete, drajeuri, capsule supozitoare sau granulat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4236074 | 1992-10-26 | ||
| PCT/EP1993/002954 WO1994010129A1 (de) | 1992-10-26 | 1993-10-25 | Tilidin-dihydrogenorthophosphat, verfahren zu dessen herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO112851B1 true RO112851B1 (ro) | 1998-01-30 |
Family
ID=6471354
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO95-00786A RO112851B1 (ro) | 1992-10-26 | 1993-10-25 | Derivat de tilidina, procedeu de preparare a acestuia si compozitie farmaceutica continand acest derivat |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5693669A (ro) |
| EP (1) | EP0665830B1 (ro) |
| JP (1) | JP3266261B2 (ro) |
| KR (1) | KR100310041B1 (ro) |
| AT (1) | ATE150004T1 (ro) |
| AU (1) | AU683229B2 (ro) |
| BG (1) | BG61944B1 (ro) |
| CA (1) | CA2147759C (ro) |
| CZ (1) | CZ285637B6 (ro) |
| DE (1) | DE59305805D1 (ro) |
| DK (1) | DK0665830T3 (ro) |
| ES (1) | ES2098792T3 (ro) |
| FI (1) | FI113642B (ro) |
| GR (1) | GR3023186T3 (ro) |
| HU (1) | HU219344B (ro) |
| MX (1) | MX9306607A (ro) |
| NO (1) | NO306395B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ257338A (ro) |
| PL (2) | PL174739B1 (ro) |
| RO (1) | RO112851B1 (ro) |
| RU (1) | RU2123998C1 (ro) |
| SK (1) | SK281041B6 (ro) |
| UA (1) | UA42704C2 (ro) |
| WO (1) | WO1994010129A1 (ro) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE210983T1 (de) * | 1997-11-03 | 2002-01-15 | Stada Arzneimittel Ag | Stabilisiertes kombinationsarzneimittel enthaltend naloxone und ein opiatanalgetikum |
| WO1999055662A1 (en) * | 1998-04-28 | 1999-11-04 | Russinsky Limited | Tilidine mesylate, processes for its preparation and pharmaceutical composition thereof |
| ATE261302T1 (de) * | 1998-05-28 | 2004-03-15 | Krewel Meuselbach Gmbh | Retardiertes schmerzmittel enthaltend tilidin |
| DE19859636A1 (de) | 1998-12-23 | 2000-06-29 | Hexal Ag | Kontrolliert freisetzende pharmazeutische Zusammensetzung mit Tilidinmesylat als Wirkstoff |
| DE19902590A1 (de) * | 1999-01-22 | 2000-07-27 | Knoll Ag | Verfahren zur Reduktion des an 3-Dimethylamino-2-phenylpropionsäureethylester-Gehalts in Lösungen von 2-Dimethylamino-1-phenyl-3-cyclohexen-1-carbonsäureehtylester |
| DE19915602A1 (de) * | 1999-04-07 | 2000-10-19 | Gruenenthal Gmbh | 3-Amino-4-arylpropan-1-ol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung |
| DE29908435U1 (de) * | 1999-05-11 | 1999-08-05 | Krewel Meuselbach GmbH, 53783 Eitorf | Dosiervorrichtung |
| ATE328587T1 (de) * | 2002-06-28 | 2006-06-15 | Stada Arzneimittel Ag | Feste pharmazeutische zusammensetzung enthaltend tilidinhydrochlorid |
| DE10233108A1 (de) * | 2002-07-20 | 2004-01-29 | Krewel Meuselbach Gmbh | Retardiertes Schmerzmittel enthaltend Tilidin und ein Lichtschutzmittel |
| DE10300325A1 (de) | 2003-01-09 | 2004-07-22 | Hexal Ag | Granulat mit öliger Substanz, Herstellungsverfahren und Tablette |
| EP2168945A1 (en) | 2008-09-26 | 2010-03-31 | Hexal Ag | Crystalline forms of Tilidine Mesylate |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1793571B1 (de) * | 1965-11-19 | 1971-12-30 | Goedecke Ag | 3t-Dimethylamino-4-phenyl-4t-carbaethoxy-delta?-cyclohexen und dessen Hydrochlorid |
| FR5978M (ro) * | 1965-11-19 | 1968-04-22 | ||
| US4933438A (en) * | 1984-02-29 | 1990-06-12 | University Of Florida | Brain-specific analogues of centrally acting amines |
| US4800083A (en) * | 1986-10-20 | 1989-01-24 | R. P. Scherer Corporation | Sustained release method and product |
