HU219344B - Tilidin-dihydrogen-orthophosphate, method of preparing it and pharmaceutical preparations containing it - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya tilidinsó, jelesül tilidin-dihidrogén-ortofoszfát.A találmány kiterjed a tilidin-dihidrogén-ortofoszfát előállítására,valamint az ezt a vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményre is. ŕ

Description

A találmány tárgya tilidin-dihidrogén-ortofoszfát, eljárás annak előállítására, e vegyület alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására, és a vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények.

A tilidin [(+)-etil-(transz-2-dimetil-amino-l-fenil-3-ciklohexén-transz-1 -karboxilát)] fájdalomcsillapító szer, mely a gyomorból gyorsan felszívódik, és különösen alkalmas nagyon erős fájdalmak kezelésére. Galenusi feldolgozáshoz főként a bázikus hatóanyag sói jönnek tekintetbe, minthogy a bázisok mint olyanok hosszabb időn át nem rendelkeznek kielégítő stabilitással. Mostanáig azonban - különösen stabilitási okokból - sókat használva sem sikerült szilárd gyógyszerformákat, például tablettákat vagy kúpokat kifejleszteni. Eddig a hidroklorid-szemihidrát (DE-PS 1 518 959 és 1 793 571) bizonyult használhatónak, amely oldat, illetve lágyzselatin kapszulákban levő szuszpenzió formájában Valoron N kereskedelmi néven került forgalomba, és a fájdalomcsillapításnál kifejtett rendkívül előnyös tulajdonságai alapján Németországban az élenjáró analgetikumok egyikévé lépett elő. A tilidin hatóanyag szilárd gyógyszerformáinak előállítására irányuló erőfeszítések azonban az említett stabilitási problémák miatt nem jártak sikerrel. Ezért továbbra is igény van a tilidin szilárd galenusi formájának előállítására, különösen azért, mert csak az ilyen szilárd készítmény valósítaná meg a tilidin irányíthatóan elhúzódó (retard) hatását. Minthogy a tilidin viszonylag rövid időn át hat és hosszabb időtartamon, például éjszakán át normális hatóanyag-leadás mellett egyenletes fájdalomcsillapítás - ami a folyékony készítményekkel általában elérhető - egyetlen dózis útján problematikus, a retard forma előállítása nagy előrelépés lenne a fájdalomcsillapítók területén, különösen ott, ahol hosszú időszakon át egyenletesen magas hatóanyagszintre van szükség, mint például idült és súlyos fájdalmak leküzdésére rákos megbetegedéseknél vagy égéseknél.

Találmányunk célkitűzése szilárd és retardálható (késleltetett hatóanyag-leadású) gyógyszerformákban, különösen tablettákban, drazsékban vagy kúpokban is stabil tilidinsó kifejlesztése, továbbá az új sót tartalmazó, különösen szilárd és retardálható gyógyszerkészítmények előállítása.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a tilidin-dihidrogén-ortofoszfát kiemelkedő stabilitással rendelkezik, és eddig szilárd gyógyszerformák előállítása számára az egyetlen alkalmas só, minthogy szilárd formában, azaz szilárd segédanyagokkal összekeverve gyakorlatilag nem szenved bomlást. Ezért az új só olyan meglepő farmakológiai-technológiai tulajdonságokkal rendelkezik, amelyek felülmúlják minden más összehasonlítható tilidinsó, például tilidin-dihidrogén-szulfát vagy tilidin-dihidrogén-fumarát tulajdonságait, úgyhogy például granulátumok, tabletták vagy kúpok a munkahelyek klimatizálásával és a használt készülékek és eszközök korrózióvédelmével szemben támasztott különösebb követelmények nélkül állíthatók elő, és e gyógyszerformák tároláskor úgy kémiailag, mint fizikailag nagyon hosszú időn át stabilak maradnak.

