PL189527B1 - Półsiarczan (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu,jego zastosowanie i sposób wytwarzania, preparat farmaceutyczny, sól kwasu glutarowego, monosiarczan, benzoesan lub salicylan (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu - Google Patents
Półsiarczan (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu,jego zastosowanie i sposób wytwarzania, preparat farmaceutyczny, sól kwasu glutarowego, monosiarczan, benzoesan lub salicylan (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanoluInfo
- Publication number
- PL189527B1 PL189527B1 PL98336888A PL33688898A PL189527B1 PL 189527 B1 PL189527 B1 PL 189527B1 PL 98336888 A PL98336888 A PL 98336888A PL 33688898 A PL33688898 A PL 33688898A PL 189527 B1 PL189527 B1 PL 189527B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- cis
- salt
- cyclopentene
- methanol
- amino
- Prior art date
Links
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 title claims abstract description 7
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 title claims abstract description 7
- -1 Carbocyclic nucleoside Chemical class 0.000 title claims description 9
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 61
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 24
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 18
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 claims description 17
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 13
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 10
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 claims description 8
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 5
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 claims 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 claims 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 7
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 3
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- WJDFLCXFDSYKID-UHFFFAOYSA-N cyclopenten-1-ylmethanol Chemical compound OCC1=CCCC1 WJDFLCXFDSYKID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 2
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 2
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEDONBRPTABQFB-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1COC1=CC=CC(O)=C1C=O XEDONBRPTABQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 241000065675 Cyclops Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 235000017274 Diospyros sandwicensis Nutrition 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920003094 Methocel™ K4M Polymers 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- 238000010316 high energy milling Methods 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- KELNNWMENBUHNS-NSHDSACASA-N isopropyl (2s)-2-ethyl-7-fluoro-3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-1(2h)-carboxylate Chemical compound FC1=CC=C2NC(=O)[C@H](CC)N(C(=O)OC(C)C)C2=C1 KELNNWMENBUHNS-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N loviride Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1NC(C(N)=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 231100000435 percutaneous penetration Toxicity 0.000 description 1
- 201000003450 persistent generalized lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 108010043277 recombinant soluble CD4 Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- XRDGMZURKJHKPO-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecyl sulfate;sulfuric acid Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O XRDGMZURKJHKPO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 229950009795 tucaresol Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Abstract
1. Pólsiarczan (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopen- teno-1-metanolu. 2. Zwiazek okreslony w zatrz. 1 do stosowania w medycynie. 3. Zastosowanie zwiazku okreslonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia zakazenia wirusowego. 4. Zastosowanie zwiazku wedlug zastrz. 3, w którym wymienionym zakazeniem wirusowym jest zakazenie HIV lub HBV. 5. Sposób wytwarzania zwiazku okreslonego w zastrz. 1, znamienny tym, ze miesza sie kwas siarkowy z (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cy-klopenteno- -1-metanolem w stosunku stechiometrycznym 1:2. 6. Sposób wytwarzania zwiazku okreslonego w zastrz. 1, znamienny tym, ze miesza sie siarczan (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-l-meta- olu (sól 1:1) z (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopentenome- nolem w roztworze, w stosunku molowym 1:1. 7. Sposób wytwarzania zwiazku okreslonego w zastrz. 1 , znamienny tym, ze miesza sie kwas siarkowy i sól (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylo-amino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cykloene- o-1-metanolu, inna niz pólsiarczan, korzystnie sól kwasu dikarboksylowego, wybrana z grupy obejmujacej bursztynian, sól kwasu glutarowego, pólsuberynian, adypinian, sól kwasu fumarowe- go, pólsebacynian i pimelinian, przy czym jesli stosuje sie sól (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cy- lopropylo-amino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu: kwas o stosunku 1:1, to sól te sto- suje sie stosunku molowym 2:1, a jesli sól (1 S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylo-amino)-9H-pu- yn-9-ylo]-2-cyklopenteno-l-metanolu: kwas jest sola o stosunku 2:1, to sól te stosuje sie w stosun- ku molowym 1:1. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest półsiarczan (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu, jego zastosowanie i sposób wytwarzania, preparat farmaceutyczny, sól kwasu glutarowego, monosiarczan, benzoesan lub salicylan (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu. Nowy związek w postaci półsiarczanu, znajduje zastosowanie w medycynie, a zwłaszcza w leczeniu zakażenia wirusem ludzkiego niedoboru odporności (HIV) oraz wirusem B zapalenia wątroby (HBV).
(1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanol („związek”) i jego przeciwwirusowe zastosowanie, a zwłaszcza dla zakażeń wirusem HIV jest przedmiotem europejskiego opisu patentowego nr 0434450, który dotyczy również farmaceutycznie dopuszczalnych, szczególnie soli, estrów i soli takich estrów związku, a w szczególności opisano tam chlorowodorek związku. W zgłoszeniu patentowym PCT GB95/02014 został opisany bursztynian wyżej wymienionego związku.
(1S ,4R)-cis-4- [2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H'-puryn-9-ylo] -2-cyklopenteno-1 -metanol jest aktualnie poddawany badaniom klinicznym jako farmaceutyczny środek przeciw-HIV. Istnieje więc zapotrzebowanie na wytwarzanie związku w postaci, która jest łatwa do wyodrębniania przy dużej skali produkcji i która nadaje się do preparowania do postaci produktu dopuszczalnego do podawania ludziom. Stwierdziliśmy, że wytwarzanie związku w postaci wolnej zasady prowadzi do amorficznego ciała stałego, które przechwytuje rozpuszczalniki i stąd jest nieodpowiednie do oczyszczania na dużą skalę lub wytwarzania preparatów, bez dodatkowych procedur oczyszczania.
Chociaż bursztynian opisany w zgłoszeniu patentowym PCT/GB95/02014 ma pewne zalety jeśli chodzi o jego preparatykę, na przykład łatwo tworzy sól ze stechiometrycznych ilości kwasu i zasady i łatwo krystalizuje z roztworu, to nie jest idealny, jeśli chodzi o farmaceutyczne preparowanie, a zwłaszcza tabletkowanie. W szczególności, bursztynian aglomeruje, tworząc grudkowatą masę, niezbyt łatwo przesypującą się i stąd jest nieodpowiedni do stosowania w przemysłowych tabletkarkach. Tak więc, aby uzyskać jednorodny wymiar cząstek, wymagany jest dodatkowy etap procesowy wysokoenergetycznego mielenia. Dodatkową komplikację, występującą podczas wytwarzania bursztynianu związku, stwarza fakt, że może on występować w kilu postaciach krystalicznych, z których każda ma tylko nieznacznie inne właściwości fizyczne. Wytwarzanie bursztynianu związku wymaga więc wielkiej uwagi, aby uniknąć wytworzenia niepożądanych postaci, które jeśli się utworzą wymagają przetworzenia do pożądanej postaci.
