KR900005013B1 - N-(2,6-이치환 방향족)-n'-피리디닐 요소 및 그 제법 - Google Patents

N-(2,6-이치환 방향족)-n'-피리디닐 요소 및 그 제법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

N-(2,6-이치환 방향족)-N'-피리디닐 요소 및 그 제법
본 발명은 중요한 진경효과를 가짐으로서 간질병 치료에 유용한 신규의 2,6-이치환 페닐 3-및 4-피리디닐 요소에 관한 것이다.
미합중국에서 시판되는 여러 간질병 치료약을 적절히 사용함에도 불구하고, 간질병을 앓는 많은 환자들은 발작을 억제할 수 없었으며 그렇지 않으면 상당한 독성 부작용을 경험하였다. 1970년대초에는, 미합중국에서 시판된 최초의 간질병약이, 간질병 환자의 50% 이상 또는 개선되어 75% 이상으로 발작을 제어하였다는 아무런 증거자료가 없었다. 그이후 몇몇 부가적인 약으로 많은 환자들의 발작이 억제되었다. 통용되고 있는 유익한 효과에도 불구하고, 아직도 더욱 선택적인 진경효과를 가지며 덜 독성인 신규의 간질병 약이 필요하다 [E.A. Swinyard 등의 Epilepsia, 19, 409(1978)참조].
여러가지 치환된 페닐 피리디닐 요소가 발표되어 왔으나 이것이 진경작용을 갖지는 않았다. 예컨대, M.I. Bruce 및 J.A. Zwar의 Proc. Roy. Soc. (런던), Sec. B. 165(999), 245-65(1966)에는 시토키닌 활성을 갖는 여러 N-모노-및 N,N'-이치환 요소가 기술되어있다. N-(3,4-디클로로페닐)-N'-3- 및 4-피리디닐 요소는 그러한 작용을 보여주는 반면 상응하는 2,5-디클로로 화합물은 불활성이다. 일반적으로 이 문헌에서는, 페닐 환에 있어서 메타 치환체는 가장높은 활성을 제공하나 오르토 치환체는 가장낮은 활성을 제공한다고 결론지었다.
독일연방공화국 특허 공고 제2928485호에는 또한 지방흡수를 방해하는데 유용한 여러가지 요소, 예컨대 N-(3-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-N'-3-및 4-피리디닐 요소가 기재되어 있다.
프랑스공화국 특허 제2155856호에는, 항염 작용 및 진통 작용을 가지는 여러가지 2-피리디닐 요소, 예컨대 N-(3,4-디클로로페닐)-N'-2-피리디닐 요소가 기재되어 있다.
본 발명은 다음 일반식(1)의 화합물 또는 그의 제약학적 허용가능한 산부가염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
식중, A는 3-또는 4-피리디닐 : R1및 R2는 각각 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 저급 알콕시카보닐 또는 니트로, R3는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 저급 알콕시카보닐 또는 니트로.
본 발명은 또한 적당한 방향족 이소시아네이트를 3- 또는 4-아미노피리딘과 반응시켜 일반식(1) 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 진경 효과를 가질수 있는 양만큼의 일반식(1) 화합물을 제약학적으로 허용가능한 담체와 함께 함유하는 제약학적 조성물을 포함한다.
끝으로, 본 발명은 간질병을 앓고있는 포유동물에 진경 효과량 만큼의 일반식(1) 화합물을 단위 복용 형태로 투여함으로서, 포유동물의 간질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일반식(1) 화합물의 정의에서 사용된 "할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
"저급"이란 용어는 알킬, 알콕시, 알카노일 및 악콕시카보닐로서 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸 또는 t-부틸과 같은 C1-4의 직쇄 또는 분지쇄 탄소를 가리킨다.
일반식(1)의 화합물은 원래 염기성인바, 유기 및 무기산과 제약학적으로 허용가능한 염을 형성한다. 그러한 산의 예로는, 초산, 염산, 인산, 질산, 황산, 푸마르산, 시트르산, 말레인산, 말린산등이 있다. 염은 피리디닐 요소의 유리염기 형태를 통상적인 방법으로 동량의 원하는 산과 접촉시켜 제조한다. 유리염기 형태는 염형태를 염기로 처리하여 재생성될 수 있다. 예컨대, 묽은 수성 수산화나트륨, 탄산나트륨 또는 암모니아가 이러한 목적에 적합하다. 유리 염기 형태는 극성 용매내에서의 용해성과 같은 혹종의 물리 성질에서는 그 각각의 염 형태와 다소 차이가 있으나, 본 발명의 목적에 있어서는 염형태가 각각의 유리 염기 형태와 동일하다.
본 발명의 일반식(1) 화합물은 비용매화된 형태로 존재할 수 있을뿐만 아니라 용매화된 형태, 예컨대 수화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 예컨대 물, 에탄올등의 제약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 형태는 본 발명의 목적에 있어서, 비용매화된 형태와 동일하다.
본 발명의 바람직한 구체예는 R3가 수소인 경우의 일반식(1) 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 산 부가염이다.
또다른 바람직한 구체예는 R1및 R2가 각각 독립적으로 할로겐 또는 저급 알킬인 경우의 일반식(1) 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 산 부가염이다.
또다른 바람직한 구체예는 R1및 R2가 각각 독립적으로 염소 또는 메틸인 경우의 일반식(1) 화합물이다.
본 발명의 특정 구체예는 다음의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 산 부가염이다.
N-(2,6-디클로로페닐)-N'-4-피리디닐 요소 : N-(2,6-디클로로페닐)-N'-3-피리디닐 요소 : N-(2,6-디메틸페닐)-N'-4-피리디닐 요소 : N-(2,6-디메틸페닐)-N'-3-피리디닐 요소 : N-(2,6-클로로-6-메틸페닐)-N'-4-피리디닐 요소 : N-(2-클로로-6-메틸페닐)-N'-3-피리디닐 요소 : N-(2,6-디에틸페닐)-N'-4-피리디닐 요소 : N-(2,6-디에틸페닐)-N'-3-피리디닐 요소 : N-(2,6-디메틸-4-브로모페닐)-N'-4-피리디닐 요소 : N-(2,6-디메틸-4-브로모페닐)-N'-3-피리디닐 요소 : N-(2,4,6-트리메틸페닐)-N'-3-피리디닐 요소 : N-(2,4,6-트리메틸페닐)-N'-4-피리디닐 요소 : N-(2,4,6-트리클로로페닐)-N'-4-피리디닐 요소 : N-(2,4,6-트리클로로페닐)-N'-3-피리디닐 요소 :
일반식(1)의 화합물은 다음 일반식(2)의 이소시아네이트를 예컨대 테트라하이드로푸란, 디옥산등과 같은 불활성 용매내에서 그리고 사용된 용매의 비점과 같은 상승된 온도에서 동일몰량의 3- 또는 4- 아미노피리딘과 반응시킴으로서 제조될 수 있다.
Figure kpo00002
출발물질인 여러 이소시아네이트는 공지된 것으로, 시판되고 있는 것이나 또는 공지 방법으로 합성될 수 있다.
일반식(1)의 화합물은 포유동물의 경련을 치료하는 약제로서 신규한 화학물질이다. 경련이란 간질병이라 칭하는 만성 중추신경계 병과 연관된 특징적인 몸의 움직임을 말한다. 일반식(1)의 대표적 화합물의 진경작용은, 본원의 참고문헌은, E.A. Swinyard 등의 Epilepsia, 19, 409(1978)에 기술된 최대 전기쇼크 발작 시험, MES, 표준 테스트 공정에 의해 설명되었다.
전기쇼크장치는 귀의 클립을 통해 쇼크를 전달하기 위해 사용되었다. 1mSec의 맥파 기간 및 100맥파/초의 주파수를 가진 일련의 정방형파 D.C. 맥파를 0.2초동안 90mA의 전류 강도로 전달하였다. 본 방법에서 사용되는 90mA의 전류 강도는 테스트되는 생쥐의 99% 및 대조용 생쥐의 100%에 발작을 일으키는데 필요한 것의 약 4배이었다.
60초내의 거꾸로한 철사 메쉬 스크린에 매달릴 수 있는 능력을 측정함으로서 생쥐(각 그룹당 5마리)의 신경 중독증세를 테스트하였다(NT 테스트).
진경 스크린의 첫번째 테스트에서는, 일반식(1)의 대표적 화합물 30, 100 및 300㎎/㎏을 각 5마리 생쥐로된 그룹에 복강내 투여한다음, 0.5, 2 및 4시간후에 MES 및 NT 테스트를 행하였다. 다음 표에 MES 테스트에서 보호된 생쥐의 수는 분자(a)로, NT 테스트에서 스크린으로부터 떨어진 쥐의 수는 분모(b)로 기재하였다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
a/b : a=최대 전기쇼크로부터 보호된 것(테스트된 5마리중에서) b=거꾸로한 스크린으로부터 떨어진 것(테스트된 5마리중에서)
일반식(1)의 화합물은 여러가지의 경구 및 비경구 투약형태로 제조되고 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물로부터 제약학적 조성물을 제조하기 위해 사용되는 불활성인 제약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형태 제제에는 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카세 및 좌약이 있다. 고체 담체는 예컨대 희석제, 방향제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제 또는 정제 분해제로서 작용할 수 있는 물질의 하나 또는 그 이상일 수 있고 : 또한 캡슐화용 물질일 수 있다. 분말에서 담체는 일반식(1)의 미분된 활성 화합물과 혼합되어 있는 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 화합물은 적당한 비율로 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 혼합되어 소기의 모양 및 크기로 만들어진다. 분말 및 정제는 적당한 비율로 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 혼합되어 소기의 모양 및 크기로 만들어진다. 분말 및 정제는 바람직하게 5 또는 10- 약 70%의 활성성분을 함유한다. 적당한 고체 담체는 탄산 마그네슘, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로즈, 소듐 카복시메틸 셀룰로즈, 저융점 왁스, 코코아버터등이다. "제제"란 용어는 활성 성분(다른 담체와 함께 또는 담체 없이)이 담체로 둘러싸여 그것과 연합된 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질을 가지는 활성 화합물의 조합물을 포함한다. 유사하게 카세도 포함된다. 정제, 분말, 카세 및 캡슐이 경구투여용으로 적당한 고체 복용 형태로 사용될 수 있다.
액체 형태 제제에는 용액, 현택액 및 유제가 있다. 비경구 주사용으로 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액이 언급될 수 있다. 액체 제제는 또한 폴리에틸렌 글리콜 수용액 내의 용액 형태로 제제화될 수 있다. 경구투여용으로 적당한 수용액은 활성성분을 물에 용해시키고 소기하는 바대로 적당한 착색제, 방향제, 가용화제 및 농후제를 첨가하여 제조될 수 있다. 경구투여용으로 적당한 수성 현탁액은 예컨대 천연 또는 합성검, 수지, 메틸 셀룰로즈, 소듐 카복시메틸 셀룰로즈 및 기타 공지의 현탁제와 같은 점성 물질과 함께 미분된 활성성분을 물에 분산시켜 제조될 수 있다. 바람직하게 제약학적 제제는 단위 투여 형태이다. 그러한 형태에서 제제는 적당한량의 활성성분을 함유하는 단위 투여형태로 다시 나뉜다. 단위 투여 형태는 포장된 제제, 분리된량의 제제를 함유하는 포장물, 예컨대 바이알 또는 앰풀내의 포장된 정제, 캡슐 및 분말일 수 있다. 단위 투여 형태는 또한 캡슐, 카세 또는 정제 그 자체이거나 또는 포장된 이러한 형태중 적당한 수 일수 있다.
단위 투여 제제내에 있는 활성 화합물의 양은 가변적일 수 있으며 또한 특정 용또 및 활성성분의 효능에 따라 1㎎에서 100㎎까지 조정할 수 있다.
본 발명의 제약학적 방법에서 사용되는 화합물은 간질병을 치료하기위하여 매일 킬로그람당 약 0.1㎎- 약 21㎎의 초기 투약량으로 투여된다. 매일 킬로그람당 약 0.35㎎-약 12㎎의 투약량이 바람직하다. 그러나 투약량은 환자의 필요도, 처리될 상태의 정도 및 사용되는 화합물에 따라 변할 수 있다. 특정 상태에 따라 적당한 투약량을 결정하는 것은 당업계의 공지기술이다. 일반적으로 치료는 화합물의 최적 투약량보다 적은 투약량으로 시작한다. 그후에 투약방은 그런 사정하에서 최적 효과에 도달될때까지 소량씩 증가한다.
편리를 위해 매일 총 투여량을 필요한경우 하루동안 일정비율로 나누어 투약한다.
다음의 실시예는 본 발명의 화합물을 제조하는 바람직한 방법을 예증한 것으로 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
[N-(2,6-디클로로페닐)-N'-4-피리디닐 요소]
300ml 무수 테트라하이드로푸란내의 4.7g(0.05몰) 4-아미노피리딘 용액을 9.4g(0.05몰)의 2,6-디클로로페닐이소시아네이트로 처리하였다. 용액을 환류하에 24시간동안 가열한후 냉각하고 진공하에 농축시켜 고체로 만들었다. 수성 에탄올을 재결정하여 결정성 생성물을 얻었다. mp217-219℃.
[실시예 2]
실시예 1과 동일 방법으로, 적당한 이소시아네이트를 3- 또는 4-아미노피리딘과 반응시킴으로서 다음의 화합물을 제조하였다 : N-(2,6-디클로로페닐)-N'-3-피리디닐요소, mp 225-227℃ ; N-(2,6-디메틸페닐)-N'-3-피리디닐요소, mp 190-192℃ ; N-(2,6-디메틸페닐)-N-'-4-피리디닐요소, mp 187-188℃ ; N-(2,6-디에틸페닐)-N'-3-피리디닐요소, mp 196-197℃ ; N-(2,6-디에틸페닐)-N'-4-피리디닐요소, mp 178-180℃ ; N-(2-클로로-6-메틸페닐)-N'-3-피리디닐요소, mp 246-247℃ ; N-(2-클로로-6-메틸페닐)-N'-4-피리디닐요소, mp 210-212℃.

Claims (20)

  1. 다음 일반식(2)의 이소시아네이트를 3- 또는 4-아미노피리딘과 상승된 온도의 불활성 용매내에서 반응시켜 일반식(1)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00005
    식중, A는 3- 또는 4-피리디닐, R1및 R2는 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 저급 알콕시카보닐 또는 니트로, R3는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 저급 알콕시카보닐 또는 니트로.
  2. 다음 일반식의 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 산 부가 염.
    Figure kpo00006
    식중, A는 3- 또는 4-피리디닐, R1및 R2는 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 저급 알콕시카보닐 또는 니트로, R3는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 저급 알콕시카보닐 또는 니트로.
  3. 제2항에 있어서, R3가 수소인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1및 R2가 독립적으로 할로겐 또는 저급 알킬인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1및 R2가 독립적으로 염소 또는 메틸인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, N-(2,6-디클로로페닐)-N'-4-피리디닐 요소.
  7. 제5항에 있어서, N-(2,6-디클로로페닐)-N'-3-피리디닐 요소.
  8. 제5항에 있어서, N-(2,6-디메틸페닐)-N'-4-피리디닐 요소.
  9. 제5항에 있어서, N-(2,6-디메틸페닐)-N'-3-피리디닐 요소.
  10. 제5항에 있어서, N-(2-클로로-6-메틸페닐)-N'-4-피리디닐 요소.
  11. 제5항에 있어서, N-(2-클로로-6-메틸페닐)-N'-3-피리디닐 요소.
  12. 제2항에 있어서, N-(2,6-디메틸페닐)-N'-4-피리디닐 요소.
  13. 제2항에 있어서, N-(2,6-디메틸페닐)-N'-3-피리디닐 요소.
  14. 제2항에 있어서, N-(2,6-디메틸-4-브로모페닐)-N'-4-피리디닐 요소.
  15. 제2항에 있어서, N-(2,6-디메틸-4-브로모페닐)-N'-3-피리디닐 요소.
  16. 제2항에 있어서, N-(2,4,6-트리메틸페닐)-N'-3-피리디닐 요소.
  17. 제2항에 있어서, N-(2,4,6-트리디메틸페닐)-N'-4-피리디닐 요소.
  18. 제2항에 있어서, N-(2,4,6-트리클로로페닐)-N'-4-피리디닐 요소.
  19. 제2항에 있어서, N-(2,4,6-트리클로로페닐)-N'-3-피리디닐 요소.
  20. 제약학적으로 허용가능한 담체와 함께, 제2항에 화합물의 진경 효과량으로 구성되는 제약학적 조성물.
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