PL99540B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych 2-aminometylofenolu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-aiminometylofenolu oraz ich nietoksycznych, dopuszczalnych farmaceutycznie soli, które sa uzyteczne w leczeniu obrzeku i zapa¬ lenia.Szczególnie skuteczne dzialanie wykazuje otrzy¬ many sposobem wedlug wynalazku 2-amiinometylo- -4-(alkilo-6-trójchlorowcometylofenol, w latóryim alkil oznacza nizszy alkil o 1—4 atomach wegla oraz jego nietoksyczne, dopuszczalne z farmaceutycznego punktu widzenia sole.Badania farmakologiczne prowadzone na szczu¬ rach i psach, jako zwierzetach doswiadczalnych, wskazuja, ze wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku pochodne, oraz leki zawierajace te pochodne, sa skutecznymi sirodkaimi moczopednymi i moga byc stosowane w leczeniu stanów towarzyszacych za¬ trzymywaniu plynu i elektrolitu.Pochodne wytwatrzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku, dawkowane leczniczo w typowych preparatach, skutecznie zmniejszaja ilosc jonów sodu i chloru w organizmie, obnizaja nadmiernie wysoki poziom cieczy do poziomu dopuszczalnego i lagodza obja¬ wy, towarzyszace zwykle obrzekowi.Ponadto, badania prowadzone przy zastosowaniu próby leczenia zapalenia ucha myszy oraz próby obrzeku chrzesla wskazuja, ze zwiazki wedlug wy¬ nalazku sa skutecznymi srodkami przeciwzapalny¬ mi, dzialajacymi zarówno miejscowo, jak i ukla¬ dowo.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja nizej podane znaczenie, wykazuja nieoczekiwanie silne dzialanie w porównaniu ze znanymi podobnymi zwiazkami.Ponizej w tablicy I zestawiono dzialanie przeciw¬ zapalne uzyskane podczas prób w leczeniu zapale¬ nia ucha u myszy przy zastosowaniu zwiazku otrzy¬ mywanego sposobem wedlug wynalazku oraiz zna¬ nych podobnych zwiazków.Tablica I Zwiazek Zwiazek wytwa¬ rzany sposobem wedlug wynalaz¬ ku Opis patentowy Stanów Zjedno¬ czonych Ameryki nr 3 864 401 2-Aminometyio-4- -¦(¦14-dwumetylo- etylo)-6-trójfluo- rometylofenyl 2-Am!Lnometydo-3- -metylo-4,6-dwu- chlorofenol Próba le- czenoe zapa¬ lenie ucha u myszy — (% zahamo¬ wania przy dawce 1 mg zwiazku/ ucho 73,6 ,7 99 5403 Zwiazek Opds patentowy Statnów Zjedno¬ czonych Ameryki nr 3 864401 I Opiis patentowy Stanów Zjedoo- L czonyoh Ameryki nr 3809,721 Opiis patentowy Stanów Zjedno¬ czonych Ameryki ror 3 704 754 2-Aindnometyilo-3 - -eltyLo-5Hmetylo- -4,6-dwuchl«oino- fenol 2-Aiti!i2iometyiio-4- -chloro-6-ifenyio- fenoi 2-Aiminometylo-4- ^(1yl-diwumetylo- fenylo-6-metylo- fenol Plróba le¬ czenie zapa¬ lenie ucha ¦u myszy —- °/o zahamo¬ wania przy dawce 1 mg zwiazku/ ucho 3,7 ,7 18,7 Powyzsze zestawienie wyraznie wskazuje, ze nowy zwiazek wykazuje dzialanie przeciwzapalne 51—20 razy wyzsze poznana zwiazki, o z4*zon,eg struk¬ turze.Pochodne wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa zwiazkami o ogólnym Wzorze 1, w którym X* oznacza nizsza grupe alkilowa zawierajaca 1-^4 atomów wegla, taka jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, n-butylowa, s^butylowa, i-ibutylowa, a X2 oznacza grupe trójchlorowcometylowa, taka jak grupa trójfluoromeftyiowa, trójchilorometylowa i po¬ dobne.