Stwierdziliśmy, że zalety półsiarczanu w stosunku do opisanego chlorowodorku i bursztynianu czynią go szczególnie odpowiednim do wytwarzania na dużą skalę, a zwłaszcza do stosowania w wytwarzaniu preparatów farmaceutycznych. W szczególności, półsiarczan tworzy łatwo sypiący się proszek, który nie wykazuje nadmiernej tendencji do aglomerowania i który łatwo przesypuje się i sprasowuje, a zatem jest idealny do stosowania w przemysłowych tabletkarkach i nie wymaga mielenia. Panuje opinia, że sól występuje w jednej morficznej i krystalicznej postaci. Sól ta nie tworzy łatwo hydratu lub solwatu (np. podczas przechowywania), natomiast łatwo filtruje się i suszy, co czyni prostym jej wytwarzanie. Kolejną zaletą jest wyższa rozpuszczalność półsiarczanu w wodzie, w porównaniu z bursztynianem i w związku z tym półsiarczan jest szczególnie odpowiedni do wytwarzania ciekłych preparatów.
Stwierdziliśmy również, ze jeśli półsiarczan wytwarza się w procesie „wymiany soli”, to znaczy poprzez konwersję prekursora soli (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu, a zwłaszcza soli kwasu glutarowego lub bursztynowego, to możliwa do uzyskania jest zwiększona czystość optyczna, w porównaniu z czystością prekursora soli. A zatem, konieczność jakichkolwiek kolejnych etapów preparatyki lub oczyszczania, w celu zwiększenia optycznej czystości półsiarczanu, może być zmniejszona lub wyeliminowana.
Pierwszym aspektem wynalazku jest półsiarczan (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklo-penteno-1-metanolu. Wyżej określony półsiarczan, według wynalazku przeznaczony jest do stosowania w medycynie. Zastosowanie półsiarczanu, według wynalazku, do wytwarzania leku do leczenia zakażenia wirusowego, a zwłaszcza zakażenia HIV lub HBV.
189 527
Drugim aspektem wynalazku jest sposób wytwarzania wyżej określonego półsiarczanu, który polega na tym, że miesza się kwas siarkowy z (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklo-propyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolem w stosunku stechiometrycznym 1:2.
Dalszym aspektem wynalazku jest sposób wytwarzania wyżej określonego półsiarczanu, który polega na tym, że miesza się siarczan (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklo-propyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu (sól 1:1) z (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklo-penteno-1-metanolem w roztworze, w stosunku molowym 1:1.
Dalszym aspektem wynalazku jest sposób wytwarzania wyżej określonego półsiarczanu, który polega na tym, że miesza się kwas siarkowy i sól (lS.4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu inną niż połsiarczan, korzystnie sól kwasu dikarboksylowego, wybraną z grupy obejmującej bursztynian, sól kwasu glutarowego, półsuberynian, adypinian, sól kwasu fumarowego, półsebacynian i pimelinian, przy czym jeśli stosuje się sól (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylo-amino)-9H-puiyn-9-yio]-2-cyklopenteno-1-metanolu : kwas o stosunku 1:1, to sól tę stosuje się stosunku molowym 2:1, a jeśli sól (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylo-amino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1 -metanolu : kwas jest solą o stosunku 2:1, to sól tę stosuje się w stosunku molowym 1:1.
Sposób według wynalazku korzystnie polega na tym, że sól (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu wybiera się z grupy obejmującej benzoesan i salicylan.
Sposób według wynalazku polega na tym, że optyczna czystość półsiarczanu jest wyższa, niż czystość optyczna wyjściowej soli.
Dalszym aspektem wynalazku jest preparat farmaceutyczny zawierający znane nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, który według wynalazku zawiera jako substancję czynną wyżej określony półsiarczan.
Preparat według wynalazku korzystnie jest w postaci tabletki, kapsułki lub ciekłego preparatu.
Preparat według wynalazku korzystnie jest przystosowany do podawania pozajelitowego.
Dalszym aspektem wynalazku jest sól kwasu glutarowego (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1 -metanolu, monosiarczan, benzoesan lub salicylan (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cykłopenteno-1-metanolu.
Dla uniknięcia wątpliwości, stosowane w niniejszym opisie określenie półsiarczan (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu oznacza sól utworzoną przez (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-yło]-2-cyklo-penteno-1-metanol i kwas siarkowy, w stosunku stechiometrycznym 2:1.
Tak więc, aspekty wynalazku obejmują:
a) związek według niniejszego wynalazku do stosowania w medycynie, a zwłaszcza w leczeniu zakażeń wirusowych, w szczególności zakażeń HTV lub HBV;
b) zastosowanie związku według niniejszego wynalazku do wytwarzania leku do leczenia zakażenia wirusowego, a zwłaszcza zakażenia HlV lub HBV.
Związek według niniejszego wynalazku jest szczególnie przydatny w leczeniu zakażeń HIV.
Przez specjalistów zostanie to rozpoznane, że omawiane tutaj leczenie rozciąga się na profilaktykę, jak również leczenie uznanych zakażeń lub symptomów.
Przykłady stanów klinicznych wywołane zakażeniami HTV, które mogą być leczone zgodnie z niniejszym wynalazkiem obejmują zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS) lub symptomy, które często poprzedzają AIDS lub pokrewne stany kliniczne, takie jak kompleks związany z AIDS (ARC), PGL, mięsak Kaposis, plamicę małopłytkową, stany neurologiczne związane z AIDS, takie jak stwardnienie rozsiane lub tropikalny niedowład kończyn dolnych oraz stany przeciwciało-pozytywne przeciw-HTV i HIV-pozytywne, obejmujące bezobjawowych pacjentów AIDS.
Związki według niniejszego wynalazku mogą być podawane jako same lub w połączeniu z innymi środkami terapeutycznymi, odpowiednimi w leczeniu zakażeń HTV, takimi jak nukleozydowe inhibitory transkryptazy odwrotnej (NRTIs), na przykład zydowudyna, zalcyta189 527 bina, lamiwudyna, didanozyna, stawudyna, 5-chloro-2' 3'-dideoksy-3'-fluorourydyna, adefowir oraz (2R,5S)-5-fluoro-l-[2-(hydroksymetylo)-1,3-oksatiolan-5-ylo]cytozyna, lowaryd, nie-NRTIs, na przykład newirapina, delawurydyna, α-APA, HBY-1293 oraz inhibitory proteazy HIV, na przykład sachinawir („saquinavir”), indynawir („indinavir”), nelfmawir („nelfinavir”), rytonawir („ritonavir”) oraz VX-478, inne środki przeciw-HIV, na przykład rozpuszczalny CD4, modulatory odporności, na przykład interleukina II, erytyropoetyna, tucaresol oraz interferony, na przykład α-interferon.
