BG64390B1

BG64390B1 - Карбоцикличен нуклеозиден хемисулфат и неговото използване при лечението на вирусни инфекции

Info

Publication number: BG64390B1
Application number: BG103959A
Authority: BG
Inventors: Alastair BRODIE; Martin Jones; John SEAGER; Christopher Wallis
Original assignee: Glaxo Group Limited
Priority date: 1997-05-17
Filing date: 1999-12-07
Publication date: 2004-12-30
Also published as: NO324731B1; IL132793A0; EA001809B1; TNSN98065A1; GB0010222D0; GB9926839D0; GB2348202A; EE9900537A; NZ510622A; IL132793A; IS5246A; HUP0002754A2; NZ500865A; YU59599A; KR20010012623A; SA98190179B1; TW480259B; DZ2493A1; PE78799A1; EA199900944A1

Abstract

Изобретението се отнася до хемисулфатната сол на (1S,4R)-цис-4-[ 2-амино-6-( циклопропиламино)-9Н-пурин-ил ]-2-ил-циклопентен-1-метанол или негов солват и е приложимо в медицината, по-специално при лечението на вирусни инфекции. То се отнася и до методи за получаване и изходни съединения за производство на хемисулфатната сол. а

Description

Област на техниката

Настоящото изобретение се отнася до нова сол на (1S,4R)-hhc-4- [2-амино-6-(циклопропиламино) -9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1 метанол или негов солват, до фармацевтични формулировки, съдържащи такова съединение, и до тяхното използване в медицината, поспециално при лечението на вируса на човешката имунна недостатъчност (HIV) и хепатит В вирусната (HBV) инфекция.

Предшестващо състояние на техниката (1 S,4R) -цис-4- [2-амино-6- (циклопропиламино) -9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1 -метанолът (“съединението”) и неговото използване като антивирусно средство, особено срещу HIV инфекциите, е описано в ЕР 0434450, което също се отнася до фармацевтично приемливи производни специфични соли, естери, и соли на такива естери на съединението, и по-специално описва хидрохлоридни соли на съединението. В допълнение РСТ GB1995/002014 описва сукцинатната сол на посоченото по-горе съединение.

Съединението (1 S,4R) -цис-4- [2-амино-6(циклопропиламино) -9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1-метанол е в клинични изследвания като анти-HIV фармацевтично средство. Съществува необходимост то да бъде получавано в подходяща форма за лесно изолиране в производство от голям мащаб, и за лесно формулиране в приемлив продукт за приемане от хора. Установено е, че производството на свободната база на съединението води до аморфно твърдо вещество, което улавя разтворителите и следователно, не е подходящо за пречистване в големи обеми или формулиране без допълнителни процеси на пречистване.

Докато сукцинатната сол, описана в PCT/GB1995/002014, има предимствата при нейното получаване например, че солта се образува по-лесно от стехиометрични съотношения на киселината и базата и изкристализира много лесно от разтвор, то тя не е идеалният обект за фармацевтично формулиране, специ ално таблетиране. Особено, сукцинатната сол на съе-динението агломерира до образуване на маса от буци, която не би могла лесно да се излива и така е неподходяща за употреба в 5 търговските таблетиращи машини, така че се изисква допълнителен етап на обработка от високо енергийно смилане, за получаване на частички с равномерен размер. Едно допълнително усложнение, което изисква внимание по 10 време на формулирането на сукцинатната сол на съединението, е че тя може да съществува в различни кристални форми, като всяка форма има леко различни физични свойства. Получаването на сукцинатната сол на съединението 15 изисква съсредоточено внимание за избягване получаването на нежелани форми, които ако се образуват, изискват повторна обработка до желаната форма.

Техническа същност на изобретението

Намерено е, че предимствата на хемисулфатната сол на съединението пред разкритите хидрохлоридни соли и сукцинатната сол 25 прави хемисулфатната сол особено подходяща и изгодна за получаване в голям обем, и по-специално за приложение в получаването на фармацевтични формулировки. Специфично, хемисулфатната сол образува свободно те30 чащ прах, който е лишен от каквато и да е неподходяща тенденция към агломериране, и който лесно се излива и уплътнява, и така е идеален за употреба в търговските таблетиращи машини, без необходимост от смилане. Счита 35 се, че солта съществува в единична морфична и кристална форма, не хидратира и не солватира лесно (например при съхраняване). Солта се филтрува и суши лесно, като по този начин подпомага за лекотата на получаване40 то. Допълнително предимство е по-високата водоразтворимост на хемисулфата в сравнение със сукцината, което прави хемисулфата особено подходящ за получаването на течни формулировки.

Намерено е също, че когато хемисулфатната сол е получена чрез процес на “солев обмен”, т.е. чрез превръщане на прекурсорна сол на (1S,4R) -цис-4- [2-амино-6-(циклопропиламино) -9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1 -мета50 нол, особено глутаратна или сукцинатна сол, се постига обогатяване в оптичната чистота спрямо това на прекурсорната сол. Така необ ходимостта от каквито и да са допълнителни етапи на получаване или пречистване, за увеличаване оптичната чистота на хемисулфатния солев продукт може да бъде намалена или отстранена.

Съгласно първо изпълнение на изобретението е осигурена хемисулфатната сол на (1S ,4R) -цис-4- [2-амино-6- (циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1-метанола или неин солват, обозначавани оттук нататък като съединението съгласно изобретението.

За избягване на съмнения, както е използвана тук, хемисулфатната сол на (1S,4R) цис-4- [2-амино-6- (циклопропиламино) -9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1-метанола означава сол, образувана между (1S,4R)-цис-4-[2-амино-6- (циклопропиламино) -9Н-пурин-9-ил] -2циклопентен-1-метанол и сярна киселина в стехиометрично отношение от 2:1.

Допълнителни изпълнения на изобретението включват:

a) Съединението от изобретението за използване в медицината, особено в лечението на вирусни инфекции, специално на HIV или HBV инфекция.

b) Метод за лечение на вирусна инфекция, особено HIV или HBV инфекция при хора, който включва предписването на ефективно количество от съединението съгласно изобретението.

c) Използване на съединение съгласно изобретението в производството на лекарство за лечение на вирусна инфекция, специално на HIV или HBV инфекция.

Съединението от изобретението е особено полезно при лечението на HIV инфекции.

За специалиста в областта е ясно, че терминът лечение означава профилактика, а така също и лечение на установени инфекции или симптоми.

Примерите на клинични състояния, причинени от HIV инфекции, които могат да бъдат лекувани в съответствие с изобретението, включват синдром на придобитата имунна недостатъчност (СПИН), или симптоми, които често предшестват СПИН, или свързани клинични състояния, такива като СПИН-свързан комплекс (ARC), прогресивна обща лимфаденопатия (PGL), саркома на Капоши, тромбоцитопенична пурпура, свързани със СПИН неврологични състояния, такива като мултиплена склероза или тропическа парапареза, и също анти-HIV антитяло-позитивни и HIV-позитивни състояния, включително СПИН асимптоматични пациенти.