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie rów¬ niez ich nietoksyczne, dopuszczalne z farmaceutycz¬ nego punktu widzenia sole, korzystnie, nietoksycz¬ ne, dopuszczalne z farmaceutycznego punktu widze¬ nia kwasowe sole addycyjne takich kwasów, jak kwas chlorowodorowy, ibromowodorowy, jodowodo¬ rowy, ssaftkowy, metanosulfonowy, 2-hydroksyetano- sul&nowy i podobne, a takze sole utworzone z wo¬ dorotlenkami metali alkalicznych, takimi jak wo- roddenek sodu, wodorotlenek potasu i podobne.Sposród zwiazków otrzymywanych sposobem wed¬ lug wynalazku szczególnie korzystny jest zwiazek o ogólnym wzorze la, w którym X8 oznacza nizsza grupe aikiilowa, zwlaszcza grupe t- butylowa, a X4 oznacza grupe trójfiuorometyllowa, oraz jego nietok¬ syczne, dopuszczalne fiainmaceutycznie sole addy¬ cyjne.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwia¬ zek o wzorze ogólnym 2, w którym X1 i X2 maja wylzej podane znaczenie, a R oznacza grupe chlo- rowcoacetylowa o nizej podanym znaczeniu pojddaije sie reakcji z roztworem wodnym, w obecnosci kwa¬ su lub zasady.Korzystnie stosuje sie kwas nieorganiczny, taki jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siar¬ kowy, jodowodorowy itp. Oprócz kwasów nieorga- 540 4 nicznych mozna stosowac tu zasady, takie jak wo¬ dorotlenki metali alkalicznych, na przyklad wodo¬ rotlenek sodu, wodorotlenek potasu itp. Jako roz¬ puszczalnika, mozna uzywac dowolnego, obojetnego lub praktycznie obojetnego w stosunku do reagen¬ tów rozpuszczalnika, takiiego jak etanol, kwas octo¬ wy itp. Reakcje prowadzi sie w temperaturze, w granicach, od okolo 20°C do okolo 110°C, w ciajgu, od okolo 15 minut do okolo pieciu godzin. w : Zwykle reakcje prowadzi sie w temperaturze wrzenia uzytego rozpuszczalnika, w masSe od okolo 1,5 godziny. Jako ilustracja reakcji sluzy schemat 1, w którym uzywa sie kwasu nieorganicznego HR1, takiego jok kwas chlorowodorowy, boxmowodoiro- is wy, 'jodowodorowy, siarkowy,, itp. i w "którym X1 i X2 mafia znaczenie, podane wczesniej dla ogólnego wzoru 1^ R oznacza rodnik cMorowtoacetylowy taki, jak chloroacetylowy i podobne, a R1, je$t pochodza¬ cym z kwasu andonem, z kwasu, takiego jak nie- organiczny, na przyklad, kwas chlorowodorowy, bromiowodorowy, jodowodorowy, siarkowy i podob¬ ne. Produkt uzyskuje sie zwykle w postaci kwaso¬ wej soli addycyjnej. Jego wolna amine mozna wy¬ tworzyc stosujac jeden ze znanych sposobów zobo- w jettniania.Pochodne N-<2-hyroksyfbenzy(l)o)kainbonamidowe o ogólnym wzorze 2, stosowane jako substancje wyjs¬ ciowe do wytwarzania pochodnych 2-aminometylo- fenylowych o ogólnym wzorze 1, wytwarza sie na . drodze reakcji odpowiednio podstawionego fenolu 6 ogólnym wzorze 3 z N-hydiroksymetyilokarbonami- dem, takim jak z 2-chloirowco-tN-hydiroksymdtylo- acetamidem takim, jak 2-chlioro-2-hydroksymetylo- acetamid i podobne w obecnosci mocnego kwasu nieorganicznego, takiego jak kwas chlorowcowodo- rowy, kwas siarkowy i