Ponadto, związek według niniejszego wynalazku może być podawany w połączeniu z innymi środkami terapeutycznymi, odpowiednimi w leczeniu zakażeń HBV, na przykład lamiwudyną, (2R,5 S)-5-ifuoro-1 - [2-(hydroksymetylo)-1,3-oksatiolan-5 -ylo] cytozyną, modulatorami odporności oraz interferonami, jak opisane powyżej. Połączenia takie mogą być podawane razem lub kolejno po sobie, pod warunkiem, że okres czasu pomiędzy podawaniem każdego ze środków terapeutycznych nie zmniejsza ich dodatkowego działania.
Chociaż jest możliwe, aby zwi ązek według niniejszego wynalazku był podawany jako surowy- materiał chemiczny, to bardztój wskazane i korzystne jest, aby występował jako preparat farmaceutyczny i reprezentował kotejną cechę wyróżniającą wynalazku. Preparat farmaceutyczny zawiera związek według niniejszego wynalazku razem z jednym lub kilkoma nośnikami. Nośnik (nośniki) musi być „dopuszczalny” w takim sensie, że musi być zgodny z innymi składnikami preparatu i nie może być szkodliwy dla jego biorców.
Zwózki według niniej szego zjynalazku mogą być podawane dowolną drogą, odpowiednią w stosunku do stanu pj)ddasvanego leczenim. Odpowicdmz drogi poanwaj^a obejmują podawanie doustne, doodbytnicze, nosowe, miejscowe (obejmujące przezskóme, policzkowe i podjęzykowe), dopochwowe oraz pozajelitowe (obejmujące podawanie podskórne, domięśniowe, dożylne, śródskórne, dokanałowe oraz radtwardówkowc). Należy zdawać sobie sprawę, że korzystna droga może zmieniać się na przykład w zalcżności od stanu biorcy.
W przypadku każdego z wyżej wymienionych zastosowań i wskazań wymagana ilość danego składnika aktywnego będzie zależała od wielu czynników, w tym od powagi stanu poddawanego leazeniu oraz osoby biorcy i będzie ostatecznie zalczαłα od decyzSi lekarza. Jednakże, na ogół dla każdego z tych zastosowań i wskazań, skuteczna dawka będzie wynosiła od k do n20 mg da kilogram wagi c iała na dzień, oorzystnic od 3 dn 90 mg nb kilogram wagi ciała na dzień, a zwłaszcza od 5 do 60 mg na kilogram wagi ciała na dzień, jak 5-20 mg na kUogram wagi ci aha na dzień. Jeś li jest to wskazany dαwko tą może stanowić dokc, trzy, cztery lub więcej dawek podzielonych, podawanych w odpowiednich przedziałach czasowych przez cafy dzień.
Preparaty obejmują takie, które są odpowiednie do podawania doustnego, doodbytniczego, nosowego, miejscowego (obejmując podawanie policzkowe i podjęzykowe), dopochwowego lub pozajelitowego (obejmujące podawanie podskórne, domięśniowe, dożylne, śródżkóme, dokanałowe oraz nadiwardówkowe). Dogodnie, preparaty mogą ecysjępować w postaci dawki rrdnostkowαj i mogą być wytwarzane dowolnymi sposobami, dobrze znanymi w dziedzinie fαamacji. Sposoby takie obzjmoją etap doprowadzenia do pałączcntz składnika akiyncrego z nośnikiem, którym jkst jeden lub kilka pomocmczych sktadlników. Nk ogół, krepkraty wywarza się poprzez jednorodne e dokładne połączenie składnika akiyzsnego z ciekłymi nośoikami lub dobrze rozdrotanonym i ^śnikami w postaci ciała statago lub je dnym i drugim rodzajem nośnika i, o ile jest to konieczne, ukształtowanie produktu.
Preparaty według niniejszego wynalazku, odpowiednie do podawania doustnego, mogą występować jako oddzielone jednostki, takie jak kapsułki, opłatki lub tabletki, z których każ«ta zawtara wcześmej określoną ilość składnika aktywnego; jako proszki rób granulki; jako roztwory lub zawiesiny w wodnych lub nie wodnych cieczach; lub) jnko ciekłe emulkje typu otej w wodzie lub wodą w olejn. Składnik αkSy\any może równieu występować jako duża pigułka lub pasta, lub może być dawatiy wewnąitd likOdomóo.
TablCka może być ss'ykjtnαrαt pokldcd prażowanłk IuO formowanie, ewentualnie z jednym lub kilkoma pomocniczymi składnikami. Tabletki prasowane mogą być wytwarzane pokrzed sbrażowkzranie, w odpoaatejuπm aparacie, sktadrnka aUirjrerego w postaci łamo sypiącego się materiołu, takiego ioo proszek lub grarndld, ewentualnin zmieszanego ze środkiem wśążącym (np. poliwinylopirohdon, żclałyeu. hyaroksy]irokylometylocclulonat, ^odOriem
189 527 smarującym, obojętnym rozcieńczalnikiem, środkiem dezintegrującym (np. sól sodowa glikolowanej skrobi, usieciowany poliwinylopirolidon, usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa), środkiem powierzchniowo czynnym lub środkiem dyspergującym. Tabletki formowane mogą być wytwarzane poprzez formowanie, w odpowiednim aparacie, mieszaniny sproszkowanego związku nawilżonego za pomocą obojętnego, ciekłego rozcieńczalnika. Tabletki mogą być ewentualnie powlekane lub nacinane i mogą być tak preparowane, aby zapewnić powolne i kontrolowane uwalnianie się użytego składnika aktywnego, stosując w tym celu na przykład hydroksypropylometylocelulozę w zmieniających się proporcjach, aby zapewnić pożądany profil uwalniania.
Kapsułka może być wykonana poprzez napełnienie sypkim lub sprasowanym proszkiem, w odpowiedniej maszynie do napełniania, ewentualnie z jednym lub kilkoma dodatkami. Przykłady odpowiednich dodatków obejmują środki wiążące, takie jak poliwinylopirolidon, żelatyna, środki smarujące, obojętne rozcieńczalniki, środki dezintegrujące, jak w przypadku tabletek. Kapsułki mogą być tak formowane, aby zawierały granulki lub oddzielone podjednostki, w celu zapewnienia powolnego lub kontrolowanego uwalniania się składnika. Można to uzyskać poprzez wytłaczanie i nadawanie sferoidalnego kształtu, wilgotnej mieszaninie leku z dodatkiem kwasu do wytłaczania (np. celuloza mikrokrystaliczna), z dodatkiem rozcieńczalnika, takiego jak laktoza. W ten sposób wytworzone sferoidy mogą być powlekane za pomocą błony półprzepuszczalnej (np. etyloceluloza, Eudragit WE30D), aby uzyskać właściwości podtrzymywanego uwalniania.
