CS215065B2 - Způsob výroby derivátů oxadiazolotetrahydroisochinolinu - Google Patents
Způsob výroby derivátů oxadiazolotetrahydroisochinolinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS215065B2 CS215065B2 CS81908A CS90881A CS215065B2 CS 215065 B2 CS215065 B2 CS 215065B2 CS 81908 A CS81908 A CS 81908A CS 90881 A CS90881 A CS 90881A CS 215065 B2 CS215065 B2 CS 215065B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acetyl
- acid
- derivatives
- methyltransferesis
- phenylethanolamine
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Způsob
výroby
derivátů
oxadiazolo-
tetrahydroisoohinolinu,
obecného
vzorce
I
nebo
II
a
jejioh
farmaceuticky
upotřebitelných
adičních
solí
s
kyselinami,
vyznačující
se
tím.
že
se
diazotuje
2-acetyl-8(7)ami-
no-7
(8)
-chlor-
1,2
,
3,4-tetrahydroisochi-
nolin,
reakční
směs
se
neutralizuje,
z
výsledného
produktu
se
hydrolýzou
od
štěpí
acetylová
skupina
a
získané
slouče
nina
se
popřípadě
převede
reakci
s
orga
nickou
nebo
anorganickou
kyselinou
na
svo
ji
netoxickou,
farmaceuticky
upotřebitelnou
adiční
sůl
s
kyselinou.
Vyráběné
sloučeniny
vykazují
farmako-
logickou
účinnost,
zejména
inhibují
enzym
fenylethanolamin-N-methyltransferézu,
a
lze
je
používat
jako
léčiva.
Description
Vynález se týká nových derivátů oxadiazolotetrahydroisoehinolinu. Tyto sloučeniny Vykazují farmakologiekou účinnost, zejména pak inhibují enzym fenylethanolamin-N-methyltransfe rázu.
Epinefrin je hormon syntetizovaný v dřeni nadledvinek, který ee při stresových situacích uvolňuje do krevního proudu a způsobuje hluboká fyziologické změny, které připravují živočicha k tomu, aby se mohl vyrovnat se stresovou situací. Tek například epinefrin vyvolává úzkost. krevního tlaku, zrychlení srdeční činnosti a vzestup srdečního objemu.
Tyto změny idlivé pro pacienty s určitými chorobami, jako jsou angína pectoris, infarkt myokardu a úzkostné neurózy.
Fenylethanolamin-N-methyltransferéza ketalyzuje finální stupeň biosyntézy epinefrinu, tj, přenos methylové skupiny z S-adenosylmethioninu na norepinef rin, za vzniku epinefrinu.
Sloučeniny podle vynálezu inhibují fenylethanolemin-N-methyltransferézu a tím potlačují tvorbu epinefrinu. Zmíněné sloučeniny jeou proto užitečné v situacích, při nichž dochází k nadměrné tvorbě epinefrinu nebo při nichž je vznik epinefrinu na závadu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat ve formě isomerů, které vesměs spadají do rozsahu vynálezu. Tyto isomery je možno znázornit následujícími '•-terci I a II
N=N <7
(II)
Oxadiazolotetrahydroisochinoliny vzorců I β II se podle vynálezu připravují z 2-acetyl-8(7)-amino-7(8)-chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu diazotací a neutralizací výsledného roztoku za vzniku oxadiazolového zbytku. Acetylové skupina se pak odstraní hydrolýzou.
Obdobně použitelné jako volné báze jsou i netoxlcké, farmaceuticky upotřebitelná adiční soli sloučenin vzorců I a II s kyselinami. Tyto soli se snadno připraví metodami známými v daném oboru. Báze se nechá reagovat s organickou nebo anorganickou kyselinou v rozpouštědle mísitelném s vodou, jako v acetonu nebo ethanolu, přičemž izolace soli se provádí zahuStěním a ochlazením, nebo v rozpouštědle nemísitelném s vodou, jako v ethyletheru nebo chloroformu s tím, že se žádaná sůl přímo vyloučí. Jako příklady solí spadajících do rozsahu vynálezu se uvádějí maleáty, fumaréty, benzoéty, askorhéty, pamoéty, sukcinéty, bis(methy len)salicyláty, methansulfonáty, ethandisulfonáty, benzensulfonéty, aeetéty, propionáty, tartréty, salicyláty, citráty, glukonáty, laktáty, soli s kyselinou jablečnou, soli s kyselinou mandlovou, soli s kyselinou skořicovou, citrakonáty, soli s kyselinou asparagovou, stearáty, palmitáty, itakonáty, glykoláty, p-aminobenzoáty, glutamáty, thaofylinaeatáty, hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, cyklohexylsulfaméty, fosfáty a nitráty.
Účinnost sloučenin vzorců I a II dokládá inhihice fenylethanolamin-N-methyltransferézy in vitro za použití testu, který popsali Pendleton a Snow [Molecular Pharmacology, 9 : 718 až 725 (1973)], při různých koncentracích testované sloučeniny.
