NL1022893C2 - Vormen van ondansetron en processen voor het maken van deze. - Google Patents

Description

VORMEN VAN ONDANSETRON EN PROCESSEN VOOR HET MAKEN VAN

5 DEZE

Achtergrond van de uitvinding

De onderhavige uitvinding is gericht op vormen van ondansetron-base in een vaste staat en werkwijzen voor het 10 maken van verscheidene vormen.

Ondansetron is een farmaceutisch actief middel dat algemeen wordt gebruikt voor de behandeling van misselijkheid en braken, in het bijzonder indien het met chemotherapie behandelingen bij kanker wordt geassocieerd. In 15 samenstellingen die op de markt worden gebracht (verkocht onder de merknaam ZOFRAN® door Glaxo), wordt ondansetron als een vrije base in snel oplosbare tabletten gebruikt en als een waterstofchloride-zout in injecties, tabletten voor orale toediening en orale oplossingen. Ondansetron wordt chemisch 20 l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-((2-methyl-lH-imidazool-1-yl) methyl-4H-carbazol-4-on genoemd en heeft de volgende chemische structuur:

vxU HsC

N.

CH3 30

Omdat het ondansetron-molecuul één optisch actieve koolstof bezit, kan het als twee verschillende enantiomeren voorkomen of als een mengsel daarvan, d.w.z., een racemaat.

1022893 I Beide enantiomeren zijn farmaceutisch actief, maar alleen het I racemaat wordt, echter, tot dusver verhandeld.

I DE 3502508 en overeenkomstig US 4,695,578 beschrijven I ondansetron en verscheidene andere 3-imidazool- I 5 tetrahydrocarbazolonen, als bruikbaar in de behandeling van I migraine en psychotische stoornissen zoals schizofrenie. Het I US 4,695,578 octrooi beschrijft verscheidene synthetische I routes voor het maken van ondansetron. Eén voorbeeld maakt I gebruik van een transaminatiereactie als hieronder getoond: I 10

I o /CHa O

I oiT'- atr-c

N__^ N

I ch3 ch3 15 I waarin een waterige oplossing van 3-((dimethylamino)methyl)- I 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on hydrochloride I met 2-methylimidazool wordt behandeld en gedurende twintig I 20 uur tot reflux wordt verwarmd. Het ruwe ondansetron-base

I wordt vermeld (Voorbeeld 4) een maximaal smeltpunt van 224'C

I te bezitten, terwijl het uit methanol geherkristalliseerde

I product onder ontleding een smeltpunt van ongeveer 231-232‘C

I (Voorbeeld 7) of 232-234'C (Voorbeeld 8) heeft. Ondansetron- I 25 base, verkregen na behandeling van het reactiemengsel met I kolomchromatografie, resulteerde in een product met een smeltpunt van 228-229‘C (Voorbeeld 18). Behalve de eigenschap I van het smeltpunt, die van voorbeeld tot voorbeeld verschilt, wordt weinig informatie gegeven met betrekking tot het 30 materiaal in vaste staat.

Van ondanstron-base, dat door middel van andere werkwijzen is bereid, zijn verscheidene smeltpunten, van I 215'C tot 228,5’C, vermeld. Bijvoorbeeld: I fΠΟΟΟΠΟ 3

Octrooi Smeltpunt van Ondansetron (maximum of het gebied)

EP 595111/US 5478949 225’C

EP 221629/US 4957609 215-216*0 EP 219929/US 4739072 _227,5-228,5 'C_ 5

In EP 595111/US 5478949 wordt de zuiverheid als 97,6% aangetekend. In EP 219929/US 4739072 werd vermeld dat de ondansetron-base 0,31 mol% water bevat, hetgeen met 1,87 gew% water overeenkomt.

10 Het is duidelijk dat de vermelde gegevens van de smeltpunten verschillend zijn en het is moeilijk de reden voor de variaties te beoordelen. Het is algemeen bekend dat het smeltpunt van een vaste stof door de zuiverheid van de stof kan worden beïnvloedt (de onzuiverheden hebben de 15 neiging de smelttemperatuur te verlagen) en het is ook bekend dat de aanwezigheid van sporen verontreinigingen de vorming en eigenschappen van kristallijne netwerken van de vaste stof kunnen beïnvloeden, resulterend in veranderingen van kristallijne vormen en eigenschappen van de vaste staat 20 (oplosbaarheid, kleur, enz.). De thermodynamische en kinetische aspecten die met omstandigheden van de vorming van de vaste staat zijn geassocieerd (bijv., temperatuur van kristalvorming, snelheid van afkoeling, concentratie en soort oplosmiddel, enz.), kunnen ook aan de verschillen bijdragen, 25 daar men door middel van verschillende technieken twee materialen in vaste staat kan isoleren, die chemisch identiek zijn maar verschillende kristallijne structuur bezitten. De kristalstructuur van de ondansetron-base wordt in een ieder van de hierboven genoemde octrooien niet uiteengezet en het 30 is aldus onduidelijk of de variatie in smeltpunt aan onzuiverheden, meettechnieken, of polymorfe structuur te 1022&93 H wijten is.

H Het zou gewenst zijn om aanvullende vormen van ondansetron te identificeren en te isoleren. Verder zou het gewenst zijn betrouwbare processen te hebben voor het 5 produceren van ondansetron in één of meer vormen.

Samenvatting van de uitvinding

De onderhavige uitvinding is gebaseerd op de ontdekking van verscheidene vormen van ondansetron en processen voor het 10 maken van deze. Dienovereenkomstig heeft een eerste aspect van de uitvinding betrekking op een vast kristallijn ondansetron die ten minste één van de volgende I karakteristieken bezit: een DSC-smeltende endotherme piek van hoger dan of I 15 gelijk aan 240'C; I een spore-hoeveelheid van een base of residu daarvan, H omvattend een alkali-metaal, een amine, een ammonium, of een ion daarvan; of een watergehalte van 1,3 tot 1,5 gew%.

I 20 De vaste vorm van ondansetron die een smeltende endotherme H piek van ten minste 240‘C heeft, heeft kenmerkend een piek in het gebied van 240‘C tot 255‘C en bij voorkeur een eerste

I smeltende endotherme piek in het gebied van 240‘C tot 249‘C

I en heeft vaak een tweede, hogere smeltende endotherme piek, I 25 kenmerkend tussen 249‘C en 255‘C. Het ondansetron dat een spore-hoeveelheid van een base of redisu bezit, bevat bij I voorkeur 1 ppm tot 1000 ppm van de base of residu. De base of I residu wordt normaal in de kristalstructuur verschaft door I middel van een neutralisatieproces, die hierna wordt I 30 beschreven, alhoewel iets dergelijks niet wordt vereist. Bij I voorkeur omvat de base of residu natrium of een natrium-ion.

I De ondansetron-vormen kunnen watervrij zijn of gehydrateerd.

I Een vorm van voorkeur van de vaste kristallijne vorm van I * n oo o Ω ^ 5 ondansetron bevat, echter, 1,3 tot 1,5 gew% water. In een nagenoeg zuivere stof komt dit overeen met een hemi-hemihydraatvorm.

Een ander aspect van de onderhavige uitvinding heeft 5 betrekking op een kristallijne ondansetron-base die een zuiverheid heeft van ten minste 98% en die in de vorm voorkomt van deeltjes die een deeltjesgrootte van niet groter dan 200 micron hebben. Een dergelijke vorm is bruikbaar voor het maken van een verscheidenheid van farmaceutische 10 doseringsvormen. Bij voorkeur hebben de ondansetron-deeltjes een grootte van binnen het gebied van 0,1 tot 100 micron, met meer voorkeur binnen het gebied van 0,1 tot 63 micron.