Bár a DE-PS 1 923 619 számú szabadalmi leírásban általánosságban megemlítik, hogy bázissal szubsztituált ciklohexének szerves és szervetlen savak sorával, például foszforsavval is (4. bekezdés, 19. sor) sókat képezhetnek, amelyek adott esetben tekintetbe jönnek a gyógyszerré való feldolgozáshoz; foszfátot azonban nem írnak le, és különösképpen nem említik a tilidin-dihidrogén-ortofoszfátot. Mindenekelőtt azonban nem írják le sajátosan a tilidin fenti stabilitási problémáit. Eddig az irodalomban nem találhatók utalások a hatóanyag tárolási stabilitásának nehézségeire vagy technikai problémáira, melyek szilárd gyógyszerformákká való feldolgozáskor merülnek fel. Ezért a szakembernek eddig nem volt arra oka, hogy valamilyen kiválasztási kritériumot állítson fel; különösen nem utal a technika jelenlegi állása arra, hogy éppen a tilidin-dihidrogén-ortofoszfát oldaná meg az említett problémákat.

Ezenfelül kitűnt, hogy a foszfát előállításának kritikus és egészen sajátos körülmények között kell történnie, hogy nagy tisztaságú termék képződjék. A sóképzéshez mintegy 80-90%-os, előnyösen 85-88%-os ortofoszforsavból indulunk ki, melyet tökéletes oldódás céljából elegendő mennyiségű vizet tartalmazó izopropanolban (víztartalom 4-10 tömeg%, előnyösen 6 tömeg%) oldunk fel; az oldatot 30-50 °C, előnyösen 40 ±5 °C hőmérsékleten sztöchiometrikus arányban egyesítjük a tilidinbázisnak a fenti víztartalmú izopropanollal készült mintegy 0,8-1,2 mólos, előnyösen 1 mólos oldatával, és a képződött szuszpenziót keverés közben lassan (néhány óra alatt) lehűtjük. A fenti víztartalmú izopropanollal mosva így 99,5% tisztaságú tilidin-dihidrogén-ortofoszfát nyerhető 90% feletti hozammal. A két paraméter, azaz a víztartalom és a reakció-hőmérséklet azért fontos, mert 35 °C alatti hőmérsékleten és a fentitől eltérő víztartalomnál oldószerrel szennyezett és rosszul kristályosodó termékek képződnek, melyek teljesen már nem száríthatok meg és makacsul visszatartanak izopropanolt.

Ezért a találmány tárgya a tilidin-dihidrogén-ortofoszfát és annak előállítása. A találmány további tárgya szilárd és különösen retardált (késleltetett hatású) szilárd galenusi gyógyszerkészítmény, amely szokásos szilárd gyógyszerészeti segédanyagokból és adott esetben retardálószerekből áll, és hatóanyagként tilidin-dihidrogén-ortofoszfátot tartalmaz. A találmány további tárgyát képezi a tilidin-dihidrogén-ortofoszfát alkalmazása szilárd, különösen retardált gyógyszerformák előállításához.

A tilidin retardált szilárd gyógyszerformáinak előállításához minden szokásos retardálási eljárás tekintetbe jön, amely összetételénél fogva nem befolyásolja negatívan a hatóanyag stabilitását. Különösen alkalmas az EP-PS 0 043 254 számú szabadalmi leírás szerinti olvasztási eljárással retardált tabletta. Retardálószerként azonban szokványos, nehezen oldódó anyagok, például lipidek vagy lipoid anyagok, mint sztearinsav, és különösen hidráit ricinusolaj (Cutina HR) (DE-A 1617 657; US-A 4 123 753), vagy hidrofil polimerek alkalmasak, amelyek mint duzzadó anyagok késleltetik a hatóanyag felszabadulását [J. Pharm. Sci. 974 (1966)]. A felszaba2

HU 219 344 Β dulási ráta célzott irányítására az EP-PS 0 068 446 számú szabadalmi leírásban közölt eljárás is alkalmazható, melynél egy közepesen nehezen oldódó anyaggal retardált hatóanyag-készítményből a hatóanyag felszabadulási sebességét egy hozzáadott hidrofil polimer, például 5 metil-cellulóz vagy karboxi-metil-cellulóz viszkozitása állítja be, abból a felismerésből kiindulva, hogy a felszabadulási sebesség emelkedő viszkozitásnál nő.