W przypadku zakażeń oka lub innych tkanek zewnętrznych, np. ust i skóry, preparaty korzystnie stosuje się w postaci maści lub kremu do miejscowego nakładania, które zawierają składnik aktywny w ilości, na przykład, 0,075-20% wag./wag., korzystnie 0,2-15% wag ./wag., a zwłaszcza 0,5-10% wag./wag. Jeśli preparat jest wytwarzany w postaci maści, to składniki aktywne mogą być stosowane bądź z parafinową, bądź z mieszającą się z wodą bazą maści. Alternatywnie, składniki aktywne mogą być preparowane w postaci kremu, z bazą kremu typu olej w wodzie lub wodą w oleju.
Jeśli jest to pożądane, faza wodna bazy kremu może zawierać na przykład co najmniej 40-45% wag./wag. alkoholu wielowodorotlenowego, tzn. alkoholu mającego dwie lub więcej grup wodorotlenowych, takiego jak glikol propylenowy, butano-l,3-diol, mannit, sorbit, gliceryna i glikol polietylenowy oraz ich mieszaniny. Preparaty do stosowania miejscowego mogą zawierać, o ile jest to wskazane, związek zwiększający absorpcję lub penetrację składnika aktywnego przez skórę lub inne zaatakowane powierzchnie. Przykłady takich środków, zwiększających penetrację przezskórnąobejmujądimetylosulfotlenek i pokrewne analogi.
Faza olejowa emulsji według niniejszego wynalazku może być wytworzona ze znanych składników, w znany sposób. Ponieważ faza ta może zawierać tylko emulgator (znany również jak środek emulgujący), to wskazane jest, aby stanowił on mieszaninę co najmniej jednego emulgatora z tłuszczem lub olejem lub zarówno z tłuszczem, jak i z olejem. Korzystnie, wprowadza się emulgator hydrofilowy łącznie z emulgatorem lipofilowym, który działa jako stabilizator. Korzystne jest również włączenie zarówno tłuszczu, jak i oleju. Emulgator (emulgatory) łącznie ze stabilizatorem lub bez stabilizatora (stabilizatorów), stanowi tak zwany wosk emulgujący, a wosk łącznie z olejem i/lub tłuszczem stanowi tak zwaną bazę emulgującą maści, która tworzy oleistą fazę zdyspergowaną kremowych preparatów.
Odpowiednie do stosowania w preparatach według niniejszego wynalazku emulgatory oraz stabilizatory emulsji obejmuj ąTween 60, Span 80, alkohol cetostearylowy, alkohol mirystylowy, monostearynian gliceryny oraz siarczan siarczan sodowolaurylowy.
Zgodnie z pierwszym sposobem (A), związek według niniejszego wynalazku może być wytworzony poprzez zmieszanie kwasu siarkowego z (1S,4R)-cis-4-[2-a.mino-6)-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-l-metanolem, w stechiometrycznych ilościach około 1:2, korzystnie w roztworze, korzystniej w wodnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w podwyższonej temperaturze, korzystniej w temperaturze refluksu wybranego systemu rozpuszczalnikowego. Podczas chłodzenia tworzą się kryształy związku według niniejszego wynalazku.
189 527
Ί
Korzystnie, krystalizację prowadzi się poprzez zarodkowanie roztworu za pomocą małej ilości związku według niniejszego wynalazku. Dla poprawienia czystości produktu można ewentualnie stosować przemywanie i rekrystalizację.
Zgodnie z alternatywnym sposobem (B), związek według niniejszego wynalazku może być wytworzony poprzez zmieszanie monosiarczanu (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu (sól 1:1) z (lS.4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolem, zasadniczo w stosunku molowym 1:1, w roztworze.
Szczególnie korzystny sposób (C) wytwarzania związku według niniejszego wynalazku polega na konwersji soli (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu do związku według niniejszego wynalazku. Odpowiednie do konwersji sole obejmują sole kwasów dikarboksylowych, takie jak bursztynian, sól kwasu glutarowego, półsuberynian (tzn. sól utworzona z 2:1 zasada : kwas suberynowy), adypinian, sól kwasu fumarowego, półsebacyniąn (tzn. sól utworzona z 2:1 zasada : kwas sebacynowy) oraz sól kwasu pimelinowego. Mogą być również stosowane mieszaniny soli kwasów dikarboksylowych. Korzystne jest stosowanie soli kwasu bursztynowego i glutarowego.
Wytwarzanie soli kwasu bursztynowego jest przedmiotem zgłoszenia patentowego PCT/GB95/02014. Inne sole (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-meta-nolu, przydatne do konwersji do półsiarczanu, obejmują benzoesan i salicylan oraz ich mieszaniny. Sole takie stanowią kolejną, wyróżniającą cechę wynalazku.
W jednym z korzystnych aspektów niniejszego wynalazku, konwersję można przeprowadzić poprzez zmieszanie w odpowiednim stosunku stechiometrycznym kwasu siarkowego z solą (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloammo)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu, inną, niż półsiarczan. Dla rozwiania wątpliwości, odpowiedni stosunek stechiometryczny (tzn. sól (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu : kwasu siarkowego) będzie wynosił 2:1, jeśli sól jest solą 1:1 (tzn. stosunek (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-yło]-2-cyklopenteno-1-metanolu do kwasu wynosi 1:1), a 1:1, jeśli sól jest solą 2:1 (tzn. stosunek (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyk.l<^op_ropyl<^^^^^mi^n^o)^^H^^ui^3^i^-<^^-^lo]-^-^^i^ę^l^i(^j^t^ntt^r^t3-l-metanolu do kwasu wynosi 2:1). Mieszanie korzystnie przeprowadza się w roztworze, korzystniej w wodnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w podwyższonej temperaturze, korzystniej w temperaturze refluksu wybranego systemu rozpuszczalnikowego. Kryształy półsiarczanu tworzą się podczas schładzania mieszaniny reakcyjnej, ewentualnie z zarodkowaniem, jak zostało to poprzednio opisane. Ten sposób interkonwersji soli daje korzyści, jeśli chodzi o czystość w ten sposób otrzymanego związku według niniejszego wynalazku.
Szczególnie korzystna cecha wyróżniająca sposób konwersji wyżej wymienionych soli do półsiarczanu jest taka, że konwersja prowadzi do zwiększenia optycznej czystości, tzn. w ten sposób w wytworzonym związku według niniejszego wynalazku mniejsza jest ilość niepożądanego izomeru (1R,4S) niż była w soli wyjściowej.
Rozpuszczalniki odpowiednie do stosowania w sposobach według niniejszego wynalazku obejmują alkohole takie jak na przykład etanol lub propan-2-ol. Rozpuszczalniki takie mogą być stosowane pojedynczo lub w mieszaninie, ewentualnie w obecności kolejnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak aceton lub w obecności wody, tworząc w ten sposób mieszaninę wodnego rozpuszczalnika organicznego.
(1 S,4R)-c is-4-[2-amino-6-(cykopropyloamino)-9H-piiryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1 -metanol może być syntezowany zgodnie z europejskim opisem patentowym nr 0434450 lub alternatywnie, zgodnie ze zgłoszeniem patentowym PCT/GB/9500225, które są załączone jako referencje.
