JPH01275552A - カフェー酸誘導体およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は一般式（１） （式中、Ｘは水素原子、または水酸基を表し、Ｒ１は水
素原子、炭素数１〜２０の直鎖または分岐アルキル基又
はアルケニル基を表す、）で示されるカフェー酸誘導体
および該誘導体を含む医薬組成物に関するものである。

本発明のカフェー酸誘導体は、１２−リポキシゲナーゼ
阻害作用を有し、動脈硬化の予防等、循環器系疾患治療
剤として有用である。

（従来の技術） アレルギー疾患、特に喘息の原因と考えられるロイコト
リエンは、アラキドン酸から５−リポキシゲナーゼの作
用による５−ハイドロパーオキシーイコサテトラエン酸
（５−ＨＰＥＴＥ）　、５−ヒドロキシーイコサテトラ
エン酸（５−ＨＥＴＵ！、）への変換を経て生成される
。このような知見に基づき、５−リポキシゲナーゼ阻害
活性をｎする化合物は循環器系疾患治療剤の開発を目的
として数多く報告されている。

一方、アラキドン酸から１２−ハイドロバーオキシーイ
コサテトラエン酸（１２−１）ＰＥＴＥ）、１２−ヒド
ロキシーイコサテトラエン＆（１２−ＨＥＴＥ）への変
換酵素である１２−リポキシゲナーゼに関しては、多用
らによる１２−ＨＥＴＥが虚血性心疾患の発症に関与し
ているという報告（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　　
Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、２１＠、Ｎｏ、　　８．　５５１〜
５５８頁、１９８７年）、及び室■らによる１２−ＨＥ
ＴＥが内皮細胞障害活性及び血管中膜平滑筋細胞の遊走
促進作用を示し、これが動脈硬化、腎炎等の血管病変の
増悲化に関与しているという報告（治療学。

１３巻、Ｎｏ、６，７８５〜７８８頁、１９８４年）が
ある。

（発明が解決しようとする課題） 上記の知見より、１２−リポキシゲナーゼ阻害活性を持
つ化合物１よ、循環？５系疾患珊としての有用性が刈持
されるが、そのような化合物としては、従来二１ガネバ
プ・（Ｓｃｕｔｃｌｌａｒｉａ　　ｂａｉｃａｌｅｎｓ
ｉｓ）より単離されたバイカレン（Ｂａｉｃａｌｃｉｎ
）以外は知られていない。

なお、バイカレンは次の構造を有する。

（課題を解決するための手段） かかる状況に鑑み、本発明者らは、１２−リポキシゲナ
ーゼ阻害活性を有する化合物を広くスクリーニングした
結果、一般式（１）で表されるカフェー酸誘導体が、バ
イカレンと同等またはそれ以上の阻害活性を有すること
を見出し、本発明を完成した。

本発明のカフェー酸誘導体は、以下の方法により合成す
ることができる。卯ち、一般式（■）：（式中、Ｘは上
記式（１）で定義された８味を表す。） で表されるベンズアルデヒドとシアノ酢酸又はそのアル
キルまたはアルケニルエステルとを反応に関与しない適
当な溶戎、例えば、ベンゼン、トルエン中、触媒として
の塩基、例えばピリジン、ピペリジン等を用い、通常の
クネベナーゲル（ｋｎｏｅｖＣｎａＨｅ　１）Ｋｆｒ合
反応を行うことにより合成することができる。

尚、こうして合成された本発明の化合物の精製は、反応
液を冷却後、晶出する結品を濾取するか、もしくはシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー等を用いることに上り
行うことができる。

式（１）において、アルキル基としては、例えばメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イコシル基等
が挙げられ、そしてアルケニルＪ、Ｉ−としては、例え
ば、アリル基、２−ブテニルＪ５．３−フチニル基、４
−ペンテニルＪ、Ｓ、４−ヘキセニル基、イコサー５．
８，１）．１４−テトラエニル基等をあげることができ
る。