Een ander aspect van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op een samenstelling die een ieder van vormen van 15 hierboven van ondansetron omvat en een farmaceutisch aanvaardbare excipiént. De samenstelling is bij voorkeur een eenheidsdoseringsvorm voor de behandeling van misselijkheid en/of braken.

Een ander aspect van de uitvinding heeft betrekking op 20 een proces, hetgeen omvat het neutraliseren van een zuur- additiezout van ondansetron om de vrije-base van ondansetron vrij te maken; en het precipiteren van de vrije-base van ondansetron uit een vloeibaar medium. Bij voorkeur produceert dit proces vorm I ondansetron, zoals het hierna in meer 25 detail wordt beschreven.

Een aanvullend aspect van de uitvinding heeft betrekking op een proces dat het oplossen van de vrije base van ondansetron in een oplosmiddel omvat en het precipiteren van de opgeloste vrije base van ondansetron ten einde ondansetron 30 te vormen dat een smeltpunt bezit van hoger dan 240'C, op DSC gemeten bij 5’C/min. Bij voorkeur produceert dit proces vorm II ondansetron, zoals hierna in meer detail wordt beschreven.

1 n ? ? 8 9 3 H Korte beschrijving van de tekeningen H Fig. 1 toont een DSC-grafiek van het materiaal van

Voorbeeld 1.

H Fig. 2 toont een XRPD-patroon van het materiaal van 5 Voorbeeld 1.

Fig. 3 toont een DSC-grafiek van het materiaal van

Voorbeeld la.

H Fig. 4 toont een XRPD-patroon van het materiaal van

Voorbeeld la.

10 Fig. 5 toont een DSC-grafiek van het materiaal van

Voorbeeld 2.

Fig. 6 toont een XRPD-patroon van het materiaal van

Voorbeeld 2.

Fig. 7 toont een DSC-grafiek van het materiaal van I 15 Voorbeeld 3.

Fig. 8 toont een XRPD-patroon van het materiaal van I Voorbeeld 3.

Gedetailleerde beschrijving van de uitvinding 20 De onderhavige uitvinding is gebaseerd op de ontdekking dat ondansetron-base in verscheidene vormen van vaste staat kan worden geïsoleerd. Deze vormen verschillen in één of meer opzichten van de vorm(en) die in de hierboven genoemde I octrooien zijn opgenoemd. In het algemeen kunnen de vaste 25 ondansetron vormen van de onderhavige uitvinding worden I gekarakteriseerd door smeltpunt, spore-niveaus van base of H residu en/of watergehalte.

I Eén vorm van ondansetron heeft een smeltende endotherme piek, d.w.z. een smeltpunt van ten minste 240‘C, bij voorkeur 30 in de orde van grootte van 240*C tot 255'C. Voor doeleinden van de onderhavige uitvinding wordt een smeltende endotherme piek bepaald door gebruik van differentiële scanning calorimetrie (DSC) bij een verwarmingssnelheid van 5'C/min.

7 I Bij voorkeur heeft de ondansetron twee smeltende endotherme I pieken, waarbij de eerste smeltende endotherme piek voorkomt I bij 240'C of hoger. In deze uitvoeringsvorm komen beide I pieken in het algemeen voor in het temperatuursgebied van I 5 240'C tot 255‘C. Kenmerkend zijn de eerste en tweede I smeltende endotherme pieken binnen de orde van grootte van I respectievelijk 240-249'C en 249-255'C. In een I uitvoeringsvorm van bijzondere voorkeur vertoont de vaste I vorm van ondansetron smeltende endotherme pieken van ongeveer I 10 244"C en 253’C.

I Een andere ondansetron vorm kan worden gekarakteriseerd I door de aanwezigheid van een spore-hoeveelheid base of residu I daarvan, hetgeen een alkali-metaal, een amine, een ammonium I of een ion daarvan omvat. De base of het residu daarvan wordt I 15 bij voorkeur in een vorm van kristal/vaste staat van het I ondansetron verschaft, als een resultaat van het vormen van I het vaste ondansetron door een neutralisatieproces dat een I zuur-additiezout van ondansetron en een base behelst. Aldus I is de base bij voorkeur één die voldoende sterk is om een I 20 zuur-additiezout van ondansetron te neutraliseren en daardoor I de vrije-base van ondansetron vrij te maken. Het residu van I de base verwijst naar een deel van een base, in het bijzonder I het (de) post-neutralisatie product(en) daarvan. Ofwel de werkelijke base, zoals natriumhydroxide of een residu daarvan I 25 zoals een natrium-ion, bijvoorbeeld een natriumzout, kan in I de vaste vorm van ondansetron van deze uitvoeringsvorm van de I onderhavige uitvinding aanwezig zijn. Bij voorkeur is de base I een alkali-metaal bevattende base, in het bijzonder natrium- of kaliumhydroxide, met meer voorkeur natriumhydroxide.

I 30 Kenmerkend is het residu het geheel dat is geïncorporeerd, I d.w.z. een zout omvattend natrium-ion, kalium-ion, enz. Een I "spore" hoeveelheid, zoals hierin wordt gebruikt, betekent I tot 1 gew%, bij voorkeur van 0,1 ppm tot 1500 ppm en met meer Η voorkeur van 1 ppm tot 1000 ppm. De base of het residu wordt II in het algemeen beschouwd een effect te hebben op de kristallijne matrix en aldus de kristalstructuur. Dienovereenkomstig is een kristal-veranderende of kristalij 5 beïnvloedende hoeveelheid van de base of het residu een uitvoeringsvorm van voorkeur. Verrassenderwijze hebben de vaste vormen van ondansetron die een spore-hoeveelheid van de hierboven genoemde base of residu bezitten in het algemeen H een smeltende endotherm binnen het hierboven beschreven 10 bekende gebied, d.w.z. rond 224'C tot 235‘C.

H Twee specifieke vormen van ondansetron zijn hierin, als H vorm I en vorm II, ontworpen. Vorm I en vorm II bezitten vele verschillende fysische eigenschappen, zoals in differentiële scanning calorimetrie (DSC) of röntgenstraling 15 poederdiffractie (XRPD)-analyse en kunnen aldus worden geïdentificeerd of van elkaar worden onderscheiden door één of meer eigenschappen.

Vorm I ondansetron vertoont een X-RPD piekpatroon die nagenoeg overeenkomt met Fig. 2. "Nagenoeg overeenkomt" wordt 20 bedoeld variaties/verschillen in grafiek of patroon te dekken die door een deskundige uit het vakgebied niet wordt begrepen I een verschil in kristalstructuur te vertegenwoordigen, maar eerder verschillen in techniek, bereiding van het monster, I enz. Het XRPD-patroon in Fig. 4 komt, bijvoorbeeld, nagenoeg 25 overeen met het patroon getoond in Fig. 2, alhoewel het niet identiek is. De DSC-grafiek vertoont een enkele scherpe I smeltende/degradatie endotherm die een piek bezit van I ongeveer 224‘C - 234‘C; waarbij er enige variatie is in de I het begin van de temperatuur en de piektemperatuur. Een I 30 voorbeeld van een DSC-scan voor vorm I wordt getoond in Fig.