Съединенията от изобретението могат да бъдат прилагани самостоятелно или в комбинация с други терапевтични средства, подходящи при лечението на HIV инфекции, такива като инхибитори на нуклеозидна обратна транскриптаза (NRTIs), например зидовудин (zidovudine), залцитабин (zalcitabine), ламивудин (lamivudine), диданосин (didanosine), ставудин (stavudine), 5-хлоро-2’,3’-дидеокси-3’-флуороуридин, адефовир (adefovir) и (2R,5S)-5^ayoро-1 - [2- (хидроксиметил) -1,3-оксатиолан-5ил]цитозин, ловарид (lovaride), не-NRTIs, например невирапин (nevirapine), делавуридин (delavuridine), α-ΑΡΑ, ΗΒΥ-1293 и ефавиренц HIV протеазни инхибитори, например сакуинавир (saquinavir), индинавир (indinavir), нелфинавир (nelfinavir), ритонавир (ritonavir) и VX478, други анти-HIV средства, например разтворим CD4, имунни модулатори, например интерлевкин II, еритропоетин,тукаресол и интерферони, например α-интерферон. В допълнение, съединението от изобретението може да бъде прилагано в комбинация с други терапевтични средства, подходящи при лечение на HBV инфекции, например ламивудин, (2R,5S) -5-флуоро-1 - [2- (хидроксиметил] -1,3-оксатиолан-5ил] цитозин, имунни модулатори и интерферони, както е описано по-горе. Такива комбинации могат да бъдат прилагани заедно или последователно, при условие, че всяка продължителност между приемането на всяко терапевтично средство не намалява техния терапевтичен ефект.

Съединението от изобретението е възможно да се прилага като суров химичен продукт, но се предпочита и е изгодно да се представи съединението от изобретението като фармацевтична формулировка, и това представлява допълнителна особеност на изобретението. Фармацевтичната формулировка включва съединението от изобретението заедно с един или повече приемлив (и) носител (и), по желание и други терапевтични средства. Носителят (ите) трябва да бъде приемлив в смисъл, да бъде съвместим с другите съставки на формулировката и да не уврежда приемащите го.

Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат прилагани по всеки начин, подходящ за състоянието, което трябва да се ле кува; подходящите начини включват орално, ректално, назално, локално (включително трансдермално, букално и сублингвално), вагинално и парентерално (включително субкутанно, мускулно, венозно, интрадермално, интратекално и епидурално). Предпочитаният начин може да се изменя съгласно състоянието на реципиента.

За всяко от гореозначените приложения и показания, изискваното количество активен ингредиент зависи от множество фактори, включително тежестта на състоянието за лечение и същността на реципиента и в основата си е в преценката на лекуващия лекар. Най-общо наистина, за всяко от тези приложения и показания, подходящата ефективна доза ще бъде в границите от 1 до 120 mg/kg телесно тегло на реципиента на ден, за предпочитане в границите от 3 до 90 mg/kg телесно тегло на ден и найпредпочитано в границите от 5 до 60 mg/kg телесно тегло на ден, такава като 5 до 20 mg/kg телесно тегло на ден. По желание, дозата може да бъде представена като две, три, четири или повече поддози, приемани на подходящи интервали през деня.

Формулировките включват тези, подходящи за орално, ректално, назално, локално (включително букално и сублингвално), вагинално или парентерално (включително субкутанно, мускулно,венозно, интрадермално,интратекално и епидурално) прилагане. Формулировките могат удобно да бъдат представени под формата на единични дози и могат да бъдат приготвени по всеки от методите, добре известни в областта на фармацията. Такива методи включват етап на довеждане в съприкосновение на активния ингредиент с носителя, който се състои от един или повече спомагателни ингредиенти. Най-общо формулировките се приготвят чрез равномерно и интимно довеждане в съприкосновение на активното вещество с течните носители или фино раздробените твърди носители или и двете, и след това, ако е необходимо, се оформя продуктът.

Формулировките от настоящото изобретение са подходящи за орално приемане и могат да бъдат представени като отделни единици, такива като капсули, кухи вафли или таблети, всяка съдържаща предварително определено количество от активното вещество; като прахове или гранули, като разтвор или суспензия във водна или неводна течност, или като течна емулсия масло-във-вода или вода-в-мас ло. Активният ингредиент може също да бъде представен като болус или паста, или може да се съдържа в липозоми.

Таблетки могат да бъдат направени чрез пресоване или формоване, по желание с един или повече спомагателни ингредиенти. Пресованите таблетки могат да бъдат приготвени в подходящи машини чрез пресоване на активния ингредиент в свободно течаща форма, такава като прах или гранули, по желание смесени със свързващо вещество (например повидон, желатин, хидроксипропил-метилцелулоза), омасляващо вещество, инертен разредител, дезинтегриращо вещество (натриев нишестен глюколат, повидон с мрежеста структура, натриева карбоксиметилцелулоза с мрежеста структура), повърхностно активно или диспергиращо средство. Формованите таблетки могат да са направени чрез формоване в подходящи машини на смес от прахообразното съединение, овлажнено с инертен течен разредител. Таблетките могат по желание да бъдат покрити или набраздени и могат да бъдат формулирани така, че да се осигури бавно или контролирано освобождаване на активното вещество в тях, като се използва например хидроксипропилметилцелулоза в различни пропорции за осигуряване на желания профил на освобождаване.

Капсули могат да бъдат приготвени чрез напълване на свободен или уплътнен прах на подходяща пълначна машина, по желание с една или повече добавки. Примери за подходящи добавки включват свързващи вещества, такива като повидон, желатин, омасляващи вещества, инертни разредители, дезинтегриращи вещества, такива като за таблетките. Капсулите могат също да бъдат формулирани да съдържат пелети или отделни поддози, за осигуряване на бавно или контролирано освобождаване на отбелязания ингредиент. Това може да бъде постигнато чрез екструдиране и придаване на сферична форма на влажна смес от лекарството, плюс екструзионна киселина (например микрокристална целулоза) плюс разредител, такъв като лактоза. Така получените сфероиди могат да бъдат покрити с полупропусклива мембрана (например етилцелулоза, Eudragit WE30D) до получаване качества на забавено освобождаване.

При инфекция на око или други външни тъкани, например уста и кожа, формули ровките за предпочитане се прилагат като локален мехлем или крем, съдържащ активното вещество в количество, например 0,075 до 20, за предпочитане 0,2 до 15 и най-предпочитано, 0,5 до 10% тегл. Когато са формулирани в мехлем, активните ингредиенти могат да бъдат използвани или с парафинова, или със смесваща се с вода основа за мехлем. Алтернативно, активните ингредиенти могат да бъдат формулирани в крем с основа за крем масло-въввода или като основа вода-в-масло.

