DK200300114U3 - Faste tilstandsformer af ondansetron - Google Patents

Description

DK 2003 00114 U3

Frembringelsens baggrund

Den foreliggende frembringelse vedrører faste tilstandsformer af ondansetron-base og fremstillet ondansetron.

Ondansetron er et farmaceutisk aktivt middel, der almindeligvis anvendes til behandling af kvalme og opkastninger, især i tilslutning til kemoterapeutiske cancerbehandlinger. I de markedsførte sammensætninger (forhandlet under varemærket ZOFRAN® af Glaxo), anvendes ondansetron som en fri base i tabletter, som kan opløses meget hurtigt, og som et hydrochloridsalt i injektionsopløsninger, tabletter til oral administration og orale opløsninger. Ondansetron har det kemiske navn l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-((2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl)-4H-carbazol-4-on og den følgende kemiske struktur:

CH3

Fordi ondansetronmolekylet har et optisk aktivt carbonatom, kan forbindelsen eksistere som to forskellige enantiomerer eller som en blanding af disse, dvs. som et racemat. Begge enantiomerer er farmaceutisk aktive, men foreløbig har man kun markedsført racematet.

DE 3502508 og det tilsvarende US 4.695.578 beskriver ondansetron og forskellige andre 3-imidazol-tetrahydrocarbazoloner som værende nyttige til behandling af migræne og psykotiske lidelser, såsom skizofreni. Patentet US 4.695.578 omtaler flere forskellige synteseveje til fremstilling af ondansetron. Et eksempel herpå benytter en transami-neringsreaktion som vist nedenfor: DK 2003 00114 U3

hvori en vandig opløsning af 3-((dimethylamino)methyl)-l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on-hydrochlorid behandles med 2-methylimidazol og opvarmes under 10 tilbagesvaling i 20 timer. Det rapporteres, at den rå ondansetron-base (eksempel 4) har et maksimalt smeltepunkt på 224°C, mens produktet omkrystalliseret fra methanol har et smeltepunkt på omkring 231-232°C (eksempel 7) eller 232-234°C (eksempel 8) under dekomponering. Den ondansetron-base, som opnåedes efter behandling af reaktionsblandingen ved kolonnechromatografi, gav et produkt med et smeltepunkt på 228-15 229°C (eksempel 18). Ud over smeltepunktsegenskabeme, som ændrer sig fra eksempel til eksempel, er der kun sparsom information, hvad angår materialet i fast tilstand.

Med hensyn til ondansetron-base fremstillet ved andre metoder er der rapporteret forskellige smeltepunkter fra 215°C og op til 228,5°C. F.eks.:

Patent Ondansetron-smeltepunkt (maksimum eller område) EP595.111/US5.478.949 225°C EP 221.629/US 4.957.609 215-216T EP 219.929/US 4.739.072 227,5-228,5°C

I EP 595.111/US 5.478.949 bemærkes det, at renheden er 97,6%. I EP 219.929/US 4.739.072 blev det rapporteret, at ondansetron-basen indeholdt 0,31 mol% vand, hvilket svarer til 1,87% vand efter vægt.

25 3 3DK 2003 00114 U3

Det er tydeligt, at de rapporterede data med hensyn til smeltepunkter er forskellige, og det er vanskeligt at bedømme årsagen til variationerne. Det er generelt kendt, at smeltepunktet af et fast materiale kan påvirkes af substansens renhed (idet urenhederne har en tendens til at sænke smeltetemperaturen), og det er også kendt, at tilstedeværende spor af forureninger kan påvirke dannelsen og egenskaberne af den faste forbindelses krystalgitter, hvilket resulterer i ændringer i de krystallinske former og ændringer af egenskaberne i fast tilstand (opløselighed, farve etc.). De termodynamiske og kinetiske aspekter, som er associeret med betingelserne for dannelse af den faste tilstand (eksempelvis krystaldannelsestemperaturen, afkølingshastigheden, koncentrationen og opløsningsmidlets art etc.), kan også bidrage til forskellene, idet man ved forskellige teknikker kan isolere to materialer i fast tilstand, som er kemisk identiske, men som har forskellig krystallinsk struktur. Krystalstrukturen af ondansetron-basen er ikke anført i nogen af de ovennævnte patenter, og det er derfor uklart, om variationerne i smeltepunktet skyldes urenheder, den anvendte måleteknik eller den polymorfe struktur.

Det ville være ønskeligt, om man kunne identificere og isolere yderligere former af on-dansetron. Endvidere ville det være ønskeligt at råde over pålidelige metoder til fremstilling af ondansetron i en eller flere tilstandsformer.

Sammenfatning af frembringelsen

Den foreliggende frembringelse er baseret på opdagelsen af forskellige former af ondansetron og metoder til fremstilling af disse. Det betyder, at et første aspekt af frembringelsen vedrører fast krystallinsk ondansetron med mindst ét af de følgende karakteristika: et DSC-smelteendoterm-toppunkt på 240°C eller derover; en spormængde af en base eller en rest deraf omfattende et alkalimetal, en amin, ammonium eller en ion deraf, eller 4 4DK 2003 00114 U3 et vandindhold på 1,3-1,5 vægt%.

Den faste form af ondansetron med et smelteendoterm-toppunkt på mindst 240°C har typisk et toppunkt i området ffa 240°C til 255°C, og den har fortrinsvis et første smelteendoterm-toppunkt i området mellem 240°C og 249°C og efter et andet, højere smelteendoterm-toppunkt, som typisk befinder sig mellem 249°C og 255°C. Ondansetronen, som indeholder en spormængde af en base eller en rest deraf, indeholder fortrinsvis mellem 1 ppm og 1000 ppm af denne base eller rest. Basen eller resten heraf tilvejebringes normalt i krystalstrukturen ved en neutralisationsproces, som vil blive beskrevet nærmere nedenfor, selvom en sådan ikke er påkrævet. Fortrinsvis omfatter basen eller resten enten natrium eller en natriumion. Ondansetron-formeme kan være vandfri eller hydratiserede. En foretrukken form af ondansetron som et krystallinsk fast stof indeholder imidlertid mellem 1,3 og 1,5 vægt% vand. I en i det væsentlige ren substans svarer dette til en hemi-hemihydrat-form.

Et yderligere aspekt af den foreliggende frembringelse vedrører en krystallinsk ondan-setron-base med en renhed på mindst 98%, hvilken base er i form af partikler med en partikelstørrelse, der ikke overstiger 200 pm. En sådan form er nyttig til fremstilling af en række forskellige farmaceutiske dosisformer. Fortrinsvis har ondansetronpartikleme en størrelse i området mellem 0,1 og 100 pm, især i området mellem 0,1 og 63 pm.