I 1. Thermogravimetrische analyse (TGA) onthult thermale degradatie boven 220‘C - 230‘C.

I De vorm I ondansetron is gedurende de opslag bij 9 omgevingstemperaturen en verhoogde temperaturen voldoende stabiel. Het is ook gevoelig voor een door oplosmiddel-geïnduceerde omzetting naar een vorm II, hieronder gedefinieerd, door het dispergeren in enige polaire 5 oplosmiddelen, bijvoorbeeld, in methanol of water, terwijl het inert is voor hetzelfde dispergeren of behandeling met oplosmiddel in niet-polaire oplosmiddelen.

Vorm II ondansetron vertoont een X-RPD piekpatroon die nagenoeg overeenkomt met Fig. 6. Op overeenkomstige wijze 10 komt de XRPD getoond in Fig. 8 nagenoeg overeen met het patroon getoond in Fig. 6. De DSC-grafiek vertoont een eerste smeltende endotherme piek bij 240‘C of hoger en omvat kenmerkend twee, gebruikelijk overlappende, smeltende endothermen. Kenmerkend zijn deze endotherme pieken ongeveer 15 244'C en 253‘C, maar kunnen ook naar lichtelijk lagere temperaturen zijn verschoven. Een voorbeeld van een DSC-grafiek voor vorm II ondansetron wordt in Fig. 3 getoond. TGA toont thermale degradatie boven 240-250’C.

Vorm II is stabiel bij kamertemperatuur indien het in 20 een gesloten buisje wordt opgeslagen, een gedeeltelijke omzetting naar vorm I werd, echter, waargenomen gedurende een verlengde opslag bij 40‘C/75% relatieve vochtigheid (RH),

Vorm II is resistent tegen een door oplosmiddel geïnduceerde omzetting naar vorm I bij omgevingstemperatuur.

25 Vast ondansetron-base kan in verscheidene staten van hydratie voorkomen. Een watervrije vorm kan worden verkregen door het product voorzichtig te drogen, bij voorkeur onder vacuüm, bij een verhoogde temperatuur. Een dergelijke watervrije vorm omvat geen of verwaarloosbare hoeveelheden 30 (minder dan 0,5%) water.

Na opslag van de watervrije vorm bij vochtigheid die hoger is dan 10% RH, kunnen hydraten worden gevormd. Een stabiele gehydrateerde vorm omvat 1,3-1,5% water, hetgeen Η overeenkomt met bij benadering 0,25 molaire equivalenten water (een hemi-hemihydraat). Dienovereenkomstig is een andere ondansetron vorm van de onderhavige uitvinding een H ondansetron-hydraat dat ondansetron en water omvat, waarbij H 5 de hoeveelheid water ten opzichte van ondansetron in de orde van grootte van 0,23-0,27 mol ligt, met meer voorkeur 0,24- 0,26 mol per iedere één mol ondansetron. Blootstelling van dit of het watervrije product aan verhoogde vochtigheid (70% RH) resulteert in een product dat een watergehalte van H 10 ongeveer 3% bezit, hetgeen met een hemi-hydraat (0,5 molaire equivalenten water) overeenkomt. Blootstelling aan uitzonderlijke vochtigheid van ongeveer 90% of meer leidt tot een monohydraat vorm van ongeveer 5% water. De meest bruikbare gehydrateerde vorm van ondansetron-base is het 15 hemi-hemihydraat, daar deze onder de meeste precipitatie-

omstandigheden wordt gevormd en stabiel is. De vormen I of II

I van hierboven zijn bij voorkeur hydraten die 1,3-1,5% water bevatten.

De vaste vormen van ondansetron van de onderhavige 20 uitvinding kunnen door middel van precipitatie worden I gevormd. Eén proces omvat het neutraliseren van een zuur- I additiezout van ondansetron ten einde ondansetron vrije-base te vormen en het precipiteren van de vrije base, waarnaar I hierin soms wordt verwezen als het "neutralisatie proces".

25 Dit proces is in het algemeen voordelig voor het vormen van I vorm I van ondansetron. De zuur-additiezouten van ondansetron omvatten waterstofchloride, waterstofbromide, maleaat, tartraat, mesylaat en tosylaat, maar zijn daar niet tot beperkt. Een iedere geschikte base, bijvoorbeeld, NaOH, KOH, I 30 aminen, ammoniumhydroxide, enz., voor het omzetten van het zure-zout van ondansetron naar de vrije-base van ondansetron I kan voor het uitvoeren van de neutralisatie worden gebruikt.

In een eerste neutralisatieproces is het 11 oplosmiddelsysteem monofasisch, d.w.z. het omvat een enkel oplosmiddel of een mengsel van wederkerige vermengbare oplosmiddelen, waarin de resulterende ondansetron-base maar matig oplosbaar is en aldus kan precipiteren en van het 5 overblijvende vloeistof kan worden gescheiden. Op voordelige wijze is het oplosmiddelsysteem zodanig gekozen dat het ondansetron-zout, waarmee gestart wordt, en de neutralisatie-base in het oplosmiddelsysteem oplosbaar zijn, ten minste bij een verhoogde temperatuur, maar dit wordt niet vereist; 10 d.w.z. een slurrie van het zuur-additiezout van ondansetron kan in het monofasische oplosmiddelsysteem worden gebruikt. Verder zou op voordelige wijze het oplosmiddelsysteem ook het co-product van de reactie oplossen, d.w.z. het zout van de neutraliserende base met het zure anion, zodanig, dat de 15 ondansetron-base zonder dit co-product precipiteerd. Het oplosmiddel zou bij voorkeur ook de bijproducten en onzuiverheden, in het bijzonder gekleurde onzuiverheden, die eventueel voorkomen in het ondansetron-zout dat uitgangsmateriaal is, oplossen.

20 Geschikte oplosmiddelsystemen omvatten water en mengsels van water met water-vermengbare organische oplosmiddelen zoals lager alifatisch alcohol (methanol, ethanol), keton (aceton, methyl-isobutylketon) of cyclisch ether (dioxaan, tetrahydrofuran). In een wijze van voorkeur wordt het 25 ondansetron-zout in één deel van het oplosmiddelsysteem opgelost of gesuspendeerd en een oplossing of suspensie van de neutraliserende base wordt in een ander deel van het oplosmiddelsysteem daaraan bij gedeelten toegevoegd totdat de reactie volledig is. De samenstelling van beide delen van het 30 oplosmiddelsysteem kan overeenkomstig of verschillend zijn.

De volledigheid van de neutralisatiereactie kan worden gevolgd, bijvoorbeeld door de pH te meten, waarbij de optimale waarde van ongeveer 6 tot ongeveer 9 is, met meer 1 n 9 ? fl Q 3 H voorkeur 8 - 9.

H De precipitatie van de vrije-base vorm van ondansetron uit het monofasische oplosmiddelsysteem, d.w.z. een vloeibaar medium, kan spontaan zijn of kan worden geïnduceerd, 5 bijvoorbeeld door de temperatuur van het oplosmiddel te verlagen of door het volume van de oplossing te verkleinen.