Ако се желае, водната фаза на основата на крема може да включва например, поне 4045% тегл. многовалентен алкохол, например алкохол, имащ две или повече хидроксилни групи, такъв като пропиленгликол, бутан-1,3диол, манитол, сорбитол, глицерол и полиетиленгликол и смеси от тях. Формулировките за локално приложение могат по желание да включват съединение, което увеличава абсорбцията или проникването на активното вещество през кожата или други засегнати участъци. Примери за такива усилващи проникването през кожата, средства включват диметилсулфоксид и свързани аналози.

Маслената фаза от емулсиите от това изобретение може да се състои от известни ингредиенти в известна форма. Докато тази фаза може да включва просто емулгатор (известен другояче като емулгент), тя желателно включва смес от поне един емулгатор с мазнина или масло или и двете. За предпочитане е включен хидрофилен емулгатор заедно с липофилен емулгатор, който действа като стабилизатор. Предпочитано е също да се включат и двете: мазнина и масло. Заедно, емулгаторът(ите) със или без стабилизатор (и) оформят структурата на тъй наречения емулгиращ восък, и восъкът заедно с масло и/или мазнина оформят структурата на тъй наречената емулгираща мазилна основа, която образува маслената дисперсна фаза на формулировките кремове.

Емулгенти и емулсионни стабилизатори, подходящи за използване във формулировката от настоящото изобретение, включват Tween 60, Span 80, цетостеарилов алкохол, миристилов алкохол, глицерилмоностеарат и натриев лаурилсулфат.

Съгласно първи процес (А), съединението от изобретението може да бъде получено чрез смесване на сярна киселина и (1S,4R)цис-4- [2-амино-6- (циклопропиламино) -9Н-пу рин-9-ил] -2-циклопентен-1-метанол в стехиометрично отношение от приблизително 1:2, за предпочитане в разтвор, по-предпочитано във воден органичен разтворител, за предпочитане при повишена температура, по-предпочитано при температурата на кипене на избраната разтворителна система. При охлаждане се образуват кристали от съединението от изобретението. За предпочитане кристализацията се осъществява чрез зараждане — добавяне в разтвора на малки количества кристални зародиши от съединението от изобретението. За подобряване чистотата на продукта, могат да бъдат използвани по желание промиване и прекристализация.

Съгласно алтернативен процес (В), съединението от изобретението може да бъде образувано чрез смесване на (1S,4R)-hhc-4-[2амино-6- (циклопропиламино) -9Н-пурин-9-ил] 2-циклопентен-1 -метанол моносулфат (1:1 сол) и (1S,4R)-hhc-4- [2-амино-6-(циклопропиламино) -9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1 -метанол в молно отношение в разтвора по същество 1:1.

Особено изгоден процес (С) за получаване на съединението от изобретението включва превръщане на сол на (1S,4R)-uhc-4- [2-амино-6- (циклопропиламино) -9Н-пурин-9-ил] -2циклопентен-1 -метанол в съединението от изобретението. Подходящи соли за превръщане включват соли на дикарбоксилна киселина, такива като сукцинат, глутарат, хемисуберат (т.е. сол, образувана от 2:1 базахуберинова киселина) , адипат, фумарат, хемисебацат (т.е. сол, образувана от 2:1, базахебацинова киселина) и пимелатна сол. Може да бъдат използвани смеси от соли на дикарбоксилни киселини. Предпочита се да се използват сукцинатната и глутаратна сол. Получаването на сукцинатната сол е описано в PCT/GB95/02014. Други соли на (18,4Р)-цис-4-[2-амино-6-(циклопропиламино) -9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1 -метанола, полезни за превръщане до хемисулфат, включват бензоатна и салицилатна соли и смеси от тях. Такива соли представляват допълнителен признак на изобретението.

В едно предпочитано изпълнение на настоящото изобретение, превръщането може да бъде осъществено чрез смесване на сярна киселина и сол на (1S,4R)-hhc-4- [2-амино-6-(циклопропиламино) -9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1-метанола, различна от хемисулфата, в подходящо стехиометрично съотношение. За избягването на съмнение, подходящото стехиометрично съотношение (т.е. сол на (1S,4R)-ijhc4- [2-амино-6- (циклопропиламино) -9Н-пурин-9ил]-2-циклопентен-1-метанол : сярна киселина) ще бъде 2:1, ако солта е 1:1 сол (т.е. отношението на (1S,4R)-uhc-4-[2-амино-6-(циклопропиламино) -9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1 -метанола към киселината е 1:1) и 1:1, ако солта е 2:1 сол (т.е. отношението на (1S,4R)-phc-4- [2амино-6- (циклопропиламино) -9Н-пурин-9-ил] 2-циклопентен-1-метанола към киселината е 2:1). Смесването за предпочитане се осъществява в разтвор, по-предпочитано във воден органичен разтворител, за предпочитане при повишена температура, по-предпочитано при температурата на кипене на избраната разтворителна система. Кристалите на хемисулфата се образуват при охлаждането на реакционната смес, по желание с кристални зародиши, както бе описано по-горе. Този процес на вътрешно превръщане на сол осигурява предимства по отношение на чистотата на така полученото съединение от изобретението.

Особено изгодно качество на процеса на превръщане на гореспоменатите соли до хемисулфат е, че превръщането води до повишаване на оптическата чистота, т.е. има по-малко количество от нежелания (1R, 4S) изомер в така полученото съединение от изобретението, отколкото е имало в изходната сол.

Подходящи за използване в процеса от изобретението разтворители включват алкохоли, такива като например етанол или пропан2-ол. Такива разтворители могат да бъдат използвани самостоятелно или в смес, по желание в присъствието на допълнителен органичен разтворител, такъв като ацетон, или в присъствието на вода, като по този начин се образува водна органична разтворителна система.

Съединението (1S,4R)-uhc-4- [2-амино-6(циклопропиламино) -9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1-метанол може да бъде синтезирано в съответствие с ЕР 0434450 или алтернативно PCT/GB/9500225, които са включени тук чрез препратка.

Сукцинатната сол на съединението (1S,4R)цис-4- [2-амино-6- (циклопропиламино) -9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1-метанол може да бъде синтезирана, както е описано в PCT/GB/ 9502014, която заявка е включена тук чрез препратка.

Изобретението е допълнително описано в следните примери, които го илюстрират, без да го ограничават.

Както е използван в следните примери, IMS означава технически метилиран спирт (денатуриран етанол) и IPA означава пропан-2-ол.