Bursztynian (1 S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu może być syntezowany zgodnie ze zgłoszeniem patentowym PCT/GB95/02014, które jest załączone jako referencja.
W dalszej części wynalazek zostanie opisany w przykładach, które stanowią jego ilustrację, ale w żaden sposób nie ograniczają go.
189 527
Jeśli chodzi o skróty stosowane w przykładach, to IMS oznacza przemysłowy spirytus skażony (denaturowany etanol), a IPA oznaczą propan-2-ol.
Związek przejściowy 1
Otrzymywanie (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropy!oamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu
Chlorowodorek (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-chloro-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu [EP0434450 (80 g)] ogrzewa się w skażonym spirytusie przemysłowym (800 ml) z cyklopropyloaminą (110 ml) przez około 5 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po schłodzeniu mieszaniny do temperatury 70-75°C, wkrapla się do niej wodny roztwór wodorotlenku sodu (10M, 55 ml, 2 równoważniki molowe).
Otrzymaną zawiesinę schładza się do temperatury 20-25°C, filtruje, a otrzymane ciała stałe przemywa się za pomocą IMS (2 x 60 ml).
Połączone filtraty i popłuczyny poddaje się działaniu węgla drzewnego (8 g) i pomocniczego materiału filtracyjnego Harborlite J2 (4 g), po czym ogrzewa się do temperatury 40-50°C.
Po upływie około 0,5 godziny mieszaninę schładza się do temperatury 15-20°C, ciała stałe usuwa się poprzez filtrację, przemywa za pomocą IMS (2 x 160 ml i 1 x 80 ml), a połączone filtraty i popłuczyny zątęża poprzez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 240 ml.
Następnie, dodaje się IMS (560 ml) i zateża mieszaninę pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 240 ml. Rozcieńczanie i ponowne zatężanie powtarza się, a otrzymany koncentrat rozcieńcza się za pomocą IMS (240 ml), po czym ogrzewa w celu uzyskania końcowego roztworu, który dzieli się na cztery równe porcje.
Jedną z porcji zątęża się poprzez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania objętości około 60 ml. Po dodaniu acetonu (140 ml), mieszaninę ponownie zatężą się do uzyskania objętości około 80 ml. Następnie, otrzymaną zawiesinę schładza się do temperatury 0-5°C, po czym produkt filtruje się, przemywa zimnym (0-5°C) acetonem (2 x 40 ml) i suszy pod próżnią, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek w postaci pomarańczowego ciała stałego (16,8 g, 90%);
1H-NMR (D20) δ: 7,71 (s, 1, puryna CH), 6,22 (m, 1, =CH), 5,93 (m, 1, =CH), 5, 37 (m, 1, NCH), 3,61 (m, 2, OCH2), 3,04 (br m, 1, CH propyl), 2,82 (br m, 1, CH), 2,80-2,70 (m, 1, CH), 1,58-1,50 (m, 1, CH), 0,90-0,60 (m, 4, 2 x CH2 propylu).
Przykład A
Otrzymywanie półsiarczanu (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-yIo]-2-cyklopenteno-1-metanolu
Mieszaninę wody (25 ml) oraz IPA (100 ml) ogrzewa się do temperatury 45-55°C, po czym dodaje się bursztynian (lS,4R)-cis-4- [21amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopedteno-1 -metanolu (W096/06844) (50 g) i przemywa się za fiomoną IPA (12,5 ml).
Następnie mieszaninę ogrzewa się pod chłodnrną. zwrotną pozeo około 0,5 godziny do uzyskania klarownego roztwocu, po czym schładza się; go do temperatury 65-75°C i dodaje rąztwós stężązngą kwasu tirukąwngą (6,07 g) w wodzie (12,5 ml).
Po dodaniu mieszaniny IPA (3 7,5 ml) oraz wody (12,5 ml), roztwór schładza się do temperatury 45-55°C, wprowadzając w trakcie schładzania zarodek prawdziwego półsinrczazu (1S ,4Rt-)is-4-[2-aminą-6-(crklopuopywamizo)- -9H-nuzyz-9-y kU t2-cyktopentr no-1 -metanolu.
Po około 1 godzinnym mieszaniu w tym zakresie temperatur, co pozwala na ustalenie krystalizacji, dedąjn się kotejz. porcję IPA (30)0 mb, utrzymując temperatueę mieszanizą, w z.akresia 45-55°C.
Następnie, mieszaninę schładza się do temperatury 0-5°C w ciągu posad 2 godzin, po czym filtruje się: produkt, przemywa za pomocą IPA (2 x 75 ml) i suszy pod próżmą w temperaturze 40-45°C, w wyziku czego otrzymuje się tytułowy związek w postaci płowego proszku (34,3 g, 90%>); t.t. 224-225%° (rozkład);
kH -NMR (D%SO-W>) δ: 10,76 (br m, 1, ąuuyzα NH), 8,53 (vbr m, 1, NH), 7,80 (s, 1, puryza CH), 6,6 7 (br m, 1, NH2), 6,13 (m, l, =CH), 5,8 7 (m, 1, =CH), 5,40 (m, 1, NCH), 3 ,45 (d, J = 5,8 Hz, 2,0 CH2), 2,96 (br m, 1, CH cCklt^rop^), 2,87 (m, 1, CH), 2,67 -2,57 (m, 1, CH), 1,65-1,55 (m, 1, CH), 0,84-0,6. (m, 4,2 x CH2 cypląpropylu).
189 527
Przykład B
Otrzymywanie półsiarczanu (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu
Zawiesinę bursztynianu ('1S,4R)-cis-4-|2-amino-6-(cy klopropy loami no)-9H-pu:y/n-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu (W096/06844) (1000 g) w przemysłowym spirytusie skażonym (IMS) (7000 ml), mieszając ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez około 0,5 godziny do uzyskania klarownego roztworu. Następnie, roztwór schładza się do temperatury 70°C i dodaje roztwór stężonego kwasu siarkowego (121 g) w IMS (1000 ml). Po zarodkowaniu za pomocą prawdziwego półsiarczanu (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu miesza się w temperaturze 70°C, aby pozwolić na krystalizację produktu. Po upływie około 0,5 godziny mieszaninę schładza się do temperatury 20-30°C w ciągu ponad 2 godzin, po czym mieszaninę filtruje się, placek filtracyjny przemywa się za pomocą IMS (2 x 2000 ml) i suszy pod próżnią w temperaturze 40-45°C, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek w postaci płowego proszku (764 g, 92%), o identycznym widmie jak widmo produktu z przykładu A.