また、本発明にいう薬学的に許容し得る塩とは、医薬と
して使用可能な塩基付加塩であって、例えばナトリウム
、カリウム、カルシウムとの塩等が挙げられる。また、
本発明化合物を循環器系疾患治療剤として用いる場合に
は、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を単独
、または公知の無害な賦形剤等と共にカプセル剤、錠剤
、注射剤等の適宜な刑形として経口的または非経口的に
投与することができる。これらの製剤は例えば次のよう
にして調製される。原体を微粉砕したのち賦形剤、例え
ば乳糖、殿粉またはその誘導体、セルロース誘導体等と
混合してゼラチンカプセルに詰めカプセル剤とする。ま
た錠剤とするには上記賦形剤のほかにカルボキシメチル
セルロースナトリウム、アルギン酸、アラビアゴム等の
結合剤と水を加えて混練し、必要により顆粒としたのら
、さらにタルク、ステアリン酸等の潤滑剤を添加して通
学の圧縮打錠機を用いて錠剤を調型する。注射による非
経口投与に際しては、本発明化合物を滅苗蒲留水、また
は滅菌生理食塩水に溶解し、アンプルに封入して注射用
製剤とする。必要により安定化剤、緩衝物質を含有させ
てもよい。

循環器系疾患の治療剤の有効量は、疾患の種類、および
症状の強さ、投与方法、患者の身体的要因に依存して変
化するが、一般に疾患の症状を抑えるのに充分な量を投
与する。

次に本発明の化合物の製造を実施例により示すが、本発
明はこれらの実施例に限定されるものではない。

ジフェニル　−２−プロペノエート（化合物１）３．４
−ジヒドロキシベンズアルデヒド２．０ｇ　（１４，５
＋ｓ＋ｍｏｌ）　ノｘタノール（１０ｍｆｆｉ）溶液に
、シアノ酢酸エチル１．６ｇ　（１４，５ｍｍｏｌ）と
ピペリジン３滴を加え、室温で２０時間反応させた０反
応液に水を加え、析出した結晶を濾取してエタノールと
水の混液で再結晶することにより、標記化合物’１．３
ｇ　（９，９ｍｍｏｌ）を得た。なお、本反応は溶媒を
ベンゼンとし、加熱還流しても得られる。同様にして化
合物２〜６も合成した。

化合物２：　２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）−２−プロペン酸 化合物３：　エチル　２−シアノ−３−（３，４゜５−
トリヒドロキシフェニル）−２ −プロペノエート 化合物４：　２−シアノ−３−（３，４，５−）ジヒド
ロキシフェニル）−２−プロ ペン酸 化合物５；　メチル　２−シアノ−３−（３１−ジヒド
ロキシフェニル）−２−プ ロペノエート 化合物６：　イソプロピル　２−シアノ−３−（３，４
−ジヒドロキシフェニル） −２−プロペノエート 水素化アルミニウムリチウム９０ｍｇ　（２，４１Ｉｍ
ｏ１）を無水テトラヒドロフラン（４０Ｔｎ１）に懸濁
し、窒素気流下で０℃に冷却し、冷却攪拌下にアラキド
ン酸６００■（２，Ｏａ＋ｍｏｌ）の無水テトラヒドロ
フラン（３５ｍｆ）溶液を滴下した。０℃で１時間攪拌
した後、更に室温で１時間攪拌した。

次に水０．１ｍｌを徐々に加え、続いて１０％水酸化ナ
トリウム水溶液０．１ｍＮおよび水０．３ｍ１ｌを加え
て１時間放置した。この反応液を硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧濃縮して、（５ｚ、　　８　ｚ。

１）２．１４２）−イコサテトラエノール５１０ｍｇ　
（１、８ｓｍｏｌ）を得た。

次に、この生成物をＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（
ｌｏｍｆ）に溶解し、０℃に冷却し、冷却攪拌下に同じ
溶媒に溶解した４ｍｌのシアノ酢酸１５０ｍｇ　（１，
８ｍｍｏｌ）　、同じ＜２ｍｌの１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド２７３冒ｇ
　（１、８ｗｍｏｌ）　、同じ＜２ｍｌの４＝ジメチル
アミノピリジン２１ｍｇ　（０，２＋ｉｗｏｌ）を順次
加えた後、１時間攪拌し、更に室温で３時間攪拌した。