podobne. Reakcje mozna prowadzic w nadmiarze kwasu nieorganicznego, jako rozpuszczalniku, albo w obojetnym lub prak- tycznlie obojetnym wobec reagentów rozpuszczalni- 40 ku, takim jak nizszy alkanol, na przyklad, etanol i podobne, lub nizszy kwas alifatyczny, taki jak kwas octowy i podobne.Wytworzone pochodne N^<2-hydroksyibenzyiLo)kar- bonaimidowe o ogólnym wzorze 2 mozna wydzielic « z mieszanliny i oczyscic. Jednakze, stwierdzono, ze uzycie surowych pochodnych N-(2-hydroksybenzy- lo)karbonamidowych wystarcza do uzyskiwania za¬ dowalajacych wyników. Reakcje te ilustruje sche¬ mat 2, w którym X1, X2 i R maja podane wyzej znaczenie.'Stosowane jako zwiazki wyjsciowe pochodne o wzorze 2 sa znanymi pólproduktami, które nie wy¬ kazuja dzialania farmakologicznego i nie nadaja sie do stosowania w terapii. w Szczególnie korzystne sa wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym la, w którym X3 oznacza nizszy rodnik alkilowy, a zwlaszcza Ilnrzed. rodnik butylowy, zas X4 ozna¬ cza rodnik trójiSuorometyljówy. Znajduja one za- oo stosowanie do wytwarzania kompozycji farmaceu¬ tycznych, wykazujacych silne dzialanie moczopedne polegajace na usuwaniu soli z organizmu oraz dzia¬ lanie przeciwzapalne.Kompozycje farmaceutyczne, zawierajace jako 6» skladnik aktywny pochodne 2-aminofenolowe o99 540 6 ogólnym wzorze 1, uzyteczne jako srodki moczo¬ pedne i srodki usuwajace chlorek sodu z organizmu, moga byc podawane pod róznymi postaciami, w ty¬ powych dlar sposobu podawania preparatach, np. doustnie w postaci -tabletek lub kapsulek, wstrzyki- s wane dozylnie lub podawane doustnie w postaci roztworów lub zawiesin. Dzienna dawka pochod¬ nych wedlug wynalazku moze sie wahac w szero¬ kich granicach 50^-2000 mg.Niniejsze zwiazki korzystnie jest podawac w 10 mniejszych dawkach, w postaci nacietych tabletek, zawierajacych 5, 10, 25, 50, 100, 150, 250 lub 500 mi¬ ligramów skladnika aktywnego, w celu dostosowa¬ nia dawki do leczonego pacjenta.Skutecznie dzialajaca ilosc leku zwiazana jest 15 zwykle z poziomem dawkowania i wynosi od okolo 1 mg do okolo 50 mg/kg wagi ciala. Karzystny za¬ kres dawkowania wynosi od okolo 1 mg ido 7 mg/kg ciala wagi. Takie dzienne dawki sa znacznie nizsze od toksycznej lub smiertelnej dawki pochodnych 20 wedlug wynalazku. Tabletki mozna przygotowac mieszajac skladnik aktywny z typowymi skladnika¬ mi tabletkowymi, taktijmi jak fosforan wapnia, lak¬ toza, skrobia kukurydziana lufo stearynian mag¬ nezu. 25 Preparaty ciekle, do których moze byc dodany skladnik aktywny, zawieraja odpowiednio przygo¬ towane srodki dyspergujace, na przyklad, synte¬ tyczne lufo naturalne gumy, takie jak metylocelu¬ loza, guma tragantowa, akacjowa i podobne, albo M np. gliceryna. Do podawania pozajelitowego poza¬ dane jest przygotowanie jalowych zawiesin i roz¬ tworów. Przy podawaniu dozylnym stosuje sie pre¬ paraty izoteniczne, zawierajace na ogól odpowiedni srodek konserwujacy.Kompozycje farmaceutyczne, zawierajace jako skladnik aktywny pochodne 2-aminofenolowe o ogólnym wzorze 1, uzyteczne jako