5 DK 2003 001141)3

Et andet aspekt af den foreliggende frembringelse vedrører en sammensætning omfattende en hvilken som helst af de ovennævnte former af ondansetron sammen med en farmaceutisk acceptabel excipiens. Sammensætningen er fortrinsvis en enhedsdosisform til behandling af kvalme og/eller opkastninger.

Kortfattet beskrivelse af tegningerne

Fig. 1 viser en DSC-kurve for materialet fra eksempel 1. Fig. 2 viser et XRPD-mønster for materialet fra eksempel 1.

Fig. 3 viser en DSC-kurve for materialet fra eksempel la.

Fig. 4 viser et XRPD-mønster for materialet fra eksempel la.

Fig. 5 viser en DSC-kurve for materialet fra eksempel 2.

Fig. 6 viser et XRPD-mønster for materialet fra eksempel 2.

Fig. 7 viser en DSC-kurve for materialet fra eksempel 3.

Fig. 8 viser et XRPD-mønster for materialet fra eksempel 3.

6 6DK 2003 00114 U3

Detaljeret beskrivelse af frembringelsen

Den foreliggende frembringelse er baseret på opdagelsen af, at det er muligt at isolere ondansetron-basen i flere forskellige faste tilstandsformer. Disse tilstandsformer afviger fra formen eller formerne, som er omtalt i de ovennævnte patenter, på et eller flere områder. Generelt kan de faste ondansetron-former ifølge den foreliggende frembringelse karakteriseres ved deres smeltepunkter, spormængder af base eller rester og/eller deres vandindhold.

En af formerne af ondansetron har et smelteendoterm-toppunkt, dvs. et smeltepunkt, på mindst 240°C, fortrinsvis beliggende i området mellem 240°C og 255°C. Til den foreliggende frembringelses formål bestemmes et smelteendoterm-toppunkt ved anvendelse af differential skanning-kalorimetri (DSC) ved en opvarmningshastighed på 5°C/minut. Fortrinsvis har ondansetron-formen to smelteendoterm-toppunkter, hvoraf det første forekommer ved en temperatur på 240°C eller derover. I denne udførelsesform vil begge toppunkter generelt forekomme inden for temperaturområdet fra 240°C til 255°C. Typisk ligger det første og det andet smelteendoterm-toppunkt henholdsvis i området 240°C-249°C og i området 249°C-255°C. I en særligt foretrukken udførelsesform udviser den faste ondansetron-form smelteendoterm-toppunkter ved ca. 244°C og ca. 253°C.

En anden ondansetron-form kan karakteriseres ved tilstedeværelsen af spormængder af en base eller en rest deraf, som omfatter et alkalimetal, en amin, ammonium eller en ion deraf. Basen eller dennes rest opstår fortrinsvis i den krystallinske/faste tilstandsform af ondansetron som et resultat af, at den faste ondansetron er blevet dannet ved en neutralisationsproces, som involverer et ondansetron-syreadditionssalt og en base. Denne base er således fortrinsvis en base, som er tilstrækkeligt stærk til at neutralisere et ondansetron-syreadditionssalt og derved frigive ondansetron som den frie base. Resten af basen refererer til en del af en base, især produktet eller produkterne efter neutralisation deraf. Enten kan den faktiske base, såsom natriumhydroxid, eller en rest deraf, såsom en natriumion, eksempelvis et natriumsalt, være til stede i den faste ondan-setron-form ifølge denne udførelsesform af den foreliggende frembringelse. Basen er 7 DK 2003 00114U3 fortrinsvis en alkalimetal-holdig base, især natrium- eller kaliumhydroxid, mest foretrukket natriumhydroxid. Typisk er denne rest alt, hvad der inkorporeres, dvs. et salt omfattende en natriumion, en kaliumion etc. En "spormængde" betyder i nærværende sammenhæng op til 1 vægt%, fortrinsvis fra 0,1 ppm til 1500 ppm og især fra 1 ppm til 5 1000 ppm. Basen eller resten heraf antages generelt at have en indvirkning på den kry stallinske matrix og dermed på krystalstrukturen. Som følge heraf vil en krystal-forandrende eller krystal-påvirkende mængde af basen eller en rest heraf udgøre en fo-retrukken udførelsesform. Det har overraskende vist sig, at de faste former af ondan-setron, der indeholder spormængder af den ovennævnte base eller resten heraf, generelt 10 har en smelteendoterm, som ligger inden for det ovenfor beskrevne område, dvs. omkring 224°C-235°C.

I nærværende beskrivelse betegnes to specifikke former af ondansetron som henholdsvis form I og form II. Form I og form II har mange forskellige fysiske egenskaber, så-15 som ved differential skanning-kalorimetri (DSC) eller røntgendiffraktionsanalyse ved pulvermetoden (XRPD), og de kan således identificeres eller skelnes fra hinanden på basis af en eller flere egenskaber.

Form I af ondansetron udviser et XRPD-topmønster, som i det væsentlige svarer til fig. 20 2. Udtrykket "i det væsentlige svarer til" har til hensigt at dække de variatio-ner/forskelle i kurve eller mønster, som ikke af en fagmand vil blive opfattet som om de repræsenterer en forskel i krystalstrukturen, men derimod forskelle med hensyn til teknik, prøvefremstilling etc. F.eks. svarer det på fig. 4 viste XRPD-mønster i det væsentlige til mønsteret vist på fig. 2, selvom mønstrene ikke er identiske. DSC-kurven 25 udviser en enkelt skarp smelte-/nedbrydnings-endoterm med et toppunkt ved omkring 224°C-234°C, idet der er nogen variation med hensyn til starttemperatur og toptemperatur. Et eksempel på en DSC-skanning af formel I er vist på fig. 1. En termogravimetrisk analyse (TGA) afslører en termisk nedbrydning ved temperaturer over 220°C-230°C.

30 Form I af ondansetron er tilstrækkeligt stabil under opbevaring ved såvel omgivelses-temperatur som forhøjede temperaturer. Den er følsom over for en opløsningsmiddel- 8 8DK 2003 00114 U3 induceret omdannelse til en form II som defineret nedenfor ved opslæmning i visse polære opløsningsmidler, eksempelvis i methanol eller vand, mens den er inert overfor den samme opslæmning eller behandling i ikke-polære opløsningsmidler.

Form II af ondansetron udviser et XRPD-topmønster, som i det væsentlige svarer til fig. 6. På lignende måde svarer det på fig. 8 viste XRPD-mønster i det væsentlige til mønsteret vist på fig. 6.