Примери за изпълнение на изобретението

Междинно съединение 1

Получаване на (lS,4R)-pnc-4- [2-амино6- (циклопропиламино) -9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1 -метанол

Хидрохлоридна сол на (lS,4R)-pnc-4-[2амино-6-хлоро-9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен1-метанол (ЕР 0434450 (80 g)) се нагрява под обратен хладник в технически метилиран спирт (800 ml) с циклопропиламин (110 ml) за около 5 h. Сместа се охлажда до 70-75°С и се прибавя на капки воден разтвор на натриев хидроксид (10 М, 55 ml, 2 молни еквивалента) . Получената суспензия се охлажда до 2025°С и се филтрува, а събраното твърдо вещество се промива с IMS (2 х 60 ml). Обединените филтрати и промивни течности се обработват с въглен (8 g) и филтърното помощно средство Harborlite J2 (4 g), след това се нагряват до 40-50°С. След около 0,5 h сместа се охлажда до 15-20°С и твърдите вещества се отстраняват чрез филтруване, промиват с IMS (2 х 160 ml и 1 х 80 ml) и обединените филтрати и промивни течности се концентрират чрез дестилация при понижено налягане до остатъчен обем от около 240 ml. Добавя се IMS (560 ml) и сместа се концентрира при понижено налягане до остатъчен обем от около 240 ml. Разреждането и последващото концентриране се повтарят и полученият концентрат се разрежда с IMS (240 ml) и се нагрява до получаване на пълен разтвор, който се разделя на четири равни порции.

Една порция се концентрира чрез дестилация под намалено налягане до остатъчен обем от около 60 ml. Добавя се ацетон (140 ml) и сместа повторно се концентрира до около 60 ml. Това разреждане и последващо концентриране се повтарят двукратно, като дават обем на флуида от около 80 ml. Получената суспензия се охлажда до 0-5°С и продуктът се филтрува, промива се със студен (0-5°С) ацетон (2 х 40 ml) и се изсушава във вакуум до получаване на съединението, посочено в заглавието, като оранжево твърдо вещество (16,2 g, 90%);

Ή-NMR (D₂O) δ: 7,71 (s, 1, пурин CH), 6,22 (m, 1, =CH), 5,93 (m, 1, =CH), 5,37 (m, 1, NCH), 3,61 (m, 2, OCH₂), 3,04 (br m, 1, CH от циклопропил), 2,82 (br m, 1, CH), 2,802,70 (m, 1, CH), 1,58-1,50 (m, 1, CH), 0,900,60 (m, 4, 2 x CH₂ от циклопропил).

Пример A

Получаване на (IS,4R)-цис-4-[2-амино6- (циклопропиламино) -9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1-метанол, хемисулфатна сол

Разбърквана смес от вода (25 ml) и IPA (100 ml) се нагрява до 45-55°С и се прибавя (1 S,4R) -цис-4- [2-амино-6- (циклопропиламино) 9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1 -метанол, сукцинатна сол (WO 96/06844 (50 g)) и промита с IPA (12,5 ml). Сместа се нагрява под обратен хладник около 0,5 h, като дава бистър разтвор и след това се охлажда до 65-75°С и се прибавя разтвор на концентрирана сярна киселина (6,07 g) във вода (12,5 ml). Прибавя се смес от IPA (37,5 ml) и вода (12,5 ml) и разтворът се охлажда до 45-55°С, при което се прибавят зародиши от истински (1S,4R)цис-4- [2-амино-6- (циклопропиламино) -9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1-метанол, хемисулфатна сол. След разбъркване в този температурен интервал за около 1 h, което позволява да се установи кристализационният процес, се прибавя допълнително IPA (300 ml), като се поддържа температурата на сместа в границите от 45 до 55°С. Суспензията се охлажда до 0-5°С за около 2 h, и продуктът се филтрува, промива се с IPA (2 х 75 ml) и се изсушава във вакуум при 40-45°С, като дава съединението, посочено в заглавието, като бежов прах (34,3 g, 90 %); т.т. 224-225°С (с разлагане); Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 10,76 (br m, 1, пурин NH), 8,53 (vbr m, 1, NH), 7,80 (s, 1, пурин CH), 6,67 (br m, 1, NH₂), 6,13 (m, 1, =CH), 5,87 (m, 1, =CH), 5,40 (m, 1, NCH), 3,45 (d, J = 5,8 Hz, 2, OCH₂), 2,96 (br m, 1, CH от циклопропил), 2,87 (m, 1, CH), 2,67-2,57 (m, 1, CH), 1,65-1,55 (m, 1, CH), 0,84-0,64 (m, 4, 2 x CH₂ от циклопропил).

Пример В

Получаване на (18,4Р)-цис-4-[2-амино6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1-метанол, хемисулфатна сол

Разбърквана суспензия от (1S,4R)-uhc4- [2-амино-6- (циклопропиламино) -9Н-пурин-9ил]-2-циклопентен-1-метанол, сукцинатна сол (WO 96/06844 (1000 g)) в технически метили ран спирт (IMS) (7000 ml) се нагрява под обратен хладник около 0,5 h до получаването на бистър разтвор. Разтворът се охлажда до около 70°С и се добавя разтвор от концентрирана сярна киселина (121 g) в IMS (1000 ml). След зараждане на кристализация с истински (1S, 4R) -цис-4- [2-амино-6- (циклопропиламино) -9Нпурин-9-ил] -2-циклопентен-1-метанол, хемисулфатна сол, сместа се разбърква при около 70°С, за да се даде възможност на продукта да кристализира. След около 0,5 h, сместа се охлажда до 20-30°С за около 2 h. Сместа се филтрува, кекът се промива с IMS (2 х 2000 ml) и изсушава във вакуум при 40 до 45°С до получаване на съединението, посочено в заглавието, като бежов прах, (764 g, 92%), със спектър, идентичен на този на съединението от пример А.

Пример С

Получаване на (1S,4R)-цис-4-[2-амино-

6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1-метанол, хемисулфатна сол

Суспензия от (1S,4R)-цис-4-[2-амино-6(циклопропиламино) -9Н-пурин-9-ил ] -2-циклопентен-1-метанол, сукцинатна сол (10 g) в технически метилиран спирт (IMS) (30 ml) и вода (5 ml) се нагрява под обратен хладник около 0,5 h до получаване на бистър разтвор. Разтворът се охлажда до 55-65°С и се прибавя разтвор от концентрирана сярна киселина (1,21 g) във вода (2,5 ml), последван от смес от IMS (7,5 ml) и вода (2,5 ml). Разтворът допълнително се охлажда до 45-55°С и за около 0,25 h се добавя ацетон (80 ml) към сместа, в този температурен интервал. Получената суспензия се охлажда до 0-5°С за около 1 h. Продуктът се филтрува, промива се с ацетон (2x10 ml) и се изсушава във вакуум при 40 до 45°С, до получаване на съединението като бежов прах (6,28 g, 82%), който е спектроскопски идентичен на продукта от пример А.

Пример D

Получаване на (lS,4R)-nHC-4-[2-aMHHo-

6- (циклопропиламино) -9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1-метанол, хемисулфатна сол (1S ,4R) -цис-4- [2-амино-6- (циклопропиламино) -9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1 -метанол (междинно съединение 1) (5,98 g) се суспендира в IMS (40 ml) и суспензията се нагрява под обратен хладник около 0,5 h. Сместа се охлажда до 7О-75°С и на капки се добавя смес от разтвор на концентрирана сярна киселина в IMS (10 М, 1,03 ml, 0,5 молни еквивалента) и

IMS (10 ml). Киселината се промива с допълнителен IMS (10 ml) и получената суспензия се охлажда до 0-5°С. Продуктът се изолира чрез филтруване, промива се с IMS (2x12 ml) и се изсушава във вакуум при 40 до 45°С до добиване на съединението, посочено в заглавието, като бледожълто твърдо вещество (6,15 g, 88%), със спектър, идентичен на този на продукта от пример А.