Przykład C
Otrzymywanie półsiarczanu (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cykłopropyłoamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cykłopenteno-1-metanolu
Zawiesinę bursztynianu (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu (10 g) w przemysłowym spirytusie skażonym (IMS) (30 ml) i wody (5 ml), mieszając ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez około 0,5 godziny do uzyskania klarownego roztworu. Następnie, roztwór schładza się do temperatury 55-65°C i dodaje roztwór stężonego kwasu siarkowego (1,21 g) w wodzie (2,5 ml), a następnie mieszaninę IMS (7,5 ml) i wody (2,5 ml). Następnie, roztwór schładza się do temperatury 45-55°C i w tym zakresie temperatury w ciągu ponad 0,25 godziny dodaje się aceton (80 ml). Otrzymaną zawiesinę schładza się do temperatury 0-5°C w ciągu ponad 1 godziny. Produkt filtruje się, przemywa za pomocą acetonu (2 x 10 ml) i suszy pod próżnią w temperaturze 40-45°C, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek w postaci płowego proszku (6,28 g, 82%), który jest identyczny spektroskopowo z produktem z przykładu A.
Przykład D
Otrzymywanie półsiarczanu (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklop ropyłoamino)-9H-puryn-9-yło]-2-cyklopenteno-1-metanołu
Wytwarza się zawiesinę (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu (związek przejściowy 1) (5,98 g) w IMS (40 ml), po czym ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez około 0,5 godziny. Następnie, mieszaninę schładza się do temperatury 70-75°C, po czym wkrapla się mieszaninę roztworu stężonego kwasu siarkowego w IMS (10M, 1,03 ml, 0,5 równ. mol.) i IMS (10 ml). Następnie, kwas przemywa się kolejną porcją IMS (10 ml) i otrzymaną zawiesinę schładza się do temperatury 0-5°C. Produkt wyodrębnia się poprzez filtrację, przemywa za pomocą IMS (2x12 ml) i suszy pod próżnią w temperaturze 40-45°C, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek w postaci bladożółtego ciała stałego (6,15 g, 88%), o identycznym widmie jak widmo produktu z przykładu A.
Przykład E
Otrzymywanie półsiarczanu (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyłoamino)-9H-puryn-9-yło]-2-cyklopenteno-1-metanołu
Kolejną porcję roztworu IMS związku przejściowego 1 ogrzewa się do temperatury 75-80°C, aby zapewnić końcowy roztwór. Po schłodzeniu do temperatury 70-75°C wkrapla cip rrt^T+rirAł· efp^nnpnn Izurocn /3 ΟΠ nr TK/TC (ΊίΛ γγιΐλ γν WYfllku AtmimniA
---- ., . .» «UWŁW 1V»T M- pluuw »ł I .S \J CS./ W 1 1111 I» VV W V 1111' c^orkowogo (3 90 g) wr IN^S (30 'ml) w’ gj V’ liłikj iiny? w
WklW K?
yrjiniYU wiz-<jiiivij\ się pomarańczową zawiesinę. Następnie, mieszaninę schładza się do temperatury 0-5°C w ciągu ponad 2 godzin i produkt filtruje się, przemywa za pomocą IMS (2 x 40 ml) i suszy pod próżnią w temperaturze 40-45°C, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółto-pomarańczowego ciała stałego (17,7 g, 76%), o identycznym widmie jak widmo produktu z przykładu A.
Z 5,0 g tego produktu wytwarza się zawiesinę w mieszaninie izopropanolu (IPA) (40 ml) i wody (10 ml) i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną przez około 0,5 godziny, po czym pozosta10
189 527 wia się do schłodzenia do temperatury 55-60°C, wprowadzając w trakcie chłodzenia zarodki prawdziwego półsiarczanu (1 S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloami-no)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu. Następnie, zawiesinę tę schładza się do temperatury 0-5°C i utrzymuje się temperaturę w tym zakresie przez około 1 godzinę. Ciało stałe odfiltrowuje się, przemywa za pomocą IPA (2 x 5 ml) i suszy pod próżnią w temperaturze 40-45°C, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek w postaci płowo-żółtego proszku (4,4g, 88%) o identycznym widmie jak widmo produktu z przykładu A. '
Przykład F
Otrzymywanie benzoesanu (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyIoamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu
Chlorowodorek (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-chloro-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu [EP0434450 (70 g)] ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w IMS (700 ml) z cyklopropyloaminą (94,5 ml) przez około 4 godziny. Po schłodzeniu roztworu do temperatury 45-50°C poddaje się go działaniu pomocniczego materiału filtracyjnego Harborlite J2 (3,5 g) oraz węgla drzewnego (7 g). Po upływie około 0,5 godziny mieszaninę schładza się do temperatury 20-25°C i filtruje. Ciała stałe przemywa się za pomocą IMS (2 x 140 ml), a połączone filtraty i popłuczyny zatęża się poprzez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 210 ml. Po rozcieńczeniu za pomocą IMS (490 ml) roztwór zatęża się ponownie do objętości około 210 ml. Rozcieńczanie i ponowne zatężanie powtarza się raz i końcowy koncentrat rozdziela się na siedem równych porcji.
Jedną z porcji rozcieńcza się za pomocą IMS (80 ml) i ogrzewa do otrzymania końcowego roztworu. Następnie, dodaje się jednorazową porcję kwasu benzoesowego (4,85 g) i ogrzewa się mieszaninę do temperatury 70-75°C dla uzyskania końcowego roztworu, który następnie pozostawia się do powolnego schłodzenia. Po zarodkowaniu w temperaturze 40-45°C za pomocą prawdziwego benzoesanu (15,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu mieszaninę schładza się do temperatury 0-5°C. Ciało stałe filtruje się, przemywa za pomocą IMS (2 x 20 ml) i suszy pod próżnią w temperaturze 40-45°C, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (8,7g, 64%), t.t.: 156-157°C;
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,95 (m, 2, CH benzoesanu), 7,63 (m, 1, CH benzoesanu), 7,61 (s, 1, CH puryny), 7,50 (m, 2, Ch benzoesanu), 7,28 (br m, 1, NH), 6,11 (m, 1, =CH), 5,86 (m, 1, =CH), 5,81 (br m, 1, OH), 5,39 (m, 1, NCH), 3,45 (d, J = 6, OHz, 2, OCH2), 3,04 (br m, 1, CH cyklopropylu), 2,87 (br m, 1, CH), 2,65-2,55 (m, 1, CH), 1,63-1,53 (m, 1, cH), 0,70-0,54 (m, 4, 2 x CH cyklopropylu).
Przykład G
Otrzymywanie półsiarczanu (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu
Zawiesinę benzoesanu (1S ,4R)-cis-4- [2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo] -2-cyklopenteno-1-metanolu (5 g) w IPA (25 ml) ogrzewa się do temperatury 60-65°C. Po dodaniu roztworu stężonego kwasu siarkowego (0,64 g) w wodzie (1,25 ml) otrzymaną mętną zawiesinę ogrzewa się do temperatury 70-75°C. Następnie, mieszaninę schładza się do temperatury 20-25°C i filtruje. Ciało stałe przemywa się za pomocą IPA (2 x 10 ml) i suszy pod próżnią w temperaturze 40-45°C, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (3,57 g, 87%), o identycznym widmie jak widmo produktu z przykładu A.