DSC-kurven udviser et første smelteendoterm-toppunkt ved 240°C eller derover, og den omfatter typisk to sædvanligvis overlappende smelteendotermer. Disse endoterm-toppunkter ligger typisk ved omkring 244°C og omkring 253°C, men de kan også være forskudt til lidt lavere temperaturer. Et eksempel på en DSC-kurve for form II af ondansetron er vist på fig. 3. TGA viser en termisk nedbrydning ved temperaturer over 240-250°C.

Form II er stabil ved stuetemperatur, når den opbevares-i en lukket beholder,-idet man dog observerede en delvis omdannelse til form I ved længere tids opbevaring ved 40°C/75% relativ fugtighed (RH). Form II er resistent over for en opløsningsmiddelinduceret omdannelse til form I ved omgivelsestemperatur.

Den faste ondansetron-base kan eksistere i forskellige tilstande af hydratisering. En an-hydratform kan opnås ved forsigtig tørring af produktet, fortrinsvis under vakuum, ved en forhøjet temperatur. En sådan anhydratform indeholder intet vand eller kun ubetydelige mængder vand (under 0,5%).

Efter opbevaring af anhydratformen ved en fugtighed, der overstiger 10% RH, kan der dannes hydrater. En stabil hydratiseret form indeholder 1,3-1,5% vand, hvilket svarer til omkring 0,25 molærækvivalenter vand (et hemi-hemi-hydrat). Det betyder, at en anden form af ondansetron ifølge den foreliggende frembringelse er et ondansetron-hydrat bestående af ondansetron og vand, hvor mængden af vand i forhold til mængden af ondansetron ligger i området 0,23-0,27 mol, fortrinsvis 0,24-0,26 mol for hvert mol 9 DK 2003 00114 U3 ondansetron. Hvis dette produkt eller det dehydratiserede produkt udsættes for en forøget fugtighed (70% RH), resulterer dette i et produkt med et vandindhold på omkring 3%, hvilket svarer til et hemihydrat (0,5 molærækvivalenter vand). En eksponering for en ekstrem fugtighed på omkring 90% eller derover fører til en monohydratform, der indeholder omkring 5% vand. Den mest anvendelige hydratiserede form af ondan-setron-basen er hemi-hemi-hydratet, eftersom dette dannes under de fleste udfældningsbetingelser og er stabilt. De ovennævnte former I og II er fortrinsvis hydrater, der indeholder 1,3-1,5% vand.

De faste former af ondansetron ifølge den foreliggende frembringelse kan dannes ved udfældning. En metode hertil består i, at man neutraliserer et syreadditionssalt af ondansetron til dannelse af ondansetron i form af den frie base, som man derefter udfælder, hvilket i nærværende sammenhæng undertiden benævnes "neutralisationsprocessen". Denne metode er generelt fordelagtig til dannelse af ondansetron i form I. Syreadditionssaltene af ondansetron indbefatter hydrochloridet, hydrobromidet, maleatet, tartratet, mesylatet og tosylatet, men er ikke begrænset hertil. Enhver egnet base, eksempelvis NaOH, KOH, ammer, ammoniumhydroxid etc., til omdannelse af syreadditionssaltet af ondansetron til den frie ondansetron-base kan anvendes til udøvelse af neutralisationen.

I en første neutralisationsproces er opløsningsmiddelsystemet monofaset, hvilket vil sige, at det består af et enkelt opløsningsmiddel eller af en blanding af indbyrdes blandbare opløsningsmidler, hvori den resulterende ondansetron-base kun er ringe opløselig og derfor vil kunne fælde ud, hvorefter den kan separeres fra den tilbageværende væske. Det er en fordel at udvælge opløsningsmiddelsystemet på en sådan måde, at det som udgangsmateriale anvendte ondansetron-salt og den neutraliserende base begge er opløselige i opløsningsmiddelsystemet, i det mindste ved forhøjet temperatur, hvilket dog ikke er påkrævet; det betyder, at man kan anvende en opslæmning af et syreadditionssalt af ondansetron i det monofasede opløsningsmiddelsystem. Hertil kommer, at opløsningsmiddelsystemet også bør kunne opløse co-reaktionsproduktet, dvs. saltet af den neutraliserende base med den sure anion, således at ondansetron-basen udfælder 10 10DK 2003 00114 U3 uafhængigt af dette co-produkt. Opløsningsmidlet bør også kunne opløse biprodukter og urenheder, især farvede urenheder, der eventuelt kan være til stede i det som udgangsmateriale anvendte ondansetron-salt.

Egnede opløsningsmiddelsystemer omfatter vand og blandinger af vand og med vand blandbare organiske opløsningsmidler, såsom lavere alifatiske alkoholer (methanol, ethanol), ketoner (acetone, methylisobutylketon) eller cykliske ethere (dioxan, tetra-hydrofuran). I en fordelagtig udførelsesform bliver ondansetron-saltet opløst eller suspenderet i en del af opløsningsmiddelsystemet, mens en opløsning eller suspension af den neutraliserende base bliver opløst eller suspenderet i en anden del af opløsningsmiddel, som derefter portionsvis sættes til den første del, indtil reaktionen er fuldstændig. Sammensætningen af de to dele af opløsningsmiddelsystemet kan være den samme, eller de kan have forskellige sammensætninger. Fuldstændiggørelsen af den neutraliserende reaktion kan overvåges, f.eks. ved at måle pH-værdien, som optimalt ligger mellem ca. 6 og ca. 9, og som fortrinsvis er 8-9.

Udfældningen af ondansetron som fri base fra det monofasede opløsningsmiddelsystem, dvs. et væskemedium, kan være spontan eller induceret, idet udfældningen eksempelvis kan fremkaldes ved at reducere opløsningsmidlets temperatur eller ved at reducere opløsningens volumen. Dette afhænger af arten og mængden af opløsningsmiddelsystemet, og den korrekte udfældningsmetode kan let findes på basis af sædvanlige eksperimenter. Den temperatur, hvor kontakten finder sted, kan være omgivelsestemperaturen, men det kan også være en fordel at opvarme reaktionsblandingen, eventuelt op til tilbagesvalingstemperaturen, og derefter afkøle reaktionsblandingen, når reaktionen er forløbet til ende. På denne måde kan man danne et bundfald, som er lettere at frafiltrere. I en anden variant bliver en yderligere del af opløsningsmiddelsystemet, et såkaldt kontra-opløsningsmiddel, tilsat efter at den neutraliserende reaktion er forløbet til ende. Dette kontra-opløsningsmiddel, som er et opløsningsmiddel, hvori ondansetron-basen er uopløselig, medvirker til udfældningen ved at initiere denne, ved at forøge udbyttet af udfældningen eller begge dele.