stosowane miejs¬ cowo srodki przeciwzapalne, sa wyjatkowo skutecz¬ ne zarówno w miejscach leczenia dolegliwosci skór- 40 nych, takich, jak zapalenie skóry (aktyniczne. ato- powe, kontaktowe, wytryskowe, lojotokowe, zastoi- nowe, opryszczkowe zapalenie skóry, liszaj czer¬ wony, swierzbiaczka ogniskowa, liszaj zwykly, swiad i luszczyca stawowa,, jak i w leczeniu zapalen blon sluzowych dróg oddechowych i przewodu po¬ karmowego, takich jak uczuleniowy niezyt nosa, zapalenie oskrzeli, dychawica oskrzelowa, rozszerze¬ nie oskrzeli, zapalenie jelita gruibego i podobne.Preparaty takie zawieraja jako substancje czynna w pochodne 2-aminofenoilowe o wzorze ogólnym 1 w polaczeniu z dopuszczalnym z farmaceutycznego punktu widzenia nosnikiem przygotowanym do sto¬ sowania miejscowego. Leki do stosowania miejsco¬ wego moga byc w postaci kremu, masci, zelu lub 55 aerozolu, stosowane do uzytku zewnetrznego przy leczeniu chorób skórnych, lub w postaci roztworu, zawiesiny lub aerozolu — stosowane do rozpylania w drogach oddechowych przy leczeniu alergicznego niezytu nosa, zapalenie oskrzeli i tym podobnych co chorób, lub w postaci czopków lub leków zamknie¬ tych w kapsulkach wprowadzanych do jelita — sto¬ sowane do leczemia zapalen jelita.[Przy leczeniu chorób skóry, stosowane miejscowo mieszanki farmaceutyczne, zawierajace pochodne M 2-amiinofenolowe wedlug wynalazku, zawieraja oko* lo 0,aiVcj — 0,25€/o, a korzystnie okolo 0,10% substan¬ cji aktywnej zmieszanej z zelem, zawierajacym wode, jeden co najmniej rozpuszczalnik organiczny i jeden srodek zageszczajacy.Rozpuszczalnik organiczny stanowi na ogól okolo 60°/o — 90% takiego zelu. Typowymi uzywanytmii tu rozpuszczalnikami sa: alkohol etylowy, alkohol litao- propyiowy, glikol propylenowy, gliceryna, 2-ioktyllo- dodekanol i metylopdrolidyna, a korzystnie, miesza¬ niny alkoholu izopropylowego i glikolu propyleno- wego zmieszane w stosunku 0^—0,6 czesci alkoholu izopropylowego na 1,0 czesc gillikoilu propylenowego.Rozpuszczalnosc pochodnej 2-aminofenolowej w wy¬ branym ukladzie rozpuszczalnikowi powinna byc taka, zeby uzyskac maksymalne wydzielenie sub¬ stancji aktywnej z preparatów do skóry.Srodek zageszczajacy, korzystnie hydroksycelulo- za, hydroksypnopyloceluloza, itp, stanowi zwykle 0,5—4% zelu. W razie potrzeby, mozna równiez uzyc srodka stabilizujacego, takiego jak octan dwuso- dowy, cytrynian sodowy, octan dwupotasowy, kwas cytrynowy itp., w ilosci okolo 0,02°/©—0,I0/r w sto¬ sunku do zelu.Powyzsze srodki przeciwzapalne mozina podawac pacjentom doustnie, doodbytniczo, lulb pozajeliltowo, zmieszane z nietoksycznym, dopulszczailnym z far¬ maceutycznego punktu widzenia nosnikiem.Nosnikiem takim moze byc zarówno substancja stala, jak i ciekla. Przykladem stalego nosnika jest laktoza, skrobia kukurydziana, zelatyna, talk, uwo¬ dorniony olej rosiliinny, kwas stearynowy, steary¬ nian magnezu, siarczan wapniowy, sacharoza, agar, pektyna i akacja. Przykladem nosnika cieklego jest olej z oliwek, olej arachidowy i woda. Nosnlik lub rozcienczalnik mloga zawierac