Dit is afhankelijk van de aard en hoeveelheid van het oplosmiddelsysteem en de juiste wijze van precipitatie kan eenvoudig door gewoonlijke series van experimenten worden I 10 gevonden. De temperatuur van het in contact brengen kan de omgevingstemperatuur zijn, maar op voordelige wijze kan het reactiemengsel ook worden verwarmd, eventueel tot reflux en vervolgens worden gekoeld nadat de reactie volledig is. Op deze wijze kan een precipitaat worden gevormd die meer I 15 eenvoudig is af te filtreren. In een andere variant wordt een I aanvullend deel van het oplosmiddelsysteem, een tegen- oplosmiddel, toegevoegd nadat de neutralisatiereactie volledig is. Het tegen-oplosmiddel, dat een oplosmiddel is H waarin de ondansetron-base onoplosbaar is, helpt de H 20 precipitatie door de precipitatie te initiëren, de opbrengst van de precipitatie te verhogen of beide.

I Bij de tweede wijze van het neutralisatieproces is het oplosmiddelsysteen bifasisch. De neutralisatiereactie I verloopt in een eerste, in weze waterige fase en het product 25 van de reactie wordt in de tweede fase, die niet-vermengbaar is met de eerste fase, geëxtraheerd terwijl de resterende I reagens en het zout co-product in de eerste fase I achterblijven. Na scheiding van de fasen wordt de I ondansetron-base uit de oplossing van een tweede fase I 30 geprecipiteerd, als hierboven beschreven.

Aldus kunnen de "vloeibare media" waaruit de I vrijgemaakte vrije base van ondansetron wordt geprecipiteerd, I dezelfde vloeibare media zijn waarin de neutralisatiereactie ιιι, u n : - · " — 13 plaats vond, een gemodificeerd oplosmiddelsysteen, zoals waarbij oplosmiddel(en) na neutralisatie worden verwijderd of contra-oplosmiddel(en) worden toegevoegd enz., of een geheel verschillend oplosmiddelsysteem, zoals in een bifasisch 5 oplosmiddelsysteem als hierboven beschreven.

Het neutralisatieproces is geschikt voor het produceren van vast kristallijn ondansetron dat een spore-hoeveelheid van een base of residu bezit als hierboven beschreven en/of voor het produceren van vorm I ondansetron. Voor het 10 produceren van vorm I ondansetron vertegenwoordigt een monofasisch systeem, dat een mengsel van water en ethanol omvat, waarbij ondansetron-waterstofchloride als het zuur-additiezout wordt gebruikt, een proces van voorkeur.

Vaste vormen van ondansetron kunnen ook worden gevormd 15 door opgeloste ondansetron-base te precipiteren. In het bijzonder wordt ondansetron-base, zoals geïsoleerd ruw product, in een geschikt oplosmiddel opgelost, kenmerkend bij verhoogde temperaturen en vervolgens wordt het ondansetron als een vaste vorm van ondansetron met een smeltpunt van 20 hoger dan 240'C, gemeten op DSC, uit de oplossing geprecipiteerd. Dit smeltpunt verwijst naar de eerste smeltende endotherm in de DSC-analyse. Het "oplossen" van ondansetron kan worden verkregen door een synthese van ondansetron te voltooien, hetgeen in de vorming van 25 ondansetron opgelost in het oplosmiddel resulteerd, als ook door het oplossen van de vaste ondansetron-base in een oplosmiddel. Geschikte oplosmiddelen omvatten methanol, ethanol, chloroform of ethylacetaat/methanol mengsels. De oplossing van ondansetron kan eventueel met een geschikt 30 adsorptie materiaal, zoals geactiveerd koolstof, worden behandeld of in contact worden gebracht, gefiltreerd en afgekoeld. De behandeling wordt bij voorkeur uitgevoerd terwijl de oplossing warm is, d.w.z. hoger dan 40‘C.

I 14 H Ondansetron-base precipiteerd na afkoeling en wordt door middel van gebruikelijke werkwijzen zoals filtratie of I centrifugatie gescheiden en gedroogd. Kenmerkend is deze vorm de vorm II van ondansetron, in het bijzonder indien het I 5 kristallijne product bij verhoogde temperaturen van ongeveer I 40’C en meer zich in de oplossing uitscheidt. Het wordt ook I door een precipitatie verkregen, hetgeen het in contact I brengen van een oplossing van ruwe ondansetron-base in een oplosmiddel, bijvoorbeeld in methanol, met een tegen- 10 oplosmiddel zoals n-heptaan of water bij omgevingstemperatuur of verlaagde temperatuur, omvat. Dit proces is ook bruikbaar voor het verwijderen van gekleurde onzuiverheden van I geïsoleerd en/of ruw ondansetron, in het bijzonder indien het met geactiveerd koolstof in contact is gebracht.

I 15 Terwijl een ieder van de precipitatieprocessen van hierboven, eventueel één of meerdere keren herhaald, een gezuiverd of nagenoeg zuiver ondansetron-base kan verschaffen, is het ontdekt dat het proces van het omzetten van ondansetron-base naar een zout en omzetting van het zout I 20 terug naar de geprecipiteerde ondansetron-base (een "base- zout-base" proces) een efficiënt werktuig is voor de zuivering van de originele ondansetron-base. In het bijzonder kunnen onzuiverheden die resistent zijn voor zuivering door middel van kristallisatie, bijvoorbeeld gekleurde 25 onzuiverheden, op deze wijze worden verwijderd. Ruw of H gezuiverd ondansetron-base kan voor omzetting in een geschikte zuur-additiezout worden gebruikt door middel van H een proces waarbij gebruik wordt gemaakt van een contact van H ondansetron-base met het overeenkomstige zuur in en geschikt 30 oplosmiddel. Het zout kan in een vaste staat worden geïsoleerd. Een zout van voorkeur is ondansetron- watersofchloride. Indien het zout eenmaal is gevormd kan het hierboven besproken neutralisatieproces worden gebruikt om 15 ondansetron-base in een vaste vorm om te vormen.

In alle van de precipitatieprocessen van hierboven kan het vaste precipitaat uit de oplossing worden gescheiden door middel van gebruikelijke technieken, zoals filtratie en wordt 5 gewoonlijk gedroogd.

De precipitatieprocessen van hierboven zijn ook bruikbaar bij het produceren van nagenoeg zuiver ondansetron in vaste kristallijne vorm. Dat wil zeggen, dat ondansetron j met een zuiverheid van ten minste 98%, bij voorkeur ten 10 minste 99%, met meer voorkeur ten minste 99,5% en zelfs ten minste 99,9% zuiverheid door een ieder van de processen kan worden gevormd. Een dergelijk niveau van zuiverheid is op zichzelf van voorkeur daar ondansetron wordt bedoeld om als farmaceutisch middel te worden gebruikt.

15 Het is verder ontdekt dat ondansetron-base dat een deeltjesgrootte van kleiner dan 200 micron heeft ( hierna i "microkristallijn ondansetron") meer geschikt is voor het maken van farnaceutische preparaten. Voor het maken van vloeibare samenstellingen lost microkristallijn ondansetron 20 sneller op in het vloeibare medium. Voor het maken van vaste preparaten produceert microkristallijn ondansetron meer homogene samenstellingen, zelfs indien processen worden gebruikt die niet gebruik maken van oplosmiddelen voor homogenisatie. Bovendien komt het microkristallijne 25 ondansetron sneller vrij van de tabletsamenstelling.

Deeltjesgrootten van voorkeur van microkristallijn ondansetron-base voor gebruik in farmaceutische uiteindelijke doseringsvormen is binnen de orde van grootte van 0,1 tot 200, met meer voorkeur 0,1 tot 100, met nog meer voorkeur 0,1 30 tot 63 micron. Ten minste 99% van de totale populatie ondansetron-deeltjes zouden binnen deze orde van grootte moeten vallen. In sommige uitvoeringsvormen zijn de deeltjes kleiner dan 20 micron, bij voorkeur minder dan 10 micron.