DK 2003 00114 U3 π I den anden udformning af neutralisationsprocessen er opløsningsmiddelsystemet bifa-set. Neutralisationsreaktionen forløber i en første fase, som i det væsentlige er vandig, og produktet af denne reaktion ekstraheres over i den anden fase, som ikke er blandbar med den første fase, mens resten af reaktanterne og co-produktet i form af et salt forbliver i den første fase. Efter separation af faserne udfældes ondansetron-basen fra opløsningen i den anden fase som beskrevet ovenfor.

Det "flydende medium", hvorfra den frigivne ondansetron udfældes som fri base, kan således være det samme flydende medium som det, hvori neutralisationsreaktionen foregik, eller det kan være et modificeret opløsningsmiddelsystem, hvorfra der fjernes et eller flere opløsningsmidler, eller hvortil der sættes et eller flere kontraopløsningsmidler efter neutralisationen, ligesom det kan være et fuldstændigt anderledes opløsningsmiddelsystem, såsom et bifaset opløsningsmiddelsystem som beskrevet ovenfor.

Neutralisationsprocessen er velegnet til fremstilling af fast krystallinsk ondansetron indeholdende spormængder af en base eller en rest heraf som beskrevet ovenfor og/eller til fremstilling af form I ondansetron. Til fremstilling af form I ondansetron vil et mo-nofaset system, som omfatter en blanding af vand og ethanol, hvori ondansetron-hydrochlorid benyttes som syreadditionssalt, udgøre en foretrukket proces.

Faste former af ondansetron kan også dannes ved udfældning af opløst ondansetron-base. Nærmere bestemt bliver ondansetron-basen, såsom det isolerede råprodukt, opløst i et passende opløsningsmiddel, typisk ved forhøjede temperaturer, hvorefter ondan-setronen udfældes fra opløsningen som en fast form af ondansetron med et smeltepunkt på over 240°C som målt ved DSC. Dette smeltepunkt refererer til den første smelteen-doterm i DSC-analysen. Man kan opnå "opløsning" af ondansetron ved at fuldende en ondansetron-syntese, som resulterer i dannelse af ondansetron, som er opløst i opløsningsmidlet, ligesom man kan opløse fast ondansetron-base i et opløsningsmiddel. Egnede opløsningsmidler indbefatter methanol, ethanol, chloroform og ethylace-tat/methanol-blandinger. Opløsningen af ondansetron kan eventuelt behandles eller 12 12DK 2003 00114 U3 bringes i kontakt med et passende adsorptionsmateriale, såsom aktiveret carbon, hvorefter opløsningen filtreres og afkøles. Behandlingen gennemføres fortrinsvis, mens opløsningen er varm, dvs. har en temperatur på over 40°C. Ondansetron-basen udfælder efter afkøling og frasepareres ved konventionelle metoder, såsom filtrering eller centrifugering, hvorefter den tørres. Denne form er typisk form Π ondansetron, især når det krystallinske produkt separerer ud fra opløsningen under forhøjede temperaturer på omkring 40°C og derover. Produktet opnås også ved en udfældning, som består i at bringe en opløsning af den rå ondansetron-base i et opløsningsmiddel, eksempelvis i methanol, i kontakt med et kontra-opløsningsmiddel, såsom n-heptan eller vand, ved omgivelsestemperatur eller derunder. Denne proces er også nyttig til at fjerne farvede urenheder fra isoleret og/eller rå ondansetron, især når produktet bringes i kontakt med aktiveret carbon.

Hver af de oven for beskrevne udfældningsprocesser, som eventuelt gentages en eller flere gange, kan give en renset eller i det væsentlige ren ondansetron-base, men det har vist sig, at processen, hvor ondansetron-basen omdannes til et salt, som derefter omdannes tilbage til udfældet ondansetron-base (en "base-salt-base"-proces), er et yderst effektivt værktøj til rensning af den oprindelige ondansetron-base. Nærmere bestemt kan man fjerne urenheder, som er resistente over for en rensning ved krystallisation, eksempelvis farvede urenheder, på denne måde. Den rå eller rensede ondansetron-base kan benyttes til at omdanne til et passende syreadditionssalt ved en metode, som består i at bringe ondansetron-basen i kontakt med den tilsvarende syre i et egnet opløsningsmiddel. Saltet kan isoleres i fast tilstand. Et foretrukket salt er ondansetron-hydrochlorid. Når først saltet er dannet, kan man anvende den oven for diskuterede neutralisationsproces til at gendanne ondansetron-basen i fast form.

I alle de oven for beskrevne udfældningsprocesser kan det faste bundfald separeres fra opløsningen ved konventionelle teknikker, såsom filtrering, og generelt bliver bundfaldet tørret.

13 DK 2003 00114U3

De oven for beskrevne udfældningsprocesser er også nyttige til fremstilling af i det væsentlige ren ondansetron i fast krystallinsk form. Det betyder, at ondansetron med en renhed på mindst 98%, fortrinsvis mindst 99%, især mindst 99,5% og endda op til mindst 99,9%, kan dannes ved enhver af disse processer. En sådan grad af renhed er 5 fordelagtig i sig selv, fordi hensigten er at anvende ondansetronen som et lægemiddel.

Man har yderligere opdaget, at den ondansetron-base, der har en partikelstørrelse på under 200 pm (i det følgende "mikrokrystallinsk ondansetron"), er mere velegnet til fremstilling af farmaceutiske formuleringer. Til fremstilling af flydende sammensæt-10 ning går den mikrokrystallinske ondansetron hurtigere i opløsning i det flydende medium. Til fremstilling af faste formuleringer fører den mikrokrystallinske ondansetron til flere homogene sammensætninger, selv når man anvender metoder, hvori der ikke indgår opløsningsmidler til homogenisering. Endvidere bliver den mikrokrystallinske ondansetron hurtigere frigivet fra tabletsammensætningen.

15

Foretrukne partikelstørrelser af mikrokrystallinsk ondansetron-base til anvendelse i færdige farmaceutiske doseringsformer ligger i området fra 0,1 til 200 pm, især fra 0,1 til 100 pm og mest foretrukket fra 0,1 til 63 pm. Mindst 99% af den samlede population af ondansetronpartikler bør falde inden for disse områder. I nogle udførelsesformer 20 er partiklerne mindre end 20 pm, fortrinsvis mindre end 10 pm. Der kan f.eks. nævnes en population, hvor 90% af partiklerne har en størrelse på 2 pm eller derunder. En repræsentativ ondansetron-base-population opfylder følgende kriterier: 250 pm 63 pm D (10) D (50) D (90) 100% 100% 0,5 pm 0,8 pm 1,6 pm 2 25 2 målt i luft ved laserdiffraktion.