substancje opóznia¬ jaca, taka jak monostearynian glicerydu lufo dwu- stearynian glicerydu, sama lub z woskiem.Ogólnie mozna stwierdzic, ze zwiazki o Wzorze 1 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nadaja sie do stosowania w róznych postaciach farmaceu¬ tycznych, np. przy nosniku stalym mieszanki moga miec postac tabletek, kapsulek, proszków, pastylek cukierków wytworzonych typowymi, znanymi w farmacji sposobami.W przypadku, gdy uzywa siie nosnika cieklego, preparat moze miec postac miekkiej, zelatynowej kapsulki, syropu, roztworu wodnego lufo zawiesiny w cieczy. Czopki mozna wytwarzac typowymi spo¬ sobami, mieszajac substancje aktywne z odpowied¬ nim, nie drazniacym rozczynniktiem, stalym w tem¬ peraturze pokojowej, a cieklym w temperaturze od¬ bytu. Substancja taka jest maslo kakaowe i glikol polietylenowy. Zele i plyty do stosowania miejsco¬ wego mozna wytwarzac w zwykly sposób. Zwiazki aktywne podaje sie w takiej ilosci, zeby leczyly zapalenie, to znaczy, zeby je zmniejszaly.Powyzsze preparaty powinny zawierac skladnik aktywny w ilosci okolo 0,1 mg — 50 mg na kilogram wagi ciala, na dobe, czyfli 5 mg — 3,5 g dziennie na pacjenta, a korzystnie okolo 1 mg—-15 mg/kg wagi ciala na dobe, czyli 50 mg—1 g dziennie na pa¬ cjenta.W celu wykazania, ze istnieja mozliwosci skore¬ lowania pewnych, wykazywanych przez opisane tq« 7 zwiazki, wlasnosci z ich przeciwzapalnym dziala¬ niem u Ludzi, przeprowadzono szereg prób. Jedna z takich prób Jest próba chrzesla, dobrze skorelo¬ wana- z przeciwzapalnym dzialaniem leku u ludzfi.Jest to próba standardowa, stosowana do okresla¬ nia aktywnosci przeciwzapalnej leku. Ptróba ta wy¬ kazuje zdolnosc zwiazku dio tohibitowanda obrzeku, wywolanego wtstfrzykniecieim sroldka wywolujacego zapalenie w tkanke nogli szczura, w stosunku do zwierzat mie zakazonych. Próba ta przedstawiona jest przez G. A. Wintera w iProc. Soc. Exp(tl. Bialog.Med. 1962^ III, 544. Korelacje te wykazano na zwiaz¬ kach znanych ze swego leczniczego dzialania, takich jak Indocina, Aspiirina, Butazoilidiha, Tandearil, Corton, Hydroearton, Deiraldroin.Ponizszy przyklad fodtizej ilustruje sposób wedlug wynalazku nde ograniczajac jego zakresu.Przyklad. Wytwarzanie chlorowodorku 2-ami- nometyilo-4-III-rzedjbutylo-6-troijifiluO(rometyIoifein!o- lu.A. Wytwarzanie 2-trÓ3fluoirometylo-4-IH-rzed.bu- tyiLoifenalu.Mieszanine 25 g, tj. 0,15 moli 2-irójfluoirometylo- fenolu, 12 g, tj. 0,16 mola alkoholu t-butylowego, 100 ml kwasu trójtfluoroocitowego i 2 ml 96% .roz¬ tworu kwasu siairkowego miesza sie w cdajgu 48 go¬ dzin w temperaturze okolo 20°C. Nastepnie miesza¬ nine destyluje sie mozfliilwde dokladnie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, w temperaturze 35—40°C. Pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w 500 ml benzenu, przemywa woda, nasyconym roztworem NaHGOs d nasyconym roztworem NaCl, pirzy czym suszy nad bezwodnym MgS04. Osuszony roztwór ponownie destyluje sie pod zmniejszionym cisnieniem doprowadzali ac, pod koniec destylacji* temperature do 140—150°C