Kromě toho lze doložit účinnost sloučenin podle vynálezu in vivo aplikací myším v dávce 50 mg/kg denně.po 7 po sobě následujících dnů. Samcům myěí se 7 po sobě následujících dnů orálně podává dvakrát denně buS testovaná sloučenina nebo nosné prostředí (jako kontrola). Ráno následujícího dne se mySím znovu podá testovaná látka nebo nosné prostředí a po 2 hodinách se zvířata usmrtí dekapitací.
Nadledvinky zvířat se vyjmou a podrobí se fluorometrické analýze na obsah jak epinefřinu, tak norepinefrinu. Testovaná sloučenina se pokládá za účinnou jako inhibitor fenylethanolamin-N-methyltransferézy v případě, že statisticky významně (nejméně p<’0,05) snižuje poměr epinefrin/norepinefrin v nadledvinkéch [R. G. Pendleton a spol., J. Fharmacol. Exp. Ther. 190, 55' až 562, 1974 a R. G. Pendleton a spol., J. Fharmacol. Exp. Ther. 197, 623 až 632, 1976].
Farmaceutické prostředky podle vynálezu, inhibující fenylethanolamin-N-methyltransferézu, obsahují farmaceutický nosič a jako účinnou složku derivát tetrahydroisochinolinu vzorce I nebo II. Účinné složka mé být v těchto prostředcích obsažena v množství účinném k inhibici fenylethanolamin-N-methyltransferázy.
S výhodou obsahují prostředky podle vynálezu účinnou látku vzorce I v množství zhruba od 50 mg do 1 000 mg, s výhodou zhruba od 100 mg do 500 mg, na každou dávkovači jednotku.
Farmaceutický nosič může být například pevný nebo kapalný. Jako příklady pevných nosičů je možno uvést laktózu, stearét hořečnatý, kaolin, sacharózu, mastek, kyselinu stearovou, želatinu, agar, pektin nebo arabskou gumu. Hnožství pevného nosiče se může měnit v Širokých mezích, obecně se vžak pohybuje zhruba od 25 mg do 1 g. Jako příklady kapalných nosičů se uvádějí sirup, podzemnicový olej, olivový olej, sesamový olej, propylanglykol, polyethylenglykol (mol. hmotnost 200 až 400) a voda. Nosič nebo ředidlo mohou obsahovat materiál zpomalující uvolňování účinné látky, například glyceryl-monostearát nebo glyceryl-distearát, a to buá samotný nebo spolu s voskem.
Prostředky podle vynálezu mohou být upravovány na Širokou paletu lékových forem. Tyto prostředky mohou být ve formě tablet, kapslí, prážků, trochejí, kosočtverečných pastilek, sirupů, emulzí, sterilních injekčních kapalin nebo kapalných suspenzí či roztoků.
Farmaceutické prostředky se připravují běžnými technikami zahrnujícími takové postupy, jako míšení, granulování a lisování nebo rozpouštění, tak, jak je to v tom kterém případě vhodné.
Způsob inhibovéní fenylethanolamin-N-methyltransferézy podle vynálezu spočívá v tom, že se živočichovi podá derivát tetrahydroisochinolinu vzorce I nebo II v množství postačujícím k inhibovéní fenylethanolamin-N-methyltransferézy.
S výhodou se sloučeniny vzorce I nebo II aplikují v běžných jednotkových dávkovačích formách připravených kombinováním příslušné dávky účinné látky se standardními farmaceutickými nosiči.
S výhodou se účinná látka vzorce I nebo II aplikuje v denní dávce pohybující se zhruba od 100 mg do 2 000 mg, nejvýhodněji od cca 200 mg zhruba do 1 000 mg. S výhodou se aplikace provádí dvakrát až třikrát denně ve stejných dávkách. Pokud se aplikace provádí shora popsaným způsobem, dojde k inhibovéní fenylethanolamin-N-methyltransferázy.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se podávají buá parenterélně nebo s výhodou orálně, v množství, v němž projevují žádanou biologickou účinnost.
Vynález ilustrují následující příklady provedeni, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad!
2,2 g (0,01 mol) 2-acetyl-7-amino-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu se rozpustí ve směsi 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 20 ml vody, a diazotuje se při teplotě 3 °C přidáním 0,7 g (0,01 mol) dusitanu sodného.
Směs se 30 minut míché a pak se k ni k úpravě pH na hodnotu 7 přidá 7,0 g (0,065 mol) uhliCltanu sodného. Extrakcí výsledné směsi chloroformem a odpařením extraktu ee získá 8-acetyl-[i,2,3]oxadiazolo [4,5-h] -6,7,8,9-tstrahydroisochinolin.
Varem pod zpětným chladlCem a 10% kyselinou chlorovodíkovou se z výše uvedené béze získá 1,2,3 oxadlazolo[4,5-h]-6,7,8,9-tstrahydroisochinolin-hydrochlorld.
Příklad 2
Za použití postupu podle příkladu 1 se 2-seetyl-8-araino-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydroiso chlnolln převede na [1,2,3]oxadiazolo[5,4-h]-6,7,8,9-tetrahydrolaochinolin-hydrochlorld.
Příklad 3
Tento příklad popisuje složení a přípravu tablety obsahující dCinnou látku podle vyné lezu.