Det er en fordel ved den oven for beskrevne neutralisationsproces, at en sådan proces gør det muligt at fremstille fast ondansetron-base med de ovenstående partikelstørrelser, der er defineret ovenfor som "mikrokrystallinsk". Partikelstørrelsen af det udfælde- 14 14DK 2003 00114 U3 de produkt kan eksempelvis kontrolleres ved valget af temperaturområdet, opløsningsmidlets art, koncentrationen af opløsningen etc. Man kan finde de korrekte produktionsbetingelser ved at gennemføre ordinære eksperimenter.

Den mikrokrystallinske ondansetron-base kan også dannes ved at udkrystallisere rå on-dansetron-base fra et opløsningsmiddel. Nærmere bestemt kan det ske ved at blande en varm opløsning af ondansetron-basen med et koldt kontra-opløsningsmiddel, hvorved kontakttemperaturen er 20°C eller derunder, eller ved hurtigt at nedkøle en overmættet opløsning af ondansetron-basen.

Desuden kan man danne det mikrokrystallinske produkt ved at gennemføre udfældningen eller krystallisationen i et ultrasonisk bad. En ondansetron-base med den ønskede lille partikelstørrelse kan også opnås ved mikronisering i et egnet mikroniseringsudstyr, der kendes på området, eventuelt i kombination med en sigtning.

Ondansetron-basen, fortrinsvis mikrokrystallinsk ondansetron, kan formuleres til forskellige farmaceutiske sammensætninger. Generelt omfatter en farmaceutisk sammensætning, eller et forstadium hertil, en hvilken som helst af de ovennævnte ondansetron-baseformer, herunder den kendte ondansetron-base med den oven for angivne renhed eller partikelstørrelse, sammen med en farmaceutisk acceptabel excipiens. Den farmaceutisk acceptable excipiens er ikke underlagt særlige begrænsninger, og der kan være tale om såvel faste som flydende excipienser, herunder alle de excipienser (kategorier og arter), som er nævnt i det følgende med hensyn til forskellige udførelsesformer af sammensætningerne.

Sammensætningen kan formuleres til parenteral administration, oral administration, rektal administration, transdermal administration og lignende. Sammensætningerne til oral administration kan være faste eller flydende.

Flydende sammensætninger til parenteral administration (injicerbare formuleringer) kan fremstilles ud fra ondansetron-base, især ud fra den mikrokrystallinske base, ved 15 15DK 2003 00114 U3 opløsning. Man kan med fordel foretage opløsningen ved at suspendere basen i vand og tilsætte en passende farmaceutisk acceptabel syre, som danner et opløseligt salt. En passende syre er saltsyre. Syren anvendes fortrinsvis i en ækvimolær mængde. Den opnåede opløsnings pH-værdi kan reguleres med et overskud af en syre eller en farmaceutisk acceptabel base. Det foretrukne pH-område er omkring 3-5. Endvidere kan sammensætningen indbefatte et passende buffersystem for at bevare det valgte pH-område. Som et eksempel på buffersystemet kan nævnes en citratbuffer, dvs. en blanding af citronsyre og natriumcitrat. Desuden kan opløsningen omfatte et middel, der gør opløsningen isotonisk, og/eller et konserveringsmiddel. En passende koncentration af ondan-setron i den flydende opløsning er mellem 0,1 og 10 mg/ml, fortrinsvis 2-4 mg/ml.

Flydende sammensætninger til oral administration kan f.eks. fremstilles som beskrevet i W096/15786 under den forudsætning, at den aktive ingrediens er mikrokrystallinsk ondansetron-base, og at opløsningen også omfatter en molærækvivalent af en farmaceutisk acceptabel syre.

De farmaceutiske doseringsformer, som er formuleret ud fra sammensætningerne ifølge frembringelsen, indbefatter fortrinsvis en enhedsdosis af ondansetron, dvs. den terapeutisk effektive mængde ondansetron til en administration i form af en enkelt dosis. Den foretrukne mængde af ondansetron-basen i den nævnte enhedsdosis er mellem 0,1 og 150 mg, fortrinsvis 1, 2, 4, 8, 16 eller 24 mg. En enhedsdosis i tabletform består med fordel i en enkelt tablet, men der kan også være tale om delte tabletter eller en eller flere mindre tabletter (minitabletter), som administreres på samme tid. I det sidstnævnte tilfælde kan man med fordel fylde flere mindre tabletter i en gelatinekapsel og derved danne en enhedsdosis. En enhedsdosis i form af pellets i en kapsel er fortrinsvis indeholdt i en enkelt kapsel. En enhedsdosis af en opløsning til injektion findes fortrinsvis i et enkelt hætteglas. En opløsning til oral administration er fortrinsvis pakket i en multi-dosispakning, hvor den enkelte dosis udtages ved hjælp af en kalibreret beholder.

Faste sammensætninger til oral administration kan udvise en hurtig, en normal eller en langvarig frigivelse af den aktive substans fra sammensætningen. De faste farmaceuti- 16 16DK 2003 00114 U3 ske sammensætninger, som omfatter en mikrokrystallmsk ondansetron-base formuleres fortrinsvis til normale tabletter med umiddelbar frigivelse. De foretrukne tabletformer er tabletter, som kan disintegreres. Tabletterne kan indeholde passende inaktive ingredienser, dvs. excipienser i form af et eller flere fyldstoffer/fortyndingsmidler, bindemidler, disintegrationsmidler, overfladeaktive midler, smørende midler etc. De kan fremstilles ved en hvilken som helst standardteknik til tabletfremstilling, eksempelvis ved våd granulering, tør granulering eller direkte presning.

De tabletteringsmetoder, som ikke gør brug af et opløsningsmiddel ("tørre processer"), er at foretrække, og mikrokrystalliniteten af den aktive substans sikrer en fremragende homogenitet af blandingen og gode fysiske egenskaber med henblik på tablettering.

Den tørre granuleringsprocedure består i, at man blander de faste excipienser (med undtagelse af smørende midler), sammenpresser blandingen i en kompaktor (eksempelvis en valsekompaktor), formaler den kompakte masse, sigter de formalede granuler, blander disse med et smørende middel og presser blandingen til tabletter.

Den direkte presningsprocedure består i, at man blander de faste excipienser og presser den ensartede blanding til tabletter.

Ondansetron-basen kan også formuleres ved smelteformulering, dvs. ved at kombinere ondansetronen med en smeltelig funktionel excipiens (eksempelvis glycerylbehenat), hvorved der efter opvarmning dannes et granulat i et passende udstyr. Dette granulat kan presses til tabletter, eventuelt under tilsætning af yderligere excipienser, såsom et smørende middel.