Пример Е

Получаване на (1S,4R)-цис-4- [2-амино-

6- (циклопропиламино) -9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1-метанол, хемисулфатна сол

Следваща порция от IMS разтвора на междинното съединение 1 се нагрява до 75-80°С за постигане на пълно разтваряне. Разтворът се охлажда до 70-75°С и на капки се прибавя разтвор от концентрирана сярна киселина (3,90 g) в IMS (30 ml), до получаване на оранжево оцветена суспензия. Сместа се охлажда до 05°С за около 2 h и продуктът се филтрува, промива се с IMS (2 х 40 ml) и се изсушава във вакуум при 40 до 45°С до получаване на съединението от заглавието като жълто/оранжево твърдо вещество (17,7 g, 76%), със спектър, идентичен на този на продукта от пример А.

5,0 g от този продукт се суспендират в смес от изопропанол (IPA) (40 ml) и вода (10 ml) и се нагряват под обратен хладник за около 0,5 h и след това се оставят да се охладят до 55-60°С, при което се прибавят зародиши от истински (1S,4R)-цис-4- [2-амино-6-(циклопропиламино) -9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1 -метанол, хемисулфатна сол. Суспензията се охлажда допълнително до 0-5°С и температурата се поддържа за около 1 h. Твърдото вещество се филтрува, промива се с IPA (2x5 ml) и се изсушава във вакуум при 40 до 45°С до получаване на съединението от заглавието като жълтеникаво-кафяво оцветен прах (4,4 g, 88%), със спектър, идентичен на този на продукта от пример А.

Пример F (1 S,4R) -цис-4- [2-амино-6- (циклопропиламино) -9Н-пурин-9 -ил] -2-циклопентен-1 -метанол, бензоатна сол (1S ,4R) -цис-4- [2-амино-6- (циклопропиламино) -9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1 -метанол, хидрохлоридна сол (ЕР 0434450 (70 g)) се нагрява под обратен хладник в IMS (700 ml) с циклопропиламин (94,5 ml) за около 4 h. Разтворът се охлажда до 45-50°С и обработва с филтърното помощно средство Harborlite J2 (3,5 g) и въглен (7 g). След около 0,5 h сместа се охлажда до 20-25°С и филтрува. Твърдите вещества се промиват с IMS (2 х 140 ml) и обединените филтрати и промивните течности се концентрират чрез дестилация под намалено налягане до обем от около 210 ml. След разреждане с IMS, (490 ml) разтворът се концентрира повторно до около 210 ml. Разреждането и последващото концентриране се повтарят веднъж и крайният концентрат се разделя на седем равни порции.

Една порция се разрежда с IMS (80 ml) и се затопля, докато се получи пълно разтваряне. Прибавя се като една порция бензоена киселина (4,85 g) и сместа се нагрява при 70 до 75°С, което дава пълен разтвор, който след това се оставя да се охлади бавно. При 40 до 45°С към сместа се прибавят зародиши от истински (1 S,4R) -цис-4- [2-амино-6- (циклопропиламино) -9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1-метанол, бензоатна сол и сместа допълнително се охлажда до 0-5°С. Твърдото вещество се филтрува, промива се с IMS (2 х 20 ml) и се изсушава във вакуум при 40 до 45°С до получаване на съединението, посочено в заглавието, като бяло твърдо вещество (8,7 g, 64%), т.т. 156-157°С; Ή-NMR (DMSO-d,) δ: 7,95 (m, 2, бензоат CH), 7,63 (m, 1, бензоат CH), 7,61 (s, 1, пурин CH), 7,50 (m, 2, бензоат CH), 7,28 (br m, 1, NH), 6,11 (m, 1, =CH), 5,86 (m, 1, =CH), 5,81 (br m, 1, OH), 5,39 (m, 1, NCH), 3,45 (d, J=6,0 Hz, 2, OCH₂), 3,04 (br m, 1, CH от циклопропил), 2,87 (br m, 1, CH), 2,652,55 (m, 1, CH), 1,63-1,53 (m, 1, CH), 0,700,54 (m, 4, 2 x CH₂ от циклопропил).

Пример G

Получаване на (lS,4R)-HHC-4-[2-aMHHO-

Суспензия от (1 S,4R)-цис-4-[2-амино-6(циклопропиламино) -9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1-метанол, бензоатна сол (5 g) в IP А (25 ml) се затопля до 60-65°С. Прибавя се разтвор от концентрирана сярна киселина (0,64 g) във вода (1,25 ml) и получената мътна суспензия се загрява до 70-75°С. Сместа се охлажда до 20-25°С и филтрува. Твърдото вещество се промива с IPA (2x10 ml) и изсушава във вакуум при 40 до 45°С до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (3,57 g, 87%), със спектър, идентичен на този на продукта от пример А.

Пример Н

Получаване на (15,4Ю-цис-4-[2-амино-

6- (циклопропиламино) -9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1-метанол, глутаратна сол (1 S,4R) -цис-4- [2-амино-6- (циклопропиламино) -9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1 -метанол, хидрохлоридна сол (ЕР 0434450) (25 g) се нагрява под обратен хладник в IMS (250 ml) с циклопропиламин (30 ml) за около 4 h. Разтворът се охлажда до 45-50°С, разрежда се с IMS (75 ml) и се обработва с въглен (1 g) и филтърното помощно средство Harborlite J2 (0,5 g). След около 1 h сместа се охлажда до 20-25°С и филтрува. Твърдите вещества се промиват с IMS (50 ml) и обединените филтрати и промивни течности се разреждат с IMS (150 ml) и след това се концентрират чрез дестилация под намалено налягане до около 75 ml. Сместа се разрежда с IMS (90 ml) и повторно се концентрира до около 75 ml. Процесът на разреждане и последващо концентриране се повтаря още два пъти. Крайният концентрат се разрежда с IMS (75 ml) и нагрява до 70-75°С, до получаване на разтвор. Към него се прибавя разтвор на глутарова киселина (13 g) в IMS (75 ml), който предварително се нагрява до 70-75°С. Сместа допълнително се разрежда с IMS (25 ml) и охлажда до около 25°С за около 2 h. Сместа допълнително се охлажда до 0-5°С, разбърква се около 2 и се филтрува. Продуктът се промива с IMS (2 х 50 ml) и изсушава във вакуум при около 45°С до получаване на съединението от заглавието като светлокафяво твърдо вещество (27,1 g, 78%); т.т. 184-188°С; Ή NMR (DMSO-d₆) δ : 7,60 (s, 1, пурин СН), 7,27 (br m, 1, NH), 6,10 (m, 1,=CH), 5,86 (m, 1, =CH), 5,82 (br m, 1, OH), 5,39 (m, 1, NCH), 3,44 (d, J=5,9 Hz, 2, OCH₂), 3,04 (br m, 1, CH от циклопропил), 2,87 (br m, 1, CH), 2,65-2,55 (m, 1, CH), 2,24 (t, J=7,2 Hz, 4, глутарат 2 x CH₂), 1,70 (m, J=7,2 Hz, 2, глутарат CH₂), 1,62-1,54 (m, 1, CH), 0,68-0,54 (m, 4, 2 x CH₂ от циклопропил).