Przykład H
Otrzymywanie soli kwasu glutarowego (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropy!oamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu
Chlorowodorek (1S ,4R)-cis-4- [2-amino-6-chloro-9H-puryn-9-ylo] -2-cyklopenteno-1 -metanolu (EP0434450) (25 g) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w iMs (250 ml) z cyklopropyloaminą (30 ml) przez około 4 godziny. Po schłodzeniu roztworu do temperatury 45-50°C rozcieńcza się go za pomocą IMS (75 ml), po czym poddaje się go działaniu węgla drzewnego (1 g) oraz pomocniczego materiału filtracyjnego Harborlite J2 (0,5 g). Po upływie około 1 godziny, mieszaninę schładza się do temperatury 20-25°C i filtruje. Ciała stałe przemywa się za pomocą IMS (50 ml), a połączone filtraty i popłuczyny rozcieńcza się za pomocą IMS (150 ml), a następnie zatęża się poprzez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości
189 527 około 75 ml. Po rozcieńczeniu mieszaniny za pomocą IMS (90 ml), roztwór zatęża się ponownie do objętości około 75 ml. Rozcieńczanie i ponowne zatężanie powtarza się dwukrotnie. Końcowy koncentrat rozcieńcza się za pomocą IMS (75 ml) i ogrzewa do temperatury 70-75°C do uzyskania roztworu. Następnie, dodaje się roztwór kwasu glutarowego (13 g) w IMS (75 ml), który był wcześniej ogrzany do temperatury 70-75°C. Po rozcieńczeniu mieszaniny kolejną porcją IMS (25 ml), schładza się ją do temperatury około 25°C w ciągu ponad 2 godzin. Po schłodzeniu mieszaniny do temperatury 0-5°C miesza się ją przez około 2 godziny, filtruje, przemywa za pomocą IMS (2 x 50 ml) i suszy pod próżnią w temperaturze około 45°C, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnobrązowego ciała stałego (27,1 g, 78%), t.t.: 184-188°C;
‘H-NMR (DMSO--4,) δ: 7,60 (s, 1, CH puryny), 7,27 (br m, 1, NH), 6,10 (m, 1, = CH), 5,86 (m, 1, =CH), 5,82 (br m, 1, OH), 5,39 (m, 1, NCH), 3,44 (d, J = 5,9 Hz, 2, OCH2), 3,04 (br m, 1, CH cyklopropylu), 2,87 (br m, 1, CH), 2,65-2,55 (m, 1, CH), 2,24 (t, J = 7,2 Hz,4, glut. 2 x CH2), 1,70 (m, J = 7,2 Hz, 2, glut. CH2), 1,62-1,54 (m, 1, CH), 0,68-0,54 (m, 4, 2 x CH2 cyklopropylu).
Przykład I
Otrzymywanie pólsiarczanu (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyIoammo)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu
Zawiesinę soli kwasu glutarowego (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-^y(^)]-^-2-(^;^y^l(o^(^in^t^i^o-1-metanolu (20 g) w mieszaninie IPA (80 ml) i wody (20 ml) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną, w wyniku czego otrzymuje się roztwór. Po schłodzeniu roztworu do temperatury około 75°C dodaje się do niego roztwór stężonego kwasu siarkowego (2,4 g) w wodzie (5 ml). Następnie, otrzymany roztwór rozcieńczą się za pomocą mieszaniny IPA (16 ml) i wody (4 ml), po czym znowu IPA (20 ml). Po schłodzeniu roztworu do temperatury 50-55°C, zarodkuje się go za pomocą prawdziwego półsiarczanu (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puiyn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu i miesza się wciągu około 30 minut. Do otrzymanej zawiesiny dodaje się IPA (160 ml) w ciągu ponad 15 minut, po czym zawiesinę schładza się do temperatury około 25°C w ciągu ponad 2 godzin, a następnie do temperatury około 0-5°C. Po mieszaniu przez kolejne 2 godziny, produkt filtruje się, przemywa za pomocą IPA (2 x 40 ml) i suszy pod próżnią w temperaturze około 45°C, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnobrązowego ciała stałego (14,98 g, 93%), o identycznym widmie jak widmo produktu z przykładu A.
Przykład J
Otrzymywanie pólsiarczanu (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu z bursztynianu w obecności jego enancjomeru
W izopropanolu (IPA) (302 ml) i wodzie (67 ml) wytwarza się zawiesinę z mieszaniny bursztynianu (1 S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu oraz jego enancjomeru (134 g) o stosunku enancjomerycznym 97,5:2,5, według chiralnej HPLC (eluent 1,0 obj./obj. acetonitryl w wodnym 0,05M buforze fosforanu potasu, pH 6,5; kolumna ChromTech Chiral-AGP, 100 x 4,0 mm; przepływ 1,0 ml/min; detekcja przy 220 nm), po czym ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną do uzyskania klarownego roztworu. Po schłodzeniu roztworu do temperatury 75-80°C dodaje się roztwór stężonego kwasu siarkowego (16,26 g) w wodzie (33,5 ml), a następnie roztwór klaruje się za pomocą mieszaniny IPA i wody (3:1, 134 ml) poprzez filtrację na gorąco, a następnie na filtrze. Filtraty i popłuczyny schładza się do temperatury 45-50°C i zarodkuje się je za pomocą prawdziwego półsiarczanu (lS^Rj-cis-^ł-p-amino-ó^cyldopropyloaminoj-ęiH-puryn^-ylo^-cyklopenteno-1-metanolu. W tvm samvm zakresie temneratnry wprowadza się kolejną porcję IPA (804 ml) i otrzymaną zawiesinę schładza się do temperatury 0-5°C. Zawiesinę filtruje się i przemywa produkt za pomocą IPA (2 x 200 ml) i suszy pod próżnią w temperaturze 40-45°C, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego, krystalicznego ciała stałego (75 g, 68%). Analiza produktu za pomocą chiralnej HPLC (warunki jak powyżej) wykazała stosunek enancjomerow 99,2:0,8.
Przeprowadzono szereg podobnych eksperymentów o takim samym trybie prowadzenia doświadczeń, wychodząc z 8 g bursztynianu o różnych stosunkach enancjomerów w wyjściowym bursztynianie.