Generelt ligger mængden af ondansetron-basen i en tablet på mellem 1 og 10%, fortrinsvis 2-5%, baseret på den totale vægt af tabletten.

Ondansetron-basen kan også blandes til sammensætninger, der egner sig til formulering til pellets, ved pelletiseringsteknikker, der er velkendte på området. En flerhed af on- 17 17DK 2003 00114 U3 dansetron-base-pellets, som udgør en enkelt ondansetron-dosis, kan indkapsles i kapsler fremstillet af et farmaceutisk acceptabelt materiale, såsom hård gelatine. I en anden udførelsesform kan en flerhed af pellets sammen med passende bindemidler og disseintegrationsmidler presses til en tablet, som efter indtagelse ved disintegration bliver de-komponeret til frigivelse af disse pellets. I endnu en udførelsesform kan man fylde den nævnte flerhed af pellets i et pulverbrev.

Det foretrækkes, at faste orale sammensætninger med et indhold af ondansetron-base udviser den følgende frigivelsesprofil: mere end 80% af den aktive ingrediens frigives i løbet af 30 minutter, fortrinsvis i løbet af 15 minutter, når frigivelsen måles ved den såkaldte "propelmetode" beskrevet i Ph. Eur. ved 50 o/m i 0,01 M HC1 i en normal beholder. Alternativt kan man opnå de samme resultater med hensyn til frigivelse, når målingerne foretages i en "top-beholder" i henhold til Van Kel. Til sådanne tabletter er mikrokrystallinsk ondansetron som ovenfor defineret særligt velegnet.

De fremstillede tabletter eller pellets kan overtrækkes med en passende coating, som kan være i form af et filmovertræk (som er opløseligt i maveomgivelseme) eller et en-terisk overtræk (som ikke er opløseligt i maveomgivelseme).

Man kan især formulere mikrokrystallinsk ondansetron til tabletter, som meget hurtigt disintegrerer, eksempelvis til tabletter som beskrevet i US patent nr. 6.063.802.

Frembringelsen illustreres og forklares nærmere ved de følgende ikke-begrænsende eksempler.

Eksempel 1

Fremgangsmåde til fremstilling af ondansetron-base ved neutralisation (form I) 680 g af dihydratet af ondansetron-hydrochlorid blev opløst i 4000 ml ethanol under tilbagesvaling. Der tilsattes en opløsning af 82 g NaOH i 1000 ml vand. Herved danne- 18 DK 2003 00114 U3 des et fast stof. Så tilsatte man 3000 ml vand og afkølede blandingen til omgivelsestemperatur. Det faste stof blev frafiltreret og vasket med 2 x 500 ml vand. Derefter blev det faste stof tørret ved 50°C under vakuum i to dage. Produktet udviste den DSC-kurve, som er vist på fig. 1, og XRPD-mønsteret, som er vist på fig. 2.

5

Udbytte: 527 g (96%)

Eksempel 1A Fremstilling af ondansetron-base ved neutralisation 10 Man opslæmmede 80 g af dihydratet af ondansetron-hydrochlorid i 500 ml ethanol og opvarmede opslæmningen under tilbagesvaling, indtil der var opnået en klar opløsning. Til denne opløsning satte man 250 ml af en 1M opløsning af NaOH. Under tilsætningen begyndte et fast stof at danne sig. Efter tilsætning af 250 ml vand blev blandingen langsomt afkølet til stuetemperatur. Derefter afkølede man blandingen yderligere til ΙΟΙ 5 15°C og frafiltrerede det faste stof. Det faste stof blev vasket med 2 x 200 ml vand. Ef ter tørring i en vakuumovn ved 40°C i 3 dage opnåedes 59,3 g af et hvidt fast stof. Produktet udviste den på fig. 3 viste DSC-kurve og det på fig. 4 viste XRPD-mønster.

Udbygge: 9,3 g(92%).

19 19DK 2003 00114 U3

Eksempel 2

Ondansetron-base form II

3.3 g ondansetron-base og 60 ml methanol blev overført til en trehalset glaskolbe med volumen 100 ml. Suspensionen blev opvarmet under tilbagesvaling i omkring 10 minutter, hvorefter der tilsattes 20 ml methanol. Den resulterende suspension blev atter opvarmet under tilbagesvaling. Efter tilsætning af 17 ml methanol blev tilbagesvalingen opretholdt, indtil der opnåedes en klar opløsning. Denne opløsning blev efterladt i oliebadet og fik lov at afkøle under omrøring. 1 løbet af afkølingen målte man temperaturen, og man observerede en afkølingshastighed på omkring 1°C/1S5 minutter. En hurtig krystallisation af tynde nåle, som agglomererede i flokke, viste sig ved T = 53°C. Afkølingsproceduren blev fortsat, indtil temperaturen var omkring 31°C. Så blev krystallerne frafiltreret på et p3-glasfilter og vasket med methanol. Prøven blev tørret ved stuetemperatur under vakuum natten over. Udbyttet var 2,41 g (omkring 73%) ondansetron-base i form II. Produktet udviste den på fig. 5 viste DSC-kurve og det på fig. 6 viste XRPD-mønster.

Eksempel 3

Ondansetron-base form II

3.3 g ondansetron-base blev sammen med 110 ml methanol anbragt i en trehalset glaskolbe med volumen 250 ml. Suspensionen blev langsomt opvarmet til tilbagesvaling i et oliebad, mens den blev omrørt med en magnetisk omrøringsanordning. Det faste stof gik langsomt i opløsning i løbet af 30 minutter. Derefter blev opløsningen filtreret i varm tilstand gennem et p3-glasfilter og ned i en rundbundet kolbe på 250 ml. Under filtreringen viste der sig nogle få krystaller af et fast stof.

Til den filtrerede opløsning sattes 5 ml methanol med henblik på at kompensere for en mulig fordampning af opløsningsmidlet under filtreringen. Opløsningen blev omrørt og 20 20DK 2003 00114U3 opvarmet under tilbagesvaling i omkring 15 minutter. Derefter blev opløsningen langsomt afkølet ved trinvis sænkning af temperaturen i oliebadet. En fuldstændig krystallisation havde fundet sted efter 2,5 timers forløb (dannelse af en hvid kage). Til kolbens indhold satte man 5 ml methanol. Derefter blev suspensionen omrørt og opvarmet un-5 der tilbagesvaling i 30 minutter. Den opnåede klare opløsning blev dernæst langsomt afkølet ved afkøling af oliebadet. Da opløsningen ophørte med at tilbagesvale, tilsatte man nogle få mg ondansetron i form II som podemateriale. Derefter blev opløsningen afkølet yderligere nogle få grader. Efter omkring 10 minutters forløb viste der sig fine partikler, og opløsningen blev igen afkølet nogle få grader. Efter yderligere 10 minut-10 ters forløb viste der sig krystallisation af fine nåle, som kort efter agglomererede til flokke. En langvarig krystallisation viste sig i løbet af 40 minutter. Krystallerne blev ffafiltreret på et p3-glasfilter og vasket med methanol. Prøven blev tørret ved stuetemperatur under vakuum natten over. Udbyttet var 2,41 g (omkring 73%) af form II. Produktet udviste den på fig. 7 viste DSC-kurve og det på fig. 8 viste XRPD-mønster.