1022893 16

Bijvoorbeeld een populatie waarbij 90% van de deeltjes een grootte van 2 micron of minder bezitten. Een representatieve populatie van ondansetron-base voldoet aan het volgende criterium: 5 < 250 μπι i 63 μπι D (10) D (50) D (90) 100% 100% 0,5 μπι 0,8 μπι 1,6 μπι 2 2 gemeten in lucht door middel van laser-diffractie.

10 Het is een voordeel van het neutralisatieproces van hierboven dat een dergelijk proces de productie van vaste ondansetron-base, met de deeltjes-grootte die hierboven als "microkristallijn" wordt gedefinieerd, mogelijk maakt. De deeltjesgrootte van het geprecipiteerde product kan worden 15 gereguleerd, bijvoorbeeld door de temperatuurstrategie, aard van het oplosmiddel, concentratie van de oplossing, enz. Juiste productie-omstandigheden kunnen in gewoonlijke series van experimenten worden gevonden.

Microkristallijn ondansetron-base kan ook door 20 kristallisatie van een ruwe ondansetron-base uit een oplosmiddel worden gevormd. In het bijzonder kan het worden gevormd door een warme oplossing van ondansetron-base met een koud tegen-oplosmiddel te mengen, waarbij de temperatuur van contact 20'C of minder is, of door het snel afkoelen van een 25 oververzadigde oplossing van ondansetron-base.

Bovendien kan het micro-kristallijne product worden gevormd door de precipitatie of kristallisatie in een ultrasonisch bad uit te voeren. Ondansetron-base van gewenste kleine deeltjesgrootte kan ook worden verkregen door het 30 microniseren in een geschikte microniseerinrichting, die in het vakgebied bekend zijn, eventueel in combinatie met zeven.

Ondansetron-base, bij voorkeur microkristallijn ondansetron, kan in verscheidene farmaceutische 1 ü ?? fl 9 3 17 samenstellingen worden geprepareerd. In het algemeen omvat een farmaceutische samenstelling, of een voorloper daarvan, een ieder van de hierboven genoemde ondansetron-base vormen waaronder de bekende ondansetron-base met de hierboven 5 aangehaalde zuiverheid of deeltjesgrootte, met een farmaceutisch aanvaardbare excipiënt. De farmaceutische aanvaardbare excipiënt is niet in het bij zonder beperkt en omvat vaste als ook vloeibare excipiënten en omvat alle van de excipiënten (categorieën en soorten) die hierna met 10 betrekking tot de verscheidene uitvoeringsvormen van de samenstelling worden genoemd.

De samenstelling kan voor parenterale toediening, orale toediening, rectale toediening, transdermale toediening en dergelijke, worden geprepareerd. De samenstellingen voor 15 orale toediening kunnen vast of vloeibaar zijn.

Vloeibare samenstellingen voor parenterale toediening (injecteerbare preparaten) kunnen van de ondansetron-base worden bereid, in het bijzonder van microkristallijne base, door oplossing. Het oplossen kan op voordelige wijze worden 20 uitgevoerd door de base in water te suspenderen en een geschikt farmaceutisch aanvaardbaar zuur toe te voegen hetgeen een oplosbaar zout vormt. Geschikt zuur is zoutzuur. Het zuur wordt bij voorkeur in een equimolaire hoeveelheid gebruikt. De pH van de verkregen oplossing kan door een 25 overmaat van een zuur of door een farmaceutisch aanvaardbare base worden aangepast. Het pH-gebied van voorkeur is ongeveer 3-5. Bovendien kan de samenstelling een geschikt buffersysteem omvatten om het gekozen pH-gebied te behouden. Een voorbeeld van het buffersysteem is een citraatbuffer, 30 d.w.z. een mengsel van citroenzuur en natriumcitraat. Bovendien kan de oplossing een isotonisch middel en/of conserverend middel omvatten. Geschikte concentratie van ondansetron in de vloeibare oplossing is van 0,1 tot 10 1 0 ? 9 A Q 3 I 18 I mg/ml, bij voorkeur 2-4 mg/ml.

Vloeibare samenstellingen voor orale toediening kunnen I bijvoorbeeld worden gemaakt als beschreven in WO 96/15786, onder het voorbehoud dat microkristallijne ondansetron-base 5 het actieve ingrediënt is en de oplossing ook een molaire equivalent van een farmaceutisch aanvaardbaar zuur omvat.

Bij voorkeur omvatten de farmaceutische doseringsvormen die van de samenstellingen van de uitvinding worden I geprepareerd een eenheidsdosering van ondansetron, d.w.z. de 10 therapeutisch effectieve hoeveelheid van ondansetron voor een toediening van een enkele dosering. De hoeveelheid van voorkeur van de ondansetron-base in de eenheidsdosering is I van 0,1 tot 150 mg, bij voorkeur 1, 2, 4, 8, 16 of 24 mg. De eenheidsdosering in een tabletvorm omvat op voordelige wijze 15 één deel van het tablet, maar het kan ook verdeelde tabletten of één of meer kleinere tabletten (mini-tabletten) omvatten I die op hetzelfde moment worden toegediend. In het laatste geval kunnen verscheidene kleinere tabletten op voordelige wijze in een gelatine capsule worden gevuld ten einde een 20 eenheidsdosering te vormen. De eenheidsdosering van pillen in een capsule worden op voordelige wijze in een enkele capsule samengevat. De eenheidsdosering van de injectie-oplossing is op voordelige wijze één buisje. Oplossingen voor orale toediening zijn bij voorkeur in een multi-doseringsverpakking 25 gepakt, waarbij de eenheidsdosering door middel van een gecalibreerd vat er wordt uitgenomen.

Vaste samenstellingen voor orale toediening kunnen snelle, normale of verlengde afgifte van de actieve stoffen van de samenstelling vertonen. De vaste farmaceutische 30 samenstellingen die microkristallijn ondansetron-base H omvatten, worden bij voorkeur in tabletten voor normale, directe, afgifte geprepareerd. Tabletvormen van voorkeur zijn uiteenvallende tabletten. De tabletten kunnen geschikte IMIIIIII n i n : -.· ^μημμι^' --_ :'': · *λ 'J j—i^^sgni^.g~«·» -. η/ im-tm -smmsmFimms^m 19 inactieve ingrediënten omvatten, d.w.z. excipiënten, zoals vulstof(fen)/verdunningsmiddel(en), bindmiddel(en), ontbindende middel(en), oppervlakte actieve stof(fen), glijmiddelen, enz. Ze kunnen door middel van een iedere 5 standaard tablet-vormende techniek worden geproduceerd, bijvoorbeeld door natte korrelvorming, droge korrelvorming of directe compressie.

De tabletvormende werkwijzen die niet gebruik maken van een oplosmiddel ("droge processen") verdienen de voorkeur en 10 de microkristallijnheid van de actieve stof verzekert uitzonderlijke homogeniteit van het mengsel en goede fysische eigenschappen voor het vormen van tabletten. .

De procedure van droge korrelvorming omvat het mengen van de vaste excipiënten (behalve glijmiddelen), het 15 samenpakken van het mengsel in een samenpakkende inrichting (bijvoorbeeld een rollende samenpakkende inrichting), het malen van de samengepakte massa, het screenen van de gemalen korrels, het mengen met een glijmiddel en het samenpersen van het mengsel in tabletten.