Složka | Množství |
[1,2,3] oxadiazolo [5,4-h] -6,7,8,9-tetrahydroi sochinolin | 200 mg |
dihydrát síranu vápenatého | ,50 mg |
sacharóza | 25 mg |
Škrob | 15 mg |
mastek | 5 mg |
kyselina stearová | 3 mg |
Dihydrát síranu vépenatého, sacharóza a tetrahydroisochinolin ae smísí a směs se granuluje za použití 10% roztoku želatiny. Vlhký granulát se protlaCuje sítem, vysuěí se, smí sí se se Škrobem, mastkem a steerovou kyselinou, protluCe se sítem a vylisuje se z něj tableta.
Jedna takováto tableta se aplikuje třikrát denně.
Claims (1)
- Způsob výroby derivátů oxadiazolotetrahydroiaochinolinu obecného vzorce 1 nebo II (I) (II) a jejich farmaceuticky upotřebitelných ediCních solí s kyselinami, vyznaCujíei se tím, že se diazotuje 2-acetyl-8(7)-amino-7(8)-chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, reakCní směs se neutralizuje, z výsledného produktu se hydrolýzou odštěpí acetylové skupina a získaná slouCenina se popřípadě převede reakcí s organickou nebo anorganickou kyselinou na svoji netoxickou, farmaceuticky upotřebitelnou adiCnl sůl s kyselinou.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS81908A CS215065B2 (cs) | 1979-07-02 | 1981-02-06 | Způsob výroby derivátů oxadiazolotetrahydroisochinolinu |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US5434379A | 1979-07-02 | 1979-07-02 | |
CS804525A CS215064B2 (en) | 1979-07-02 | 1980-06-25 | Method of making the derivatives of the thiadiazolotetrahydro-isochiline |
CS81908A CS215065B2 (cs) | 1979-07-02 | 1981-02-06 | Způsob výroby derivátů oxadiazolotetrahydroisochinolinu |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS215065B2 true CS215065B2 (cs) | 1982-07-30 |
Family
ID=25746013
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS81908A CS215065B2 (cs) | 1979-07-02 | 1981-02-06 | Způsob výroby derivátů oxadiazolotetrahydroisochinolinu |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (1) | CS215065B2 (cs) |
-
1981
- 1981-02-06 CS CS81908A patent/CS215065B2/cs unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2241000C2 (ru) | Гетероциклические соединения с замещенной фенильной группировкой, способ их получения (варианты), фармацевтические препараты на их основе и способ ингибирования секреции желудочной кислоты | |
KR20080003599A (ko) | 피롤로피리미디논 유도체의 겐티세이트 염 및 이의제조방법 | |
US3639477A (en) | Novel propoxyguanidine compounds and means of producing the same | |
CS208661B2 (en) | Method of making the n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1,1-dimethyl-3-phenylpropylamin derivatives | |
US4128666A (en) | 4 AND 5-Halo substituted 2-indanamine compounds | |
US4091105A (en) | 2-Imino-3-aminothiazolidines and indoleamine-N-methyltransferase inhibition | |
PL174197B1 (pl) | Dwuwodoroortofosforan tylidyny i sposób wytwarzania dwuwodoroortofosforanu tylidyny | |
EP2698371B1 (en) | Novel addition salt of an inhibitor of platelet aggregation | |
CS215065B2 (cs) | Způsob výroby derivátů oxadiazolotetrahydroisochinolinu | |
CZ321095A3 (en) | Heterocyclic compounds | |
HU182653B (en) | Process for producing new pharmaceutical compositions of analgesic activity | |
US3157573A (en) | Antihypertensive 3, 4-dihydro-2(1h)-isoquinolinecarboxamidine | |
US3005818A (en) | 1-phenyl-2, 3-dimethyl-4-morpholino methyl pyrazolone-(5) compounds | |
US4242346A (en) | Bis-2N-alkylene tetrahydroisoquinoline compounds | |
US4349472A (en) | (S)-8(1-Adamantanecarbonyloxy)-7-chloro-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine | |
HU184791B (en) | Process for preparing derivatives of tetrahydro-pyrid-4-yl-indole | |
US4098901A (en) | Trifluoromethyl substituted compounds having antidepressive activity | |
CS215064B2 (en) | Method of making the derivatives of the thiadiazolotetrahydro-isochiline | |
US4258049A (en) | Inhibiting phenylethanolamine N-methyltransferase with thiadiazolo and oxadiazolotetrahydroisoquinolines | |
US3069318A (en) | 2-lower alkyl-4, 5-dihydro-3-pyridazinone-6-carboxamides and antitussive compositions | |
EP0190860A2 (en) | 6-Chloro-3-methyl-1H-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepine-N-oxide and medical compositions using it | |
US4400384A (en) | 5-o-Cyanobenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine methanesulfonate and other novel salts thereof | |
JPS61158967A (ja) | 5−シアノピリジン−2−ジアゾヒドロキシドの塩基性塩およびその製法および使用法 | |
US3502687A (en) | Dioxinopiperidines | |
US4132787A (en) | Pharmaceutical compositions containing a gamma-resorcylic acid derivative in the treatment of thrombosis |