Пример I

Суспензия от (1S,4R)-hhc-4- [2-амино-6(циклопропиламино) -9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1-метанол, глутаратна сол (20 g) в смес от IPA (80 ml) и вода (20 ml) се нагрява до кипене до получаване на разтвор. Разтворът се охлажда до около 75°С и се прибавя разтвор от концентрирана сярна киселина (2,4 g) във вода (5 ml). Полученият разтвор се разрежда със смес от IPA (16 ml) и вода (4 ml) и след това с IPA (20 ml). Разтворът се охлажда до 50-55°С, прибавят се зародиши от истински (1S,4R)-цис-4- [2-амино-6- (циклопропиламино) 9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1 -метанол, хемисулфатна сол и се разбърква около 30 min. Към получената суспензия се прибавя IPA (160 ml) за около 15 min, след което суспензията се охлажда до около 25°С за около 2 h и след това до около 0-5°С. След разбъркване през допълнителни 2 h, продуктът се филтрува, промива се с IPA (2 х 40 ml) и се изсушава във вакуум при около 45°С, до получаване на съединението, посочено в заглавието, като светлокафяво твърдо вещество (14,98 g, 93%), със спектър, идентичен на този на продукта от пример А.

Пример J

Получаване на (1S,4R)-цис-4-[2-амино6- (циклопропиламино) -9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-!-метанол, хемисулфатна сол от сукцинатната сол в присъствието на нейния енантиомер

Смес от (1 S,4R) -цис-4- [2-амино-6-(циклопропиламино) -9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1-метанол, сукцинатна сол и нейния енантиомер (134 g) с енантиомерно отношение 97,5:2,5, както се вижда с хирална HPLC (елуент 1,0 об./об. ацетонитрил във воден 0,05М буфер на калиев фосфат, pH 6,5; колона ChromTech Chiral-AGP, 100 х 4,0 mm; поток 1,0 ml/min; определяне при 220 nm) се суспендира в изопропанол (IPA) (302 ml) и вода (67 ml) и се нагрява до кипене, до получаване на бистър разтвор. Разтворът се охлажда до 75-80°С и се прибавя разтвор на концентрирана сярна киселина (16,26 g) във вода (33,5 ml) и разтворът се избистря чрез филтруване на горещо, последвано от преминаване през филтъра на смес от IPA и вода (3:1, 134 ml). Филтратите и промивните течности се охлаждат до 45-50°С и се прибавят зародиши от истински (1S,4R)цис-4- [2-амино-6- (циклопропиламино) -9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1 -метанол, хемисулфатна сол. Прибавя се допълнително IPA (804 ml) в този температурен интервал и получената суспензия се охлажда до 0-5°С. Суспензията се филтрува и продуктът се промива с IPA (2 х 200 ml) и се изсушава във вакуум до полу чаване на съединението, посочено в заглавието, като бяло кристално вещество (75 g, 68%).

Анализът на продукта с хирална HPLC (условията са както по-горе), показва, че отношението на енантиомерите е 99,2:0,8.

Проведена е серия от подобни експерименти на 8 g скала, при използване на различни отношения от енантиомери на изходната сукцинатна сол със същия експериментален протокол. 5 Резултатите са обобщени по-долу в таблица 1:

Таблица 1

Съотношение на енантиомерите на изходната сукцинатна сол	Съотношение на енантиомерите на продукта хемисулфатна сол
99.1:0.5	99.9.0.1
99.0:1.0	99.7:0.3
98 0.2.0	99.5:0.5
98.0:3 0	99.0:1.0

Пример К

Получаване на (18,4И)-цис-4-[2-амино-6(циклопропиламино) -9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1-метанол хемисулфатна сол от глутаратната сол в присъствието на нейния енантиомер

Смес от (18,4Ю-цис-4-[2-амино-6-(циклопропиламино) -9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1-метанол, глутаратна сол и нейния енантиомер (100 g), имащи енантиомерно отношение от 98,6:1,4, както се вижда с хирална HPLC (условията са, както по-горе в пример J) се суспендира в изопропанол (IPA) (400 ml) и вода (100 ml) и нагрява до кипене до получаване на бистър разтвор. Разтворът се охлажда до 70-75°С и се прибавя разтвор от концентрирана сярна киселина (12,01 g) във вода (25 ml), последван от смес от IPA и вода (4:1, 100 ml) и след това от IPA (100 ml). Разтворът се охлажда до 50-55°С и се прибавят зародиши от истински (1S,4R)-hhc-4- [2-амино-6-(циклопропиламино) -9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1 -метанол, хемисулфатна сол. Прибавя се допълнително IPA (800 ml) в този температурен интервал и получената суспензия се охлажда до 0-5°С. Суспензията се филтрува и продуктът се промива с IPA (2 х 200 ml) и изсушава във вакуум при 40 до 45°С до получаване на съединението, посочено в заглавието, като бяло кристално вещество (72 g, 90%).

Анализът на продукта с хирална HPLC (условията са както по-горе в пример J) показва, че отношението на енантиомерите е 99,6:0,4.

Пример L

Получаване на (lS,4R)-pHC-4-[2-aMHHO6- (циклопропиламино) -9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1-метанол, салицилатна сол (1 S,4R) -цис-4- [2-амино-6- (циклопропил25 амино) -9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1 -метанол (междинно съединение 1) (1,0 g) и салицилова киселина (0,482 g) се нагряват в IMS (около 25 ml), докато се образува бистър разтвор. Той се оставя да се охлади до около 30 20°С и получената суспензия се филтрува и твърдият продукт се изсушава във вакуум при около 40°С, което дава съединението, посочено в заглавието, като бяло твърдо вещество, (1,163 g, 78%); т.т.: 195-198°С; Ή NMR 35 (DMSO-d₆) δ : 7,78 (d от d, J=7,7 Hz, J=l,7 Hz, 1H, ароматен CH); 7,66 (s, 1H, пурин CH); 7,66 (br m, 1H, NH); 7,43-7,48 (m, 1H, ароматен CH); 6,85-6,92 (m, 2H, 2 x ароматен CH); 6,1 1 (m, 1H, =CH); 6,11 (br m, 1H, 40 OH); 5,87 (m, 1H, =CH); 5,40 (m, 1H, NCH), 3,45 (m, 2H, OCH₂); 3,03 (br m, 1H, CH от циклопропил); 2,87 (m, 1H, CH); 2,55-2,65 (m, 1H, CH); 1,63-1,55 (m, 1H, CH); 0,730,58 (m, 4, 2 x CH₂ от циклопропил).