A dihidrogén-ortofoszfát meglepő fölényének kimutatása céljából 10

a) tilidin-hidroklorid-szemihidrátot,

b) tilidin-hidrogén-fumarátot,

c) tilidin-hidrogén-szulfátot és

d) tilidin-dihidrogén-ortofoszfátot naloxon-hidroklorid-dihidrát-származékkal és szokáso- 15 san gyógyszerészeti segédanyagokkal keverünk össze.

A naloxon-hidroklorid-szemihidrát hatásos morfinantagonista, melyet a kereskedelmi forgalomban levő tilidinkészítmények tartalmaznak. Már 60 °C-on 28 napi tárolás után kivehető különbségek mutatkoztak a négy 20 só között: míg az a)- c) keverékek messzemenően elszíneződtek, a d) keverékek egyike sem mutatott színváltozást és ezzel bomlási jelenségeket.

Egy további kísérletben a tilidin három különböző sóját naloxon-hidroklorid-dihidráttal, továbbá hidráit rici- 25 nusolajjal, laktózzal, hidroxi-etil-cellulózzal, sztearinsavval, tablettózzal és magnézium-sztearáttal olvadó granulátumokká-tablettákká dolgozzuk fel. Tilidin-hidrogénfumaráttal már a megolvasztott granulátum előállításakor erős zöld szín alakult ki. A tilidin-hidroklorid-sze- 30 mihidrátot tartalmazó tabletták bama üvegben 22 °C-on már 2 napi tárolási idő után narancsszürke elszíneződést mutattak. Ezzel szemben a tilidin-dihidrogén-ortofoszfátot tartalmazó tabletták azonos körülmények között 8 havi tárolás után sem mutattak elszíneződést. 35

A próbák előállításánál az új dihidrogén-ortofoszfát a feldolgozási tulajdonságok tekintetében is rendkívül jónak bizonyult. Egyáltalán nem higroszkópos, nem reagál fémes anyagokkal és közömbös elektrosztatikus feltöltődéssel szemben. A hidroklorid-szemihidrát 63% re- 40 latív nedvességtartalomnál jelentős mennyiségű vizet vesz fel, és korrózió ellen különösebben nem védett eszközökre korrozív hatást fejt ki. A kénsavas só már 58% relatív levegőnedvességnél vizet vesz fel, és agresszív korróziós viselkedésében felülmúlja a hidroklorid- 45 szemihidrátot. A hidrogén-fumarát viszont erősen hajlamos elektrosztatikus feltöltődésre, ami pontatlan bemérést és a segéd- és hatóanyagok részleges szétválását eredményezi.

A találmány szerinti tilidin-dihidrogén-ortofoszfá- 50 tót az alábbiak szerint állítjuk elő. Ahol mást nem említünk, a százalékok tömeg%-ot jelentenek.

1. példa

Tilidin-dihidrogén-foszfát előállítása 55

27,091 kg (99,1 mól) tilidinbázist 99 liter 94%-os izopropanolban (6% víz) melegítés közben mintegy 40° ±5 °C-on feloldunk. Keverés közben, 3 óra alatt 40 °C-on 99 liter 94%-os izopropanolban oldott 11,54 kg 85-99%-os ortofoszforsavat (9,884 kg 60

100,46 mól 100%-os savnak felel meg) adunk hozzá. A kristályosodás elősegítése céljából oldókristályt adunk a keverékhez. A szuszpenziót keverés közben, éjszakán át lassan szobahőmérsékletre hűtjük le. A kristályokat lecentrifugáljuk és 2 χ 10 liter 94%-os izopropanollal mossuk. A fehér sót 50-60 °C-on megszárítjuk. Kitermelés: 33,89 kg (az elméleti 92,09%-a). A só analitikai tisztasága (HPLC) 99,5%. Olvadáspont 137,0 °C. Móltömeg: 371,37. Az infravörös spektrum az 1. ábrán látható.