Den nedenstående tabel viser toppunkterne af de mest markante signaler ffa-de ovennævnte XRPD-mønstre: 15 DK 2003 00114 U3 5 10

Eks. la: 21 Form I Eks. 1: Form I Eks. 3: Form 5,57 7,25 7,24 7,35 10,90 10,92 10,83 11,06 11,21 11,26 13,24 13,28 13,12 13,36 13,67 14,73 14,72 14,83 15,42 14,43 15,32 16,46 16,47 16,55 17,35 17,24 17,45 24,65 24,74 24,76 24,96 25,37 25,35 25,86 15 22 DK 2003 00114U3

Eksempel 4

Injicerbar opløsning af ondansetron-base (2 mg/ml injektion): 5 Sammensætning af injektionen pr. ml Aktiv ingrediens Ondansetron-base 2,00 mg Excipienser Citronsyre-monohydrat 0,5 mg N atriumcitrat-dihydrat 0,25 mg Natriumchlorid 9,0 mg 1M saltsyre 6,8 μΐ IM saltsyre p.s. ad pH 3-5 Natriumhydroxidopløsning, 1M q.s. ad pH 3:5 Nitrogen/argon q.s. Vand til injektionsbrug ad 1,0 ml

Fremgangsmåde til fremstilling af iniektionsopløsninger

Der benyttedes varierende rækkefølger med hensyn til blanding af komponenterne ved formulering af opløsningerne. I formuleringerne benyttedes HC1 eller NaOH til at justere pH til det ønskede niveau forud for tilsætning af den resterende mængde vand.

10 23 DK 2003 00114 U3

Variant Blandingsrækkefølge A a) 80% vand, citronsyre, citrat, NaCl, b) ondansetron-base c) HC1, d) 20% vand B a) 80% vand, HC1, b) ondansetron-base c) citronsyre, citrat, NaCl, d) 20% vand C a) 80% vand, citronsyre, citrat, NaCl, b) HC1, c) ondansetron-base d) vand D a) 80% vand, HC1, citronsyre, b) ondansetron-base . .. c) citrat, NaCl, d) vand

Eksempel 5 Tabletter med ondansetron-base Sammensætning pr. 1 g tabletkeme: Ondansetron-base 32 mg Lactose, vandfri 665 mg Mikrokrystallinsk cellulose 250 mg Pregelatineret majsstivelse 50 mg Magnesiumstearat 5 mg DK 2003 00114 U3 24

Metode: 1. Ondansetron-basen sigtes gennem en sigte med maskevidde 500 μπι, og excipien-seme sigtes gennem en sigte med maskevidde 850 μπι.

5 2. Ondansetron-basen blandes med halvdelen af lactosen i 5 minutter i en mixer med frit fald.

3. Resten af lactosen tilsættes, og der blandes i yderligere 5 minutter.

10 4. Den mikrokrystallinske cellulose tilsættes sammen med den prægelatinerede majsstivelse, og der blandes i 15 minutter.

5. Magnesiumstearatet tilsættes, og der blandes i 3 minutter.

15 6. Tabletter med et indhold på 4 mg presses ved hjælp af en Korsch EKO excen-terpresse.

25 25DK 2003 00114 U3

Eksempel 6

Tabletter indeholdende ondansetron-base Sammensætning pr 1 g tabletkeme:

Ondansetron-base 32 mg Lactose, vandfri 667 mg Mikrokrystallinsk cellulose 251 mg Pregelatineret majsstivelse 50 mg Magnesiumstearat 5 mg Talkum 5 mg

Metode: 1. Ondansetron-basen sigtes gennem en sigte med maskevidde 500 pm, og excipien-seme sigtes gennem en sigte med maskevidde 850 pm.

2. Ondansetron-basen blandes med halvdelen af lactosen i 5 minutter i en mixer med frit fald.

3. Resten af lactosen tilsættes, og der blandes i yderligere 5 minutter.

4. Den mikrokrystallinske cellulose tilsættes sammen med prægelatineret majsstivelse, og der blandes i 15 minutter.

5. Magnesiumstearatet tilsættes sammen med talkum, og der blandes i 3 minutter.

6. Tabletter med et indhold på 4 mg og 8 mg presses ved hjælp af en Korsch EKO excenterpresse.

26 DK 2003 00114 U3

Eksempel 7

Tabletter indeholdende ondansetron

Sammensætning pr 1 g tabletkeme: 32 mg 683 mg 260 mg 20 mg 5 mg

Ondansetron-base Lactose, vandfri Mikrokrystallinsk cellulose Natriumstivelse-glycolat Magnesiumstearat

Metode: 1. Ondansetron-basen sigtes gennem en sigte med maskevidde 500 pm, og excipien-seme sigtes gennem en sigte med maskevidde 850 pm.

2. Ondansetron-basen blandes med halvdelen af lactosen i 5 minutter i en mixer med frit fald.

3. Resten af lactosen tilsættes, og der blandes i yderligere 5 minutter.

4. Den mikrokrystallinske cellulose tilsættes sammen med natriumstivelse-glycolat, og der blandes i 15 minutter.

5. Magnesiumstearatet tilsættes, og der blandes i 3 minutter.

6. Tabletter indeholdende 4 mg og 8 mg presses ved anvendelse af en Korsch EKO excenterpresse.

27 27DK 2003 00114 U3

Eksempel 8

Tabletter indeholdende ondansetron Sammensætning pr 1 g tabletkeme:

Ondansetron-base 32 mg Lactose, vandfri 683 mg Mikrokrystallinsk cellulose 250 mg N atriumsti velse-gly colat 20 mg Magnesiumstearat 5 mg Talkum 10 mg

Metode: 1. Ondansetron-basen blandes med 1/4 af lactosen i 5 minutter i en turbula-mixer, og denne forblanding sigtes gennem en sigte med maskevidde 500 μπι.