Така образуваната салицилатна сол може да бъде превърната в желаната хемисулфатна сол по метод, аналогичен на този, описан в пример G, за превръщането на бензоатната сол в хемисулфатна сол.

Пример М

Получаване на (1S,4R)-hhc-4- [2-амино6- (циклопропиламино) -9Н-пурин-9-ил] -2-цик лопентен-1-метанол, моносулфатна сол

Разбърквана суспензия от (1S,4R)-uhc4- [2-амино-6- (циклопропиламино) -9Н-пурин-9ил]-2-циклопентен-1-метанол (10,00 g) в технически метилиран спирт (IMS) (40 ml) се нагрява до 60°С за получаване на бистър разтвор. На капки се прибавя разтвор от концентрирана сярна киселина (6,99 g) в IMS (15 ml) и сместа се нагрява под обратен хладник около 0,25 h, до получаване отново на бистър разтвор. Тази смес се охлажда до 20-30°С в продължение на около 1 h, при което по време на охлаждането настъпва кристализация. Суспензията се охлажда допълнително до 0-5°С за около 0,25 h и се разбърква около 1 h в този температурен интервал. Продуктът се филтрува, промива се с IMS (2 х 15 ml) и се изсушава във вакуум при 40 до 45°С, като дава съединението, посочено в заглавието, като бял прах (9,07 g, 67,5%); Ή NMR (DMSO-d₆) δ : 0,78 (2H, m), 0,93 (2Н, m), 1,10 (ЗН, t, J=7,1 Hz) (етанол); 1,63 (1H, dt, J=13,8, 5,5 Hz), 2,64 (1H, dt, J=13,8, 8,8 Hz), 2,8-3,0 (ЗН широк m), 3,46 (2H, m), 3,74 (2H, q, J=7,l Hz) (етанол), 5,42 (1H, m), 5,88 (1H, m), 6,17 (1H, m), 5,4-7,8 (широк, обменяем), 8,0 (1H, s).

Пример N

Получаване на (lS,4R)-unc-4-[2-aMHHOФормулировка A (a) Активно вещество (b) Лактоза Bp (c) Повидон BP (d) Натриев нишестен гликолат (e) Магнезиев стеарат

Формулировка В (a) Активно вещество (b) Лактоза (c) Avicel PH 101 (c) Повидон ВР (d) Натриев нишестен гликолат (e) Магнезиев стеарат

Формулировка С1 (Формулировка с контролирано освобождаване)

Формулировката се приготвя чрез влаж

6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1-метанол, хемисулфатна сол

Разбърквана суспензия от (1S,4R)-hhc4- [2-амино-6- (циклопропиламино) -9Н-пурин-9ил] -2-циклопентен-1 -метанол, моносулфатна сол (5,00 g) и (lS,4R)-HHc-4-[2-aMHHO-6-(pHkлопропиламино) -9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1-метанол (3,725 g) в изопропанол (IPA) (30 ml) и вода (10 ml) се нагрява под обратен хладник за около 0,25 h, до получаване на бистър разтвор. Разтворът се охлажда до около 50-55°С и се прибавя IPA (40 ml) за около 0,25 h, при поддържане на температурата при 50 до 55°С. По време на прибавянето настъпва кристализация. Сместа се охлажда до 2030°С за около 1 h, след това допълнително се охлажда до 0-5°С за около 0,25 h и се разбърква около 1 h при този температурен интервал. Продуктът се промива с IPA (2 х 10 ml) и изсушава във вакуум при 40 до 45°С, като дава съединението, посочено в заглавието, като фин бял прах (5,17 g, 59,1%), със спектър, идентичен на този на продукта от пример А.

Пример 1. Таблетни формулировки

Следващите формулировки А, В и С са получени чрез влажно гранулиране на ингредиентите с разтвор на повидон, последвано от прибавяне на магнезиев стеарат и пресоване.

mg/таблетка	mg/таблетка
250	250
210	26
15	9
20	12
5	3
500	300

mg/таблетка	mg/таблетка
250	250
150	-
60	26
15	9
20	12
5	3
500	300

но гранулиране на ингредиентите (по-долу) с разтвор на повидон, последвано от прибавянето на магнезиев стеарат и пресоване.

mg/таблетка

(а) Активно вещество	500
(Ь) Хидроксипропилметил-
целулоза	112
(Methocel К4М Premium)
(с) Лактоза ВР	53
(d) Повидон ВРС	28
(е) Магнезиев стеарат	7
	700

Капсули се приготвят чрез диспергиране на активното вещество в лецитин и арахисово масло и пълнене на дисперсията в меки, еластични желатинови капсули.

Формулировка С (Капсули с контролирано освобождаване)

Следната формулировка на капсули с контролирано освобождаване се приготвя чрез екструдиране на ингредиентите a, b и с, при използване на екструдер, последвано от придаване на сфероидална форма на гранулата и сушене. Изсушените пелети след това се покриват с мембрана (d) за контролирано освобождаване и се пълнят в твърди желатинови капсули от две части.

mg/капсула (a) Активно вещество250 (b) Микрокристална целулоза125 (c) Лактоза ВР125 (d) Етилцелулоза13

513

Формулировка D (филм-таблетка)

Следните таблетки, покрити с филм, се получават при използване на процес на директно пресоване. Хемисулфатната сол на (lS,4R)-nnc4- [2-амино-6- (циклопропиламино) -9Н-пурин-9ил]-2-циклопентен-1-метанолът се пресява и смесва с микрокристална целулоза и натриев нишестен гликолат. После магнезиев стеарат и колоидален силициев диоксид се пресяват и смесват с другите ингредиенти. Сместа се пресова в таблетки, които се покриват след това с филм, като се използва стандартна технология за покриване с филм.

mg/таблетка

Ядро на таблетка (a) Хемисулфатна сол351,0 (b) Микрокристална целулоза414,6 (c) Натриев нишестен гликолат24,0 (d) Магнезиев стеарат8,0 (е) Колоидален силициев диоксид 2,4

Общо тегло на ядрото на таблетката800,0

Покритие за таблетки (f) Opadry™ жълт 24,0 (g) (g) Пречистена вода USP q.s.

Общо тегло на таблетката824,0

Количеството колоидален силициев диоксид в ядрото на таблетката може да бъде променяно до приблизително 0,8 mg.

Пример 2. Инжекционни формулировки

Активно вещество 0,200 g

Стерилен, апирогенен фосфатен буфер (pH 7,0) до 10 ml

Активното вещество се разтваря в по-голямата част от фосфатния буфер (35-40°С), след което се допълва до обема и се филтрува през стерилен микропорест филтър в стерилни 10 ml ампули от жълто стъкло (тип 1) и се 20 запечатват със стерилни затвори и горни изо латори.

Пример Е. Мускулни инжекции

Активно вещество Бензилов алкохол

Glycofurol 75

Вода за инжекция q.s.