2. példa

120 mg tilidin-dihidrogén-ortofoszfátot tartalmazó retard tabletta

960 g tilidin-dihidrogén-ortofoszfátot (előállítva az 1. példa szerint) elkeverünk 70,4 g hidráit ricinusolajjal, majd lassan, folyamatosan, keverés közben 83 °C termékhőmérsékletre melegítjük fel. A képződött megolvadt tömeget kihordjuk, és 2,5 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk. Szobahőmérsékletre lehűtve újabb szitán (1 mm lyukbőség) nyomjuk át. Végül átszitálunk 273,6 g ammónio-metakrilát-kopolimert, 32 g magnézium-sztearátot és 24 g kovasavat, és egyenletesen a granulált anyag alá keveijük. A keveréket azután excenteipréssel kerek, enyhén domború, 10 mm átmérőjű, 11 mm boltozatsugarú és 350 mg előirányzott tömegű tablettákká sajtoljuk. A kapott tabletták összetétele az alábbi.

Tilidin-dihidrogén-ortofoszfát 120,0 mg

Naloxon-hidroklorid-dihidrát U.S.P. 8,8 mg

Laktóz 92,5 mg

Hidráit ricinusolaj 87,5 mg

Ammónio-metakrilát-kopolimer 43,2 mg

Magnézium-sztearát 4,0 mg

Szilícium-dioxid 3,0 mg

A kapott tabletták terméktulajdonságai:

Tömegközépérték: 351 mg, minimum 340 mg, maximum 362 mg,

S_rel 1,8%

Törésszilárdság:

középérték 82 N, minimum 64 N, maximum 90 N,

S_re| 8,4%,

Törékenység: 0,23%,

Bomlás: 3 óra alatt.

3. példa

59,93 mg tilidin-dihidrogén-ortofoszfátot tartalmazó végbélkúpok

40-50 hidroxilszámú, 9700 g keményített zsírt (Witepsol 35^R), illetve legfeljebb 2 hidroxilszámú alternatív keményített zsírt (Mássá Estarinum R 299) keverővei ellátott fűthető üstben 45 °C-on áttetszővé megolvasztunk. 36-38 °C-ra lehűtve a megolvadt alapanyagban Ultra-Turrax keverő segítségével 300 g tilidin-dihidrogén-ortofoszfátot diszpergálunk. Eközben a termék hőmérsékletét az üst köpenyének hűtése közben 36-38 °C-on tartjuk. Az öntésre kész olvadékot ezután formázó-, töltő- és lezárókészülékben háromszorosan kötőfóliából álló végbélkúpformákba (blister”) öntjük ki. Az adagolóállomáson az öntési hőmérsékletet

HU 219 344 Β °C-on tartjuk. A kiöntés folyamán az üst hőmérséklete 37 °C. Az adagolt mennyiség töltésállomásonként 2,0 g±5%. Szállítás közben a kúpokat 20-22 °C hőmérsékletű hűtőalagútban lehűtjük és ezáltal megszilárdítjuk. A kúpformákat (blister”) ezután forrón leforrasztjuk és kivágjuk. így óránként legfeljebb 9000 kúp készíthető. A szóban forgó készülékkel 59,93 mg tilidin-dihidrogén-ortofoszfátot (megfelel 50 mg tilidinhidrokloridnak) tartalmazó 4850 kúpot állítunk elő.

Claims (8)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Tilidin-dihidrogén-ortofoszfát.
2. 2. Eljárás tilidin-dihidrogén-ortofoszfát előállításá- 15 ra, azzal jellemezve, hogy a tilidinbázist önmagában ismert módon ortofoszforsavval reagáltatjuk, a reakciót

   4-10 tömeg% vizet tartalmazó izopropanolban oldott

   80-90%-os ortofoszforsavval 30-50 °C, előnyösen

   40 ±5 °C-on hajtjuk végre, és a sót izoláljuk.
3. 3. Tilidinsóként dihidrogén-ortofoszfátot tartalma5 zó gyógyszerkészítmény.
4. 4. A 3. igénypont szerinti, szilárd formában lévő gyógyszerkészítmény.
5. 5. A 4. igénypont szerinti, kiegészítőleg retardálószert tartalmazó gyógyszerkészítmény.
6. 6. A 4. vagy 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok vagy granulumok formájában.
7. 7. Tilidin-dihidrogén-ortofoszfát felhasználása szilárd gyógyszerformák előállítására.
8. 8. Tilidin-dihidrogén-ortofoszfát 7. igénypont szerinti felhasználása késleltetett hatóanyag-leadású gyógyszerformák előállítására.