2. Den sigtede forblanding overføres til turbula-mixeren. Der sigtes (500 pm), og efter tilsætning af 1/4 af lactosen blandes der i 5 minutter.

3. Blandingen overføres til en mixer med frit fald. Efter sigtning (500 pm) tilsættes resten af lactosen, og der blandes i 5 minutter.

4. Der sigtes (500 pm), og efter tilsætning af mikrokrystallinsk cellulose og natri-umstivelse-glycolat blandes der i 15 minutter.

5. Der sigtes (500 pm) og efter tilsætning af magnesiumstearat og talkum, blandes der i 3 minutter.

DK 2003 00114 U3 28 6. Der presses tabletter med et indhold på 8 mg ved hjælp af en Korsch EKO excen-terpresse.

5 Idet frembringelsen nu er blevet beskrevet, vil det være indlysende for en fagmand, at der let kan foretages ændringer og modifikationer i den faktiske implementering af de beskrevne begreber og udførelsesformer, ligesom sådanne ændringer og modifikationer kan læres gennem den praktiske udøvelse af frembringelsen, uden at man træder uden for dennes ånd og omfang som defineret i de følgende brugsmodelkrav.

29 29DK 2003 00114 U3

BRUGSMODELKRAV

1. Fast krystallinsk ondansetron, som er ny ved at udvise mindst et af de følgende karakteristika: et smelteendoterm-toppunkt på 240°C eller derover; en spormængde af en base eller en rest deraf omfattende et alkalimetal, en amin, ammonium eller en ion deraf, og et vandindhold på mellem 1,3 og 1,5 vægt%.

2. Ondansetron ifølge krav 1, som er ny ved at have et første smelteendoterm-toppunkt på 240°C eller derover.

3. Ondansetron ifølge krav 1 eller 2, som er ny ved at have et første smelteendoterm-toppunkt inden for området fra 240°C til 249°C.

4. Ondansetron ifølge ethvert af kravene 1-3, som er ny ved, at den har to smel-teendoterm-toppunkter.

5. Ondansetron ifølge krav 4, som er ny ved, at begge smelteendoterm-toppunkteme ligger ved en temperatur på 240°C eller derover.

6. Ondansetron ifølge krav 5, som er ny ved, at begge smelteendoterm-toppunkteme ligger inden for området fra 240°C til 255°C.

7. Ondansetron ifølge krav 5, som er ny ved, at det andet smelteendoterm-toppunkt ligger ved en temperatur inden for området fra 249°C til 255°C.

30 DK 2003 00114U3 8. Ondansetron ifølge ethvert af kravene 1-7, som er ny ved at være form II on-dansetron, 9. Ondansetron ifølge ethvert af kravene 1-8, som er ny ved at udvise et rønt-gendifffaktionsmønster efter pulvermetoden, som i det væsentlige svarer til fig. 6.

10. Ondansetron ifølge krav 1, som er ny ved at indeholde en spormængde af en base eller en rest deraf, der omfatter et alkalimetal, en amin, ammonium eller en ion deraf.

11. Ondansetron ifølge krav 10, som er ny ved, at basen eller resten deraf er indeholdt i en mængde på mellem 1 ppm og 1000 ppm.

12. Ondansetron ifølge krav 10 eller 11, som er ny ved, at basen eller resten deraf omfatter en ion af et alkalimetal.

13. Ondansetron ifølge ethvert af kravene 10-12, som er ny ved, at alkalimetallet er natrium.

14. Ondansetron ifølge krav 1 eller ethvert af kravene 10-13, som er ny ved at være form I ondansetron.

15. Ondansetron ifølge krav 1 eller ethvert af kravene 10-14, som er ny ved at udvise et røntgendiffraktionsmønster efter pulvermetoden, som i det væsentlige svarer til fig. 2.

16. Ondansetron ifølge ethvert af kravene 1-15, som er ny ved at være et hydrat.

17. Ondansetron ifølge ethvert af kravene 1-16, som er ny ved at omfatte onden-satron og vand, hvor mængden af vand i forhold til ondansetron er 0,23-0,27 mol for hvert mol ondansetron.

31 31DK 2003 00114 U3 18. Ondansetron ifølge krav 17, som er ny ved, at mængden af vand er mellem 0,24 og 0,26 mol for hvert mol ondansetron.

19. Ondansetron ifølge ethvert af kravene 1-18, som er ny ved at have et vandindhold på mellem 1,3 og 1,5 vægt%.

20. Krystallinsk ondansetron-base, som er ny ved at have en renhed på mindst 98% og at være i form af partikler med en partikelstørrelse på højst 200 pm.

21. Ondansetron ifølge krav 20, som er ny ved, at partiklerne har en størrelse i området fra 0,1 til 100 pm.

22. Ondansetron ifølge krav 21, som er ny ved, at partiklerne har en størrelse inden for området fra 0,1 til 63 pm.

23. Sammensætning omfattende ondansetron ifølge ethvert af kravene 1-22 og en farmaceutisk acceptabel excipiens.

24. Sammensætning ifølge krav 23, som er i enhedsdosisform.

25. Sammensætning ifølge krav 23 eller 24, som er ny ved at indeholde ondansetron i en mængde på mellem 0,1 og 150 mg.

26. Sammensætning ifølge ethvert af kravene 23-25, som er ny ved, at mængden af ondansetron er 1, 2,4, 8,16 eller 24 mg.

HG I

Integral normaliseret Start Top

LO

DK 2003 00114 U3 -m,i2 sj -in.M Jtr-i 131,19 ‘C W.JI ’c

fB.tDa.OJJBC4.Ol r *"» i -1 i i i 'i1· i-1 ~T—r- i c-1-1-1 i i -1-<~~~i ΙΑ M 4JI *A tJM IM IM tM IBA 1ΠΑ «Μ )IA *Γ FIG2 DK 2003 00114 U3 X*Per1 Graphics & IdenUfy Svstein Graf ' 010208_: _;_;_Οβ-JuKH 10:55

APD på X'Pent-l UnVewty of Twente, fakultet CT-IMS

DK 2003 00114 U3 FIG 3

FIG4 DK 2003 00114U3 X'Peri Graphics & Identify System Graf : D1B1-A_06-Jui-OI 10:56 M <υ

i

APD pS XTen.-l '**"** faku„et CT-IMS

DK 2003 00114 U3 TIG 5

DK 2003 00114U3 VIG 6

S

I b

Uriwertttir cfTwente, cu X •ej O-, Q P-l < DK 2003 00114U3

LOU

DK 2003 00114 U3 FIG8

APD på X'Pcnt-l University of Twente, X*Peit Graphics & Identify System Graf 02021412_,_ 25-Mar-0216:41