続いて反応液を減圧濃縮した後、水を加え、ジエチルエ
ーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
て、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーでｉｉＪし
て、（５ｚ、　　８　ｚ、　　１）　ｚ。

１４ｚ）−イコサテトラエニル酢酸エチル３００■（０
，８ｍ５ｏｌ）を得た。

この生成物を、ベンゼン１０ｍ１に溶解し、３゜４−ジ
ヒドロキシベンズアルデヒド１）６ｎ＋ｇ（０゜８ｍｍ
ｏｌ）のジエチルエーテル溶液（１０ｍｊりとピペリジ
７１滴を加え、生成する水を除きながら、１．５時間還
流させた１反応液を冷却し、減圧濃縮することにより標
記化合物２４０ｑ　（０，５＋ａｍｏｆ）を得た。

同様に、アラキドン酸に代えて、アラキシン酸を用いる
ことにより、イコシル　２−シアノ−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−２−プロペノエート（化合物８
）を合成した。

以上で合成した化合物１〜８の収率、性状等を第１表に
示す。

次に、本発明の治療剤のＭＩＦｑ例を示す。

３Ｕｆｇ」呼ｌ　（カプセル鰺し 化合物１　　　　　　　　　　　１０ｇ乳糖　　　　　
　　　　　　　　３０ｇトウモロコシデンプン　　　　
　３０ｇ結晶セルロース　　　　　　　　２８ｇ上記成
分を常法により顆粒化した後、ゼラチン硬カプセル２０
０個に充填した。得られた間層は、１カプセル中に有効
成分５０ｍｇを含有する。

−環１）１ｕｌ夫」１− 化合物１　　　　　　　　　　　２０ｇ″７Ｌ糖　　　
　　　　　　　　　　４０ｇトウモロコシデンプン　　
　　　２０ｇヒドロキシプロピルセルロース　１８ｇ−
一叉ルク　　　　　　　　　　　　　　　　友Ｊ−全量
　　　　　　　　　　　　１００ｇ上記成分を混和機で
十分に混和した後、打錠して、５００ｍｇの錠剤２００
個を製造した。こうして１錠剤中に有効成分１００■を
含有する本発明の製剤を得た。

至圧仄牙爽 方丈 本発明化合物の１２−リポキシゲナーゼ阻害活性を以下
の薬理試験によって測定した。

ラットの腹部大動脈より、クエン酸型を採取した。常法
に従い洗浄血小板を８５１し、０．４５％ＮａＣ１を含
むリン酸バッフｙ−（ｐＨ＝８．０）で希釈し、酵素液
とした。その酵素液に被験化合物（１０μ旧を添加し、
さらに（１４ｃ）アラキドン酸０．２μＣｉ１μＣ率ド
ン酸３μｇを添加し、３７℃にて３〜５分間反応させた
。その反応液をＦｔＦＪクロマトダラムで展開し、ラジ
オクロマトスキャナーにより１２−ＨＥＴＥを同定し、
その産生量の減少を１２−リポキシゲナーゼ阻害活性の
階梯にした。

結果 対Ｖ、１（被験藺無添加）の１２−［ＩＥＴＥ生成量を
１００％としたとき、本発明の化合物１５および６を夫
々添加すると、１２ｉ１ＥＴＥの生成ｒ５が夫々３８．
１％、３６．０％および３１．４％と有窓な１２−リポ
キシゲナーゼ阻害活性が認められた。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘは水素原子、または水酸基を表し、Ｒ＾１は
   水素原子、炭素数１〜２０の直鎖または分岐アルキル基
   又はアルケニル基を表す。） で示されるカフェー酸誘導体およびその薬学的に許容し
   うる塩。
2. （２）請求項１記載の化合物を有効成分として含有する
   循環器系疾患治療剤。