0,20 g

0,10 g

1,45 g до 3,00 ml

Активното вещество се разтваря в гликофурола. След това се прибавя бензиловият 2θ алкохол и се разтваря в гликофурола, и се прибавя вода до 3 ml. Сместа след това се филтрува през стерилен микропорест филтър и се запечатва в стерилни 3 ml стъклени ампули (тип 1).

Пример 4. Суспензия сироп

Активно вещество	0,2500 g
Разтвор на сорбитол	1,5000 g
Глицерол	2,0000 g
Диспергираща целулоза	0,0750 g
Натриев бензоат	0,0050 g
Ароматизатор,
Peach 17.42.3169	0,0125 ml
Пречистена вода q.s.	до 5,0000 ml

Натриевият бензоат се разтваря в част от пречистената вода и се прибавя разтворът от сорбитол. Добавя се активното вещество и се диспергира. В глицерола се диспергира сгъстителят (диспергираща целулоза). Двете дисперсии се смесват и допълват до необходимия обем с пречистена вода.

Пример 5. Супозитории mg/супозитории

Активно вещество 250

Твърда мазнина,

BP (Witepsol Н15 - Dynamit

Nobel) 770

1020

Активното вещество се използва като прах, в който поне 90% от частиците са с диаметър от 63 цт или по-малък. Една пета част от Witepsol Hl5 се стапя в казан, нагряван с пара, при 45°С максимум. Активното вещество се пресява през 200 цт сито и се прибавя към стопената основа с разбъркване, като се използва силверсон, снабден с режеща глава, докато се получи гладка дисперсия. Сместа се поддържа при 45°С, прибавя се останалият Witepsol Hl5 към суспензията и се разбърква до осигуряване на хомогенна смес. Цялата суспензия се пропуска през 250 цт решето от неръждаема стомана и, като се продължава с разбъркването, се оставя да се охлади до 45°С. При температура от 38 до 40°С 2,02 g от сместа се пълни в подходящи пластични калъпи. Супозиториите се оставят да се охладят до стайна температура.

Пример 6. Песарии
Активно вещество Безводна декстроза Картофено нишесте Магнезиев стеарат	mg/песарий 250 380 363 7
	1000
Активното вещество се използва като прах, в който поне 90% от частиците са с диаметър от 63 цт или по-малък. Горните ингредиенти се смесват директно и песариите се приготвят чрез пряко пре-

соване на получената смес.

Пример 7. Формулировка за локално приложение

Кремът съдържа следните компоненти в g: активно вещество 5,00, глицерол 2,00, цетостеарилов алкохол 6,75, натриев лаурилсулфат 0,75, бял мек парафин 2,50, течен парафин 5,00, хлорокрезол 0,10 и пречистена вода до 100,00. Разтваря се активното вещество в смес от пречистена вода и глицерол и се нагрява до 70°С. Нагряват се останалите съставки при 70°С. Смесват се двете части заедно и се емулгират. Охлаждат се и се пълнят в контейнери.

Claims

Патентни претенции

1. Хемисулфатна сол на (1S,4R)-uhc-4[2-амино-6- (циклопропиламино) -9Н-пурин-9-

5 ил] -2-циклопентен-1 -метанол или негов солват.
2. Съединение съгласно претенция 1 за използване в медицината.
3. Използване на съединение съгласно претенция 1 в производство на лекарство за

10 лечение на вирусна инфекция.
4. Използване на съединение съгласно претенция 3, при което вирусната инфекция е HIV или HBV инфекция.
5. Метод за получаване на съединението

15 съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва смесване на сярна киселина и (1 S,4R) -цис-4- [2-амино-
6- (циклопропиламино) 9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1-метанол в стехиометрично съотношение от приблизително 1:2.

20 6. Метод за получаване на съединението съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва смесване на (1S,4R)-uhc-4-[2амино-6- (циклопропиламино) -9Н-пурин-9-ил] 2-циклопентен-1-метанол сулфат (1:1 сол) и

25 (1 S,4R) -цис-4- [2-амино-6- (циклопропиламино) 9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1-метанол в моларно съотношение по същество 1:1 в разтвор.
7. Метод за получаване на съединението съгласно претенция 1, характеризиращ се с то-

30 ва, че включва смесване на сярна киселина и сол на (1S,4R)-цис-4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1-метанол, различна от хемисулфатната сол.
8. Метод съгласно претенция 7, характе-

35 ризиращ се с това, че сярната киселина и солта са представени в приблизително стехиометрично съотношение, необходимо за образуване на съединението.
9. Метод съгласно всяка от претенциите 40 7 или 8, характеризиращ се с това, че солта на (1S,4R) -цис-4- [2-амино-6-(циклопропиламино) 9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1-метанола е сол с дикарбоксилна киселина.
10. Метод съгласно претенция 9, характе-

45 ризиращ се с това, че солта с дикарбоксилна киселина е избрана от групата, състояща се от сукцинат, глутарат, хемисуберат, адипат, фумарат, хемисебацат и пимелатна сол и всякакви смеси от тях.

50
11. Метод съгласно всяка от претенциите 7 или 8, характеризиращ се с това, че солта на (1S,4R) -цис-4- [2-амино-6- (циклопропилами13 но) -9Н-пурин-9-ил ] -2-циклопентен-1 -метанола е избрана от групата, състояща се от бензоатна и салицилатни соли и всякакви техни смеси.
12. Метод съгласно всяка от претенциите от 7 до 11, характеризиращ се с това, че оптичната чистота на хемисулфата е по-висока от тази на изходната сол.
13. Фармацевтична формулировка, характеризираща се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 1 и негов фармацевтично приемлив носител.
14. Фармацевтична формулировка, характеризираща се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 13 под формата на таблетка, капсула или течна формулировка.
15. Фармацевтична формулировка, характеризираща се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 13, пригодена за парентерално приложение.
16. Фармацевтична формулировка, характеризираща се с това, че съдържа съедине- ние съгласно всяка от претенциите от 13 до

15 и включва допълнително едно или повече лечебни средства, избрани от групата, състояща се от инхибитори на нуклеозидната обрат5 на транскриптаза, инхибитори на не-нуклеозидната обратна транскриптаза, протеазни инхибитори, имунни модулатори и интерферони.
17. Дикарбоксилатна сол на (1S,4R)-uhc-

4- [2-амино-6- (циклопропиламино) -9Н-пурин10 9-ил] -2-циклопентен-1 -метанол, при което дикарбоксилатът е избран от групата, състояща се от глутарат, хемисуберат, адипат, фумарат, хемисебацат и пимелат.
18. Глутаратната сол на (1S,4R)-phc-4-

15 [2-амино-6- (циклопропиламино) -9Н-пурин-9ил] -2-циклопентен-1 -метанола.
19. Моносулфатната, бензоатната или салицилатната сол на (1S,4R)-uhc-4- [2-амино-6- (циклопропиламино) -9Н-пурин-9-ил] -2-
20 циклопентен-1-метанола.