189 527
Wyniki zostały zestawione w tabeli poniżej.
| Stosunek enancjomerów w wyjściowym burs/tyniarie | Stosunek enancjomerów w pólsiarczanie |
| 99,5 : 0,5 | 99,9 : 0,1 |
| 99,0 : 1,0 | 99,7 : 0,3 |
| 98,0 : 2,0 | 99,5 : 0,5 |
| 96,0 :4,0 | 99,0 : 1,0 |
Przykład K
Otrzymywanie półsiarczanu (1 S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklop ropy)oamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu z soli kwasu glutarowego w obecności jej enancjomeru
W izopropanolu (IPA) (400 ml) i wodzie (100 ml) wytwarza się zawiesinę z mieszaniny soli kwasu glutarowego (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1 -metanolu oraz jej enancjomeru (100 g) o stosunku enancjomerycznym 98,6:1.4, jak wykazała chiralna HPLC (warunki jak powyżej w przykładzie J) i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną do uzyskania klarownego roztworu. Po schłodzeniu roztworu do temperatury 70-75°C, dodaje się do niego roztwór stężonego kwasu siarkowego (12,01 g) w wodzie (25 mi), a następnie mieszaninę IPA. i wody (4:1, 100 ml), po czym znowu IPA (100 ml). Po schłodzeniu roztworu do temperatury 50-55°C, zarodkuje się go za pomocą prawdziwego półsiarczanu (1S,4R)-cis-4-[2-rmnno-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu. Następnie, w tym samym zakresie temperatury, dodaje się kolejną porcję IPA (800 ml), po czym zawiesinę schładza się do temperatury 0-5°C. Zawiesinę filtruje się i przemywa produkt za pomocą IPA (2 x 200 ml) i suszy pod próżnią w temperaturze 40-45°C, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek w postaci krystalicznego, białego ciała stałego (72 g, 90%).
Analiza produktu za pomocą chiralnej HPLC (warunki jak powyżej w przykładzie J), wykazała stosunek enancjomerów 99,6:0,4.
Przykład L
Otrzymywanie salicylanu (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-pu·ryn-9-ylo] -2-cyklopenteno-1 -metanolu
W IMS (około 25 ml) ogrzewa się (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanol (związek przejściowy 1) (10 g) oraz kwas salicylowy (0,482 g), do czasu uzyskania klarownego roztworu. Następnie, otrzymany roztwór pozostawia się do schłodzenia do temperatury około 20°C i otrzymaną zawiesinę filtruje się, a produkt w postaci ciała stałego suszy się pod próżnią w temperaturze około 40°C, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (1,163 g. 78%); t.t. 195-198°C;
*H-NMR (DMSO-de) δ: 7,78 (d of d, J = 7,7 Hz, J = 1,7 Hz, 1H, CH aromatów); 7,66 (s, 1H, CH puryny); 7,66 (br m, 1H, NH); 7,43-7,48 (m, 1H, CH aromatów); 6,85-6,92 (m, 2H, 2 x Ch aromatów); 6,11 (m, 1, =cH); 6,11 (br m, 1H, OH); 5,87 (m, 1H, =CH); 5,40 (m, 1H, NCH); 3,45 (m, 2H, OCH^; 3,03 (br m, 1H, CH cyklopropylu); 2,87 (m, 1H, CH); 2,55-2,65 (m, 1, CH); 1,63-1,55 (m, 1H, CH); 0,73-0,58 (m, 4, 2 x CH2 cyklopropylu).
Utworzony w ten snosób salicylan może być skonwertowany do pożądanego nółsiarcza- 1' - -- J J ' ---- -z - - J- - -i, - ' - d - i nu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie G, jak w przypadku konwersji benzoesanu do półsiarczanu.
Przykład M
Otrzymywanie monosiarczanu (iS,4R)-cis-4-(2-amino-6-(cykl<)propyloaminol-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu
Zawiesinę (13,4R)-cis-4- [2-amino-6-(cyldopropyłoamino)-9H-puryn-9-ylo] -2-cyklopenteno-1-metanolu (10,00 g) w skażonym spirytusie przemysłowym (IMS) (40 ml), mieszając,
189 527 ogrzewa się do temperatury 60°C, do czasu uzyskania klarownego roztworu. Następnie, do roztworu wkrapla się roztwór stężonego kwasu siarkowego (6,99 g) w IMS (15 ml) i mieszaninę tę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu około 0,25 godziny, aby jeszcze raz uzyskać klarowny roztwór. Następnie, mieszaninę chłodzi się do temperatury 20-30°C w ciągu około ponad jednej godziny, a w trakcie chłodzenia zachodzi krystalizacja. Zawiesinę tę schładza się dalej do temperatury 0-5°C, w ciągu ponad około 0,25 godziny, po czym miesza w tym zakresie temperatur przez około jedną godzinę. Produkt filtruje się, przemywa za pomocą IMS (2 x 15 ml) i suszy pod próżnią w temperaturze 40-45°C, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek w postaci drobnoziarnistego, białego proszku (9,07g, 67,5%).
'H-NMR (DMSO-d6 δ: 0,78 (2H,m), 0,93 (2H, m), 1,10 (3H, t, J = 7, 1 Hz) (etanol), 1,63 (1H, dt, J = 13,8; 5,5Hz), 2,64 (1H, dt, J = 13,8; 8,8 Hz), 2,8-3,0 (3H,br m), 3,46 (2H, m), 3,74 (2H, q, J = 7, 1Hz) (etanol), 5,42 (1H, m), 5,88 (1H,m), 6,17 (1H, m), 5,4-7,8 (szerokie wymienne), 8,0 (1H, s).
Przykład N
Otrzymywanie półsiarczanu (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cykiopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyłdopenteno-1-metanolu
Zawiesinę monosiarczanu (1S ,4R)-cis-4- [2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu (5,00g) oraz (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyłdopenteno-1-metanolu (3,725 g) w izopropanolu (IPA) (30 ml) i wody (10 ml), mieszając ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez około 0,25 godziny, do czasu uzyskania klarownego roztworu. Następnie, roztwór schładza się do temperatury około 50-55°C, dodaje IPA (40 ml) w ciągu około ponad 0,25 godziny, utrzymując temperaturę w zakresie 50-55°C. Podczas dodawania następuje krystalizacja. Następnie, mieszaninę chłodzi się do temperatury 20-30°C w ciągu około ponad jednej godziny, po czym schładza się dalej do temperatury 0-5°C w ciągu około ponad 0,25 godziny i miesza w tym zakresie temperatur przez około 1 godzinę. Produkt filtruje się, przemywa za pomocą EPA (2x10 ml) i suszy pod próżnią w temperaturze 40-45°C, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek w postaci drobnoziarnistego, białego proszku (5,17 g, 59,1%), o widmie identycznym jak widmo produktu z przykładu A.
Przykład 1
Preparaty tabletek
Następujące preparaty A, B i C zostały wytworzone poprzez granulowanie na mokro składników z roztworem poliwinylopirolidonu, a następnie dodanie stearynianu magnezu i sprasowanie.
| Preparat A | mg/tabletkę | mg/tabletkę |
| (a) Składnik aktywny | 250 | 250 |
| (b) Laktoza B.P. | 210 | 26 |
| (c) Połiwinylopirolidon | 15 | 9 |
| (d) Sól sodowa glikolowanej skrobi | 20 | 12 |
| (e) Stