CS215065B2 - Způsob výroby derivátů oxadiazolotetrahydroisochinolinu - Google Patents

Abstract

Způsob výroby derivátů oxadiazolo- tetrahydroisoohinolinu, obecného vzorce I nebo II a jejioh farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím. že se diazotuje 2-acetyl-8(7)ami- no-7 (8) -chlor- 1,2 , 3,4-tetrahydroisochi- nolin, reakční směs se neutralizuje, z výsledného produktu se hydrolýzou od ­ štěpí acetylová skupina a získané slouče ­ nina se popřípadě převede reakci s orga ­ nickou nebo anorganickou kyselinou na svo ­ ji netoxickou, farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou. Vyráběné sloučeniny vykazují farmako- logickou účinnost, zejména inhibují enzym fenylethanolamin-N-methyltransferézu, a lze je používat jako léčiva.

Description

Vynález se týká nových derivátů oxadiazolotetrahydroisoehinolinu. Tyto sloučeniny Vykazují farmakologiekou účinnost, zejména pak inhibují enzym fenylethanolamin-N-methyltransfe rázu.

Epinefrin je hormon syntetizovaný v dřeni nadledvinek, který ee při stresových situacích uvolňuje do krevního proudu a způsobuje hluboká fyziologické změny, které připravují živočicha k tomu, aby se mohl vyrovnat se stresovou situací. Tek například epinefrin vyvolává úzkost. krevního tlaku, zrychlení srdeční činnosti a vzestup srdečního objemu.

Tyto změny idlivé pro pacienty s určitými chorobami, jako jsou angína pectoris, infarkt myokardu a úzkostné neurózy.

Fenylethanolamin-N-methyltransferéza ketalyzuje finální stupeň biosyntézy epinefrinu, tj, přenos methylové skupiny z S-adenosylmethioninu na norepinef rin, za vzniku epinefrinu.

Sloučeniny podle vynálezu inhibují fenylethanolemin-N-methyltransferézu a tím potlačují tvorbu epinefrinu. Zmíněné sloučeniny jeou proto užitečné v situacích, při nichž dochází k nadměrné tvorbě epinefrinu nebo při nichž je vznik epinefrinu na závadu.

Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat ve formě isomerů, které vesměs spadají do rozsahu vynálezu. Tyto isomery je možno znázornit následujícími '•-terci I a II

N=N <7

(II)

Oxadiazolotetrahydroisochinoliny vzorců I β II se podle vynálezu připravují z 2-acetyl-8(7)-amino-7(8)-chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu diazotací a neutralizací výsledného roztoku za vzniku oxadiazolového zbytku. Acetylové skupina se pak odstraní hydrolýzou.

Obdobně použitelné jako volné báze jsou i netoxlcké, farmaceuticky upotřebitelná adiční soli sloučenin vzorců I a II s kyselinami. Tyto soli se snadno připraví metodami známými v daném oboru. Báze se nechá reagovat s organickou nebo anorganickou kyselinou v rozpouštědle mísitelném s vodou, jako v acetonu nebo ethanolu, přičemž izolace soli se provádí zahuStěním a ochlazením, nebo v rozpouštědle nemísitelném s vodou, jako v ethyletheru nebo chloroformu s tím, že se žádaná sůl přímo vyloučí. Jako příklady solí spadajících do rozsahu vynálezu se uvádějí maleáty, fumaréty, benzoéty, askorhéty, pamoéty, sukcinéty, bis(methy len)salicyláty, methansulfonáty, ethandisulfonáty, benzensulfonéty, aeetéty, propionáty, tartréty, salicyláty, citráty, glukonáty, laktáty, soli s kyselinou jablečnou, soli s kyselinou mandlovou, soli s kyselinou skořicovou, citrakonáty, soli s kyselinou asparagovou, stearáty, palmitáty, itakonáty, glykoláty, p-aminobenzoáty, glutamáty, thaofylinaeatáty, hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, cyklohexylsulfaméty, fosfáty a nitráty.

Účinnost sloučenin vzorců I a II dokládá inhihice fenylethanolamin-N-methyltransferézy in vitro za použití testu, který popsali Pendleton a Snow [Molecular Pharmacology, 9 : 718 až 725 (1973)], při různých koncentracích testované sloučeniny.

Kromě toho lze doložit účinnost sloučenin podle vynálezu in vivo aplikací myším v dávce 50 mg/kg denně.po 7 po sobě následujících dnů. Samcům myěí se 7 po sobě následujících dnů orálně podává dvakrát denně buS testovaná sloučenina nebo nosné prostředí (jako kontrola). Ráno následujícího dne se mySím znovu podá testovaná látka nebo nosné prostředí a po 2 hodinách se zvířata usmrtí dekapitací.

Nadledvinky zvířat se vyjmou a podrobí se fluorometrické analýze na obsah jak epinefřinu, tak norepinefrinu. Testovaná sloučenina se pokládá za účinnou jako inhibitor fenylethanolamin-N-methyltransferézy v případě, že statisticky významně (nejméně p<’0,05) snižuje poměr epinefrin/norepinefrin v nadledvinkéch [R. G. Pendleton a spol., J. Fharmacol. Exp. Ther. 190, 55' až 562, 1974 a R. G. Pendleton a spol., J. Fharmacol. Exp. Ther. 197, 623 až 632, 1976].

Farmaceutické prostředky podle vynálezu, inhibující fenylethanolamin-N-methyltransferézu, obsahují farmaceutický nosič a jako účinnou složku derivát tetrahydroisochinolinu vzorce I nebo II. Účinné složka mé být v těchto prostředcích obsažena v množství účinném k inhibici fenylethanolamin-N-methyltransferázy.

S výhodou obsahují prostředky podle vynálezu účinnou látku vzorce I v množství zhruba od 50 mg do 1 000 mg, s výhodou zhruba od 100 mg do 500 mg, na každou dávkovači jednotku.

Farmaceutický nosič může být například pevný nebo kapalný. Jako příklady pevných nosičů je možno uvést laktózu, stearét hořečnatý, kaolin, sacharózu, mastek, kyselinu stearovou, želatinu, agar, pektin nebo arabskou gumu. Hnožství pevného nosiče se může měnit v Širokých mezích, obecně se vžak pohybuje zhruba od 25 mg do 1 g. Jako příklady kapalných nosičů se uvádějí sirup, podzemnicový olej, olivový olej, sesamový olej, propylanglykol, polyethylenglykol (mol. hmotnost 200 až 400) a voda. Nosič nebo ředidlo mohou obsahovat materiál zpomalující uvolňování účinné látky, například glyceryl-monostearát nebo glyceryl-distearát, a to buá samotný nebo spolu s voskem.

Prostředky podle vynálezu mohou být upravovány na Širokou paletu lékových forem. Tyto prostředky mohou být ve formě tablet, kapslí, prážků, trochejí, kosočtverečných pastilek, sirupů, emulzí, sterilních injekčních kapalin nebo kapalných suspenzí či roztoků.

Farmaceutické prostředky se připravují běžnými technikami zahrnujícími takové postupy, jako míšení, granulování a lisování nebo rozpouštění, tak, jak je to v tom kterém případě vhodné.

Způsob inhibovéní fenylethanolamin-N-methyltransferézy podle vynálezu spočívá v tom, že se živočichovi podá derivát tetrahydroisochinolinu vzorce I nebo II v množství postačujícím k inhibovéní fenylethanolamin-N-methyltransferézy.

S výhodou se sloučeniny vzorce I nebo II aplikují v běžných jednotkových dávkovačích formách připravených kombinováním příslušné dávky účinné látky se standardními farmaceutickými nosiči.

S výhodou se účinná látka vzorce I nebo II aplikuje v denní dávce pohybující se zhruba od 100 mg do 2 000 mg, nejvýhodněji od cca 200 mg zhruba do 1 000 mg. S výhodou se aplikace provádí dvakrát až třikrát denně ve stejných dávkách. Pokud se aplikace provádí shora popsaným způsobem, dojde k inhibovéní fenylethanolamin-N-methyltransferázy.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu se podávají buá parenterélně nebo s výhodou orálně, v množství, v němž projevují žádanou biologickou účinnost.

Vynález ilustrují následující příklady provedeni, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad!

2,2 g (0,01 mol) 2-acetyl-7-amino-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu se rozpustí ve směsi 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 20 ml vody, a diazotuje se při teplotě 3 °C přidáním 0,7 g (0,01 mol) dusitanu sodného.

Směs se 30 minut míché a pak se k ni k úpravě pH na hodnotu 7 přidá 7,0 g (0,065 mol) uhliCltanu sodného. Extrakcí výsledné směsi chloroformem a odpařením extraktu ee získá 8-acetyl-[i,2,3]oxadiazolo [4,5-h] -6,7,8,9-tstrahydroisochinolin.

Varem pod zpětným chladlCem a 10% kyselinou chlorovodíkovou se z výše uvedené béze získá 1,2,3 oxadlazolo[4,5-h]-6,7,8,9-tstrahydroisochinolin-hydrochlorld.

Příklad 2

Za použití postupu podle příkladu 1 se 2-seetyl-8-araino-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydroiso chlnolln převede na [1,2,3]oxadiazolo[5,4-h]-6,7,8,9-tetrahydrolaochinolin-hydrochlorld.

Příklad 3

Tento příklad popisuje složení a přípravu tablety obsahující dCinnou látku podle vyné lezu.

Složka	Množství
[1,2,3] oxadiazolo [5,4-h] -6,7,8,9-tetrahydroi sochinolin	200 mg
dihydrát síranu vápenatého	,50 mg
sacharóza	25 mg
Škrob	15 mg
mastek	5 mg
kyselina stearová	3 mg

Dihydrát síranu vépenatého, sacharóza a tetrahydroisochinolin ae smísí a směs se granuluje za použití 10% roztoku želatiny. Vlhký granulát se protlaCuje sítem, vysuěí se, smí sí se se Škrobem, mastkem a steerovou kyselinou, protluCe se sítem a vylisuje se z něj tableta.

Jedna takováto tableta se aplikuje třikrát denně.

Claims (1)

1. Způsob výroby derivátů oxadiazolotetrahydroiaochinolinu obecného vzorce 1 nebo II (I) (II) a jejich farmaceuticky upotřebitelných ediCních solí s kyselinami, vyznaCujíei se tím, že se diazotuje 2-acetyl-8(7)-amino-7(8)-chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, reakCní směs se neutralizuje, z výsledného produktu se hydrolýzou odštěpí acetylové skupina a získaná slouCenina se popřípadě převede reakcí s organickou nebo anorganickou kyselinou na svoji netoxickou, farmaceuticky upotřebitelnou adiCnl sůl s kyselinou.