20 De directe samenpersende procedure omvat het mengen van de vaste excipiënten en het samenpersen van het uniforme mengsel in tabletten.

Ondansetron-base kan ook worden geprepareerd door middel van smeltende korrelvorming, d.w.z. het combineren van de 25 ondansetron met een smeltbare funcionele excipiënt (bijvoorbeeld glycerylbehenaat), waarbij tijdens verwarming in een geschikte inrichting een granulaat wordt gevormd. De korrels kunnen in tabletten worden samengeperst, eventueel met de toevoeging van andere excipiënten zoals een 30 glijmiddel.

In het algemeen is de hoeveelheid ondansetron-base in een tablet van 1 tot 10%, bij voorkeur 2-5%, gebaseerd op het totale gewicht van het tablet.

1022893 20

Ondansetron-base kan ook in samenstellingen worden gemengd die geschikt zijn om in pillen te worden geprepareerd door middel van pil-vormende technieken die in het vakgebied bekend zijn. Meerdere pillen van ondansetron-base, die de 5 enkele dosering van het ondansetron omvatten, kunnen in capsules, die van een farmaceutisch aanvaardbaar materiaal zijn gemaakt, zoals harde gelatine, worden ingekapseld. Op een andere wijze kunnen meerdere pillen, tezamen met geschikte bindmiddelen en uiteenvallende middelen, worden 10 samengeperst tot een uiteenvallend tablet die, na inname, uiteenvalt en de pillen afgeeft. Op nog andere wijze kunnen meerdere pillen in een sachet worden gevuld.

Bij voorkeur hebben vaste orale samenstellingen die ondansetron-base omvatten het volgende afgifte-profiel: meer 15 dan 80% van het actieve bestanddeel wordt in 30 minuten vrijgemaakt, met meeste voorkeur in 15 minuten, indien gemeten met een roer-werkwijze van Ph.Eur bij 50 rpm in 0,01 M HCl in een normaal vat. Op andere wijze worden dezelfde resultaten van afgifte verkregen indien gemeten in een 20 piekvat volgens Van Kei. Voor dergelijke tabletten is het microkristallijne ondansetron, als hierboven gedefinieerd, in het bij zonder geschikt.

Tabletten of pillen kunnen door middel van een geschikte bekleding worden bekleed, hetgeen een filmbekleding 25 (oplosbaar in de omgeving van de maag) of een bekleding met betrekking tot de ingewanden (niet oplosbaar in de omgeving van de maag) kan zijn.

In het bijzonder kan microkristallijn ondansetron in snel uiteenvallende tabletten worden geprepareerd, 30 bijvoorbeeld, in tabletten als beschreven in USP 6063802.

De uitvinding zal verder door de volgende niet-beperkende voorbeelden worden uitgelegd.

1 n o o ft Q 3 21

Voorbeeld 1

Proces voor het vormen van ondansetron-base door middel van neutralisatie (Vorm I) 680 Gram ondansetron-waterstofchloride-dihydraat werd onder 5 reflux in 4000 ml ethanol opgelost. Een oplossing van 82 g NaOH in 1000 ml water werd toegevoegd. Een vaste stof werd gevormd. 3000 ml water werd toegevoegd en het mengsel werd naar omgevingstemperatuur afgekoeld. De vaste stof werd afgefiltreerd en 2 keer met 500 ml water gewassen. De vaste 10 stof werd gedurende 2 dagen onder vacuüm bij 50’C gedroogd. Het product vertoonde de DSC-grafiek getoond in Fig. 1 en het XRPD-patroon van Fig. 2.

Opbrengst: 527 g (96%)

15 Voorbeeld IA

Ondansetron-base door middel van neutralisatie 80 Gram ondansetron-waterstofchloride-dihydraat werd in 500 ml ethanol gesuspendeerd en verwarmd tot reflux totdat een heldere oplossing werd verkregen. Aan deze oplossing werd 250 20 ml van een 1 M NaOH-oplossing toegevoegd. Gedurende de toevoeging begon een vaste stof te vormen. 250 ml water werd toegevoegd en het mengsel werd langzaam naar kamertemperatuur afgekoeld. Het mengsel werd naar 10-15'C gekoeld en de vaste stof werd afgefiltreerd. De vaste stof werd met 2 x 200 ml 25 water gewassen. Na het drogen gedurende 3 dagen in een vacuüm-oven bij 40'C, werd 53,3 g van een witte vaste stof verkregen. Het product vertoonde de DSC-grafiek als getoond in Fig. 3 en het XRPD-patroon van Fig.4.

Opbrengst: 59,3 g (92%) 30

Voorbeeld 2

Ondansetron-base vorm II

3,3 Gram ondansetron-base en 60 ml methanol werden in een Η Η glazen 3-hals erlenmeyer van 100 ml overgebracht. De H suspensie werd bij benadering 10 minuten onder reflux H behandeld en vervolgens werd 20 ml methanol aan de suspensie H toegevoegd. De suspensie werd weer onder reflux behandeld. Na H 5 toevoeging van de volgende 17 ml methanol werd reflux aangehouden totdat een heldere oplossing werd verkregen. De oplossing werd in het oliebad gehouden en toegestaan, onder roeren, af te koelen. Gedurende de afkoeling werd de H temperatuur gemeten en een afkoelsnelheid van bij benadering 10 l'C/1,5 minuut werd waargenomen. Snelle kristallisatie van H dunne naalden, gestapeld in vlokken vond plaats bij T = 53’C.

H De afkoelprocedure werd tot bij benadering 31'C voortgezet.

De kristallen werden op een p3-glasfilter afgefiltreerd en met methanol gewassen. Het monster werd gedurende de nacht 15 bij kamertemperatuur onder vacuüm gedroogd. De opbrengst was 2,41 g (bij benadering 73%) van ondansetron-base vorm II. Het product vertoonde de DSC-grafiek getoond in Fig. 5 en het I XRPD-patroon van Fig. 6.

20 Voorbeeld 3

Ondansetron-base vorm II

I 3,3 Gram ondansetron-base en 110 ml methanol werden naar een glazen 3-hals erlenmeyer van 250 ml overgebracht. De suspensie werd in een olie-bad langzaam tot reflux verwarmd 25 en met een magnetische roerder en roerinrichting geroerd. De vaste stof loste binnen 30 minuten langzaam op. De oplossing werd vervolgens op een p3-glasfilter in een kolf met ronde bodem van 250 ml warm afgefiltreerd. Gedurende de filtratie verschenen er een paar kristallen van vaste stof. Aan de 30 gefiltreerde oplossing werd 5 ml methanol toegevoegd om te compenseren voor mogelijke evaporatie van het oplosmiddel gedurende de filtratie. De oplossing werd geroerd en bij benadering 15 minuten onder reflux behandeld. Vervolgens werd

. η ^ o n O O

23 de oplossing langzaam afgekoeld door stapsgewijze verlaging van de temperatuur van het olie-bad. Volledige kristallisatie had na 2,5 uur plaatsgevonden (witte gevormde koek). Aan de inhoud van de kolf werd 5 ml methanol toegevoegd. De 5 suspensie werd geroerd en gedurende 30 minuten onder reflux behandeld. De verkregen heldere oplossing werd vervolgens langzaam afgekoeld door het olie-bad af te koelen. Op het moment dat de oplossing stopte met de reflux werd een paar mg ondansetron vorm II als initiator toegevoegd. De oplossing 10 werd vervolgens nog een paar graden afgekoeld. Na ongeveer 10 minuten verschenen fijne deeltjes en de oplosing werd een paar graden meer afgekoeld. Na nog eens 10 minuten vond kristallisatie van fijne naalden plaats, die spoedig tot vlokken ophoopten. Verlengde kristallisatie vond binnen 40 15 minuten plaats. De kristallen werden vervolgens op een p3-glasfilter afgefiltreerd en met methanol gewassen. Het monster werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur onder vacuüm gedroogd. De opbrengst was 2,41 g (bij benadering 73%) van vorm II. Het product vertoonde de DSC-grafiek getoond in 20 Fig. 7 en het XRPD-patroon van Fig. 8.

Piektabel van de meest uitgesproken signalen van de XRPD-patronen van hierboven 1 2 3 4 5 6

Vb. la:Vorm I Vb. 1: Vorm I Vb. 3: Vorm 2

II

3 5,57 4 7,25 7,24 7,35 5 10,90 10,92 10,83 6 11,06 11,21 11,26 13,24 13,28 13,12 13,36 I 13,67 Η 14,73 14,72 14,83 Η 15,42 15,43 15,32 Η 16,46 16,47 16,55 Η 5 17,35 17,24 17,45 Η 24,65 Η 24,74 24,76 24,96 I 25,37 25,35 25,86 Η Voorbeeld 4 Η Injecteerbare oplossing van ondansetron-base (2 mg/ml 15 injectie): I Samenstelling van de injectie H per ml

Actief ingrediënt 20 Ondansetron-base 2,00 mg

Excipiënten

Citroenzuur-monohydraat 0,5 mg natriumcitraat- 0,25 mg dihydraat 25 Natriumchloride 9,0 mg

Zoutzuur-oplossing 1M 6,8 μΐ

Zoutzuuroplossing 1 M q.s. ad pH

3-5

Natriumhydroxide- q.s. ad pH

oplossing 1M 3-5 30 Stikstof/Argon q.s.

Water voor injecties ad 1,0 ml 25

Proces voor het maken van injecties

Verscheidene volgorden voor het mengen van de bestanddelen bij het prepareren van de oplossing werdeb gebruikt. In de preparaten werd de pH aangepast het gewenste niveau aangepast 5 door HC1 of NaOH voorafgaand aan de toevoeging van de laatste hoeveelheid water.

Variant Volgorde van mengen A a) 80% water, citroenzuur, citraat, NaCl, b) ondansetron-base, c) HCl, d) 20% water 10 B a) 80% water, HCl, b) ondansetron-base, c) citroenzuur, citraat,

NaCl, d) 20% water C a) 80% water, citroenzuur, citraat, water, b) HCl, c) ondansetron-base, d) water D a) 80% water, HCl, citroenzuur, b) ondansetron-base, c) citraat, NaCl, d) water

Voorbeeld 5 15 Tabletten van Ondansetron-base

Samenstelling per 1 gram tabletkern: 1 Π 90 Q Q9 Η

Ondansetron-base 32 mg

Lactose, watervrij 665 mg H Microkristallijn cellulose 250 mg H Preg. Maïszetmeel 50 mg H 5 Magnesiumstearaat 5 mg

Proces: Η 1. Zeef de ondansetron-base door een zeef van 500 pm, H zeef de excipiënten door een zeef van 850 pm.

10 2. Meng gedurende 5 minuten de ondansetron-base met de helft van de hoeveelheid lactose in een vrije-val mixer.

3. Voeg het overblijvende deel van de lactose toe en H meng voor nogmaals 5 minuten.

H 4. Voeg het MCC toe en de voor-gelatiniseerde 15 maïszetmeel en meng gedurende 15 minuten.

5. Voeg het Mg-stearaat toe en meng gedurende 3 minuten.

6. Druk tabletten die 4 mg bevatten door gebruik vn een

Korsch EKO excentrische drukinrichting.

I 20 Voorbeeld 6

Tabletten van Ondansetron-base

Samenstelling per 1 gram tabletkern: I Ondansetron-base 32 mg

Lactose, watervrij 657 mg 25 Microkristallijn cellulose 251 mg I Preg. Maïszetmeel 50 mg I Magnesiumstearaat 5 mg I Talk 5 mg 30 Proces: 1. Zeef de ondansetron-base door een zeef van 500 pm, I zeef de excipiënten door een zeef van 850 pm.

2. Meng gedurende 5 minuten de ondansetron-base met de I i ii Ί-) ft 93 * 27 helft van de hoeveelheid lactose in een vrije-val mixer.

3. Voeg het overblijvende deel van de lactose toe en meng nogmaals 5 minuten.

4. Voeg het MCC en de voor-gelatiniseerde maïszetmeel 5 toe en meng gedurende 15 minuten.

5. Voeg het Mg-stearaat en de talk toe en meng gedurende 3 minuten.

6. Druk tabletten die 4 mg en 8 mg bevatten, door gebruik van een Korsch EKO excentrische drukinrichting.

10

Voorbeeld 7

Tabletten van Ondansetron I Samenstelling per 1 gram tabletkern: I Ondansetron-base 32 mg I 15 Lactose, watervrij 683 mg

Microkristallijn cellulose 260 mg I Natrium zetmeel glycolaat 20 mg

Magnesiumstearaat 5 mg I 20 Proces: 1. Zeef de ondansetron-base door een zeef van 500 μπι, I zeef de excipiënten door een zeef van 850 μπι.

2. Meng gedurende 5 minuten de ondansetron-base met de I helft van de hoeveelheid lactose in een vrije-val mixer.

25 3. Voeg het overblijvende deel van de lactose toe en I meng nogmaals 5 minuten.

I 4. Voeg het MCC en het natrium-zetmeelglycolaat toe en I meng gedurende 15 minuten.

5. Voeg het Mg-stearaat toe en meng gedurende 3 minuten.

H 30 6. Druk tabletten die 4 mg en 8 mg bevatten, door I gebruik van een Korsch EKO excentrische drukinrichting.

Voorbeeld 8 x f'-i. rï λ a Η

Tabletten van Ondansetron Samenstelling per 1 gram tabletkern:

Ondansetron-base 32 mg

Lactose, watervrij 683 mg 5 Microkristallijn cellulose 250 mg Natrium-zetmeelglycolaat 20 mg Magnesiumstearaat 5 mg

Talk 10 mg 10 Proces: H 1. Meng ondansetron-base en M van de hoeveelheid lactose H gedurende 5 minuten in een turbula-mixer en zeef het H voormengsel door een zeef van 500 μπκ 2. Breng het gezeefde voormengsel in de turbula. Zeef H 15 (500 μπ\) en voeg V* van het lactose toe en meng gedurende H 5 minuten.

3. Breng het mengsel over in een vrije-val mixer. Zeef (500 μπι) en voeg het overblijvende deel van het lactose H toe en meng gedurende 5 minuten.

20 4. Zeef (500 μπι) en voeg het MCC en het SSG toe en meng gedurende 15 minuten.

5. Zeef (500 μπι) voeg het magnesiumstearaat en talk toe en meng gedurende 3 minuten.

6. Druk tabletten die 8 mg bevatten door gebruik van een I 25 Korsch EKO excentrische drukinrichting.

Nu de uitvinding is beschreven zal het voor de I deskundige uit het vakgebied gelijk duidelijk zijn dat verdere veranderingen en modificaties van de werkelijke I 30 implementatie van de hierin beschreven begrippen en uitvoeringsvormen eenvoudig kunnen worden uitgevoerd of door I het uitvoeren van de uitvinding kunnen worden geleerd, zonder I van de aard en de beschermingsomvang van de uitvinding, als I Λ Λ Λ λ η ο 29 gedefinieerd door de volgende conclusies, af te wijken.

Claims (39)

1. Vast kristallijn ondansetron die ten minste één van H de volgende karakteristieken bezit: H een smeltende endotherme piek van hoger dan of gelijk aan 240'C; H een spore hoeveelheid van een base of residu daarvan 10 omvattend een alkali-metaal, een amine, een ammonium of een H ion daarvan; of een watergehalte van 1,3 tot 1,5 gew%.

2. Ondansetron volgens conclusie 1, waarbij het H ondansetron een eerste smeltende endotherme piek van hoger 15 dan of gelijk aan 240 *C heeft.

3. Ondansetron volgens conclusie 1 of 2, dat een eerste smeltende endotherme piek in het gebied van 240*C tot 249‘C heeft.

4. Ondansetron volgens conclusies 1-3, dat twee I 20 smeltende endotherme pieken bezit.

5. Ondansetron volgens conclusie 4, waarbij beide van de I smeltende endotherme pieken bij een temperatuur van hoger dan H of gelijk aan 240’C voorkomen.

6. Ondansetron volgens conclusie 5, waarbij beide van de I 25 smeltende endotherme pieken plaatsvinden in het gebied van I 240‘C tot 255*C.

7. Ondansetron volgens conclusie 5, waarbij de tweede I smeltende endotherme piek plaats vindt bij een temperatuur in het gebied van 249 *C tot 255’C. I 30

8. Ondansetron volgens conclusies 1-7, hetgeen vorm II ondansetron is.

9. Ondansetron volgens conclusies 1-8, dat verkrijgbaar I is door het vaste kristallijne ondansetron bij een ! 31 temperatuur hoger dan of gelijk aan 40'C uit een oplossing te precipiteren.

10. Ondansetron volgens conclusies 1-9, waarbij het ondansetron een poeder röntgen-straling diffractiepatroon 5 heeft die nagenoeg overeenkomt met figuur 6.

11. Ondansetron volgens conclusie 1, waarbij het ondansetron een spore-hoeveelheid van een base of residu daarvan bezit, dat een alkalimetaal, een amine, een ammonium of een ion daarvan omvat.

12. Ondansetron volgens conclusie 11, waarbij de base of residu in een hoeveelheid van 1 ppm tot 1000 ppm aanwezig is.

13. Ondansetron volgens conclusie 11 of 12, waarbij de base of residu een ion van een alkali-metaal omvat.

14. Ondansetron volgens conclusie 11-13, waarbij het 15 alkali-metaal natrium is.

15. Ondansetron volgens conclusies 1 of 11-14, hetgeen ondansetron vorm I is.

16. Ondansetron volgens conclusies 1 of 11-15, waarbij het ondansetron verkrijgbaar is door een zuur-additiezout van 120 ondansetron met een base te neutraliseren en de vorm I ondansetron te precipiteren.

17. Ondansetron volgens conclusies 1 of 11-16, waarbij het ondansetron een poeder röntgen-straling diffractie-patroon heeft die nagenoeg met figuur 2 overeenkomt.

18. Ondansetron volgens conclusies 1-17, waarbij het ondansetron een hydraat is.

19. Ondansetron volgens conclusies 1-18, omvattend ondansetron en water, waarbij de hoeveelheid water ten opzichte van ondansetron in de orde van grootte van 0,23 -30 0,27 mol per ieder één mol ondansetron is.

20. Ondansetron volgens conclusie 19, waarbij de hoeveelheid water in de orde van grootte van 0,24 tot 0,26 mol per ieder één mol ondansetron is. Η

21. Ondansetron volgens één van de conclusies 1-20, waarbij het ondansetron een watergehalte heeft van 1,3 tot 1,5 gew%.

22. Kristallijne ondansetron-base die een zuiverheid 5 heeft van ten minste 98% en die in de vorm van deeltjes is met een deeltjesgrootte van niet groter dan 200 micron.

23. Ondansetron volgens conclusie 22, waarbij de deeltjes een grootte hebben van in de orde van grootte van H 0,1 tot 100 micron.

24. Ondansetron volgens conclusie 23, waarbij de H deeltjes een grootte hebben van in de orde van grootte van 0,1 tot 63 micron.

25. Samenstelling omvattend het ondansetron volgens één van de conclusies 1-24 en een farmaceutisch aanvaardbaar 15 excipiënt.

26. Samenstelling volgens conclusie 25, waarbij de H samenstelling een eenheidsdoseringsvorm is.

27. Samenstelling volgens conclusie 25 of 26, waarbij het ondansetron in een hoeveelheid van 0,1 tot 150 mg 20 aanwezig is.

28. Samenstelling volgens conclusies 25-27, waarbij de hoeveelheid ondansetron 1, 2, 4, 8, 16 of 24 mg is.

29. Proces hetgeen omvat: I het neutraliseren van een zuur-additiezout van I 25 ondansetron om de vrije-base van ondansetron vrij te maken; I en I het precipiteren van de vrije-base van ondansetron uit I een vloeibaar medium.

30. Proces volgens conclusie 29, waarbij het 30 geprecipiteerde ondansetron vorm I ondansetron is.

31. Proces volgens conclusie 29 of 30, waarbij de I neutralisatie en precipitatie in één vloeibare fase wordt uitgevoerd. * 33 *

32. Proces volgens conclusies 29-31, waarbij de vloeibare fase een oplosmiddel omvat die geselecteerd is uit de groep die uit een C^-Cg alifatisch alcohol, C^-Cg alifatisch keton, C3-C6 cyclisch ether, water of mengsels van twee of 5 meer daarvan bestaat.

33. Proces volgens conclusies 29-32, waarbij een tegen-oplosmiddel na de neutralisatiestap aan de vloeibare fase wordt toegevoegd ten einde de precipitatiestap te begeleiden.

34. Proces volgens conclusies 29-33, waarbij de 10 neutralisatie in een eerste vloeibare fase wordt uitgevoerd en de precipitatie in een tweede vloeibare fase wordt uitgevoerd.

35. Proces volgens conclusies 29-34, waarbij het geprecipiteerde ondansetron een gemiddelde deeltjesgrootte 15 van 200 micron of minder bezit.

36. Proces, hetgeen het oplossen van de vrije base van ondansetron in een oplosmiddel omvat en het precipiteren van de opgeloste vrije-base van ondansetron ten einde ondansetron te vormen dat een smeltende endotherme piek heeft van groter 20 dan of gelijk aan 240'C, gemeten op DSC bij 5‘C/min.

37. Proces volgens conclusie 36, waarbij het geprecipiteerde ondansetron vorm II ondansetron is.

38. Proces volgens conclusie 36 of 37, waarbij de precipitatie bij één of meer temperaturen hoger dan 40‘C 25 plaatsvindt.

39. Proces volgens conclusies 36-38, dat verder voorafgaand aan de precipitatiestap het in contact brengen van het oplosmiddel, dat het opgeloste ondansetron bevat, met geactiveerd houtskool omvat. 30 1022893