pod cisndendem 65 mm, w celu usuniecia ndeprzereago- wanego 2-trójfluorometylofenolu. Uzyskana pozo¬ stalosc rozdestylowuje sie równiez pod cisnieniem 65 mm, odfoierajac najpierw niewielka ilosc przed¬ gonu (skladajacego sie w 75% z nieprzereagiowanej pochodnej fenolowej i iw 25% z produktu), a nastep¬ nie, w temperaturze 120—d32°iC, uzyskujac 13,6 g 2-trójfluo«romety!io-4-III-rzed.toutyilofenolu w posta- ci jasnarózowego oleju o czystosci 98%, obliczonej na podsitawie analizy przepinowadzonej metoda chro¬ matografii! gazowej. Wytworzony produkt moze byc uzyty bezposrednio w nastepnym przejsciu.B, Wytwarzanie cMorowodorfeu 2-amdnometyilo/-4- -III-rzed.feutylo-6-trAjfluorometyloifenolu. 1540 8 ,6 g, tj. 0,062 mola 2-trój£luorometylo-4-III-rzed. butyHofenioAu rozpuszcza sie w mieszaninie 200 ml lodowatego kwasu octowego i 160 mfl 9i6% roztworu kwasu siarkowego i mieszajac, dodaje malymi por- cjamd 8 g, tj. 0,065 mola drobino sproszkowanego N-hydroksymetytlJo-e-chloroacetaimiidu. Mieszanine miesza sie w ciagu dalszych 5 godzin, a nastepnie wydewa do 3 1 wiody. Wyttracony 2-<2-chloroalcetaimi- dometylo)-4-III-rz. butylo-6-jodofenol odsacza sie io i suszy metoda ssania na saczku, uizyskujac '19 g produktu o temperaturze topnienia okolo 85—llO0°C 2-CMoroacetylowa pochodna chlorowodorku 2- -amdnometylo-4-III^rz. butylo-6-trójfiluorometylofe- nolu rozpuszcza sde w 'mieszaninie 75 ml etanolu i 25 ml 12 n roztworu kiwasu chloroweowodorowego i utrzymuje w ciagu 5 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. .Nastepnie mieszanine schladza sie do temperatury 20°C i rozciencza 150 ml li2 n roztworu kwasu chlorowodorowego. Po dallszym schlodzeniu do temperatury —20°C wyftraca sie 14 g produktu, który przekrystalizowuje sie z mieszaniny etanolu d 12 n roztworu kwasu chlorowodorowego, przygotowanej wi stosunku 1:4, uzyskujac czysty chlorowodorek 2^aminometylo-4-III-,rz.-butylo-6- -trójfluorometylofenolu o temperaturze topnienia 202—204°C.Wartosci obliczone dla wymiieoionego w tytule zwiazku: C-50, 80, Hh6,04, N-4,94%.Wartosci oznaczone: C-50, 75, H-6,01, N-4,72%. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-ami- nometyilofenolu o ogólnym wzorze 1, w którym X1 35 oznacza nizsza grupe ailkilowa zawierajaca dj—4ato¬ mów wegla, a X2 oznacza grupe trójcMorowcomety- lowa, ewenituailnde w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze poddaje sde reakcji zwiazek o ogólnym wzorze Z, w którym X1 *Q i X2 maja podane wyzej znaczenie, a R oznacza grupe chlorowcoacetytliowa, z roztworem wodnym, w oibeonosci kwasu luib zasady.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. H, znamienny tym, ze jako kwas stosuje sie kwas nieorganiczny. «
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X1 oznacza grupe Ill-rz. butylowa, X2 oznacza grupe trójfluorometylowa, a iR ima znaczenie, jak w zastrz. *1.99 540 OH OH CHNHR HR7H O CHNH®R 2 3 Wzór 2 OH X1 Wzór 3 Wzór 1c JOH XVX/CHNH Schemat 1 X1 Wzór 1 OH HOCHNHR 2 CH NHR Schemat 2 Wzór 2 Wzór 1 OH XX^K/CHNH OH Wzó r CH NHR Wzó r 1a 2 PL