| US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
| JP4719301B1 (ja) | 2010-04-03 | 2011-07-06 | 株式会社ロッコーエンジニアリング | コンテナの連結用金具 |
-
1993
- 1993-10-25 EP EP93924049A patent/EP0665830B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-25 CZ CZ951052A patent/CZ285637B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-10-25 HU HU9501170A patent/HU219344B/hu unknown
- 1993-10-25 KR KR1019950701496A patent/KR100310041B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-25 US US08/424,370 patent/US5693669A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-25 RO RO95-00786A patent/RO112851B1/ro unknown
- 1993-10-25 WO PCT/EP1993/002954 patent/WO1994010129A1/de not_active Ceased
- 1993-10-25 DE DE59305805T patent/DE59305805D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-25 AU AU53708/94A patent/AU683229B2/en not_active Expired
- 1993-10-25 SK SK528-95A patent/SK281041B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-10-25 PL PL93321383A patent/PL174739B1/pl unknown
- 1993-10-25 ES ES93924049T patent/ES2098792T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-25 JP JP51066794A patent/JP3266261B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-25 MX MX9306607A patent/MX9306607A/es unknown
- 1993-10-25 DK DK93924049.5T patent/DK0665830T3/da active
- 1993-10-25 PL PL93308358A patent/PL174197B1/pl unknown
- 1993-10-25 UA UA95058454A patent/UA42704C2/uk unknown
- 1993-10-25 NZ NZ257338A patent/NZ257338A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-10-25 CA CA002147759A patent/CA2147759C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-25 RU RU95113437A patent/RU2123998C1/ru active
- 1993-10-25 AT AT93924049T patent/ATE150004T1/de active
-
1995
- 1995-04-12 BG BG99565A patent/BG61944B1/bg unknown
- 1995-04-21 NO NO951532A patent/NO306395B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-25 FI FI951961A patent/FI113642B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-04-21 GR GR970400846T patent/GR3023186T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1205381A (en) | Extended action controlled release compositions | |
| US4632843A (en) | Process for the preparation of solid pharmaceutical products | |
| CA2030838C (en) | Preparations containing l-carnitine | |
| CA1110972A (en) | Tableting of microcapsules | |
| IE76142B1 (en) | Solvent-free pharmaceutical formulation to be administered orally having delayed release of active ingredient and process for its preparation | |
| US20030212128A1 (en) | Crystalline composition containing escitalopram | |
| NZ211537A (en) | Quick-disintegrating, storage-stable pressed shapes containing pharmaceutically active substances | |
| HU228864B1 (en) | Flash-melt oral dosage formulation | |
| RO112851B1 (ro) | Derivat de tilidina, procedeu de preparare a acestuia si compozitie farmaceutica continand acest derivat | |
| KR100587210B1 (ko) | 가티플록사신을 함유하는 다상 구조의 경구 투여용 고형 의약 제제 및 이의 제조방법 | |
| CA2353693C (en) | Pharmaceutical composition containing citalopram | |
| US4859472A (en) | Clodronate-containing medicaments and a process for the preparation thereof | |
| JP2002532429A (ja) | 薬学的処方物 | |
| SK280552B6 (sk) | Spôsob prípravy klodronátových prípravkov | |
| CN110934842A (zh) | 盐酸地芬尼多片的制备方法 | |
| HU191102B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions of regulated dissolution of the active agents containing water-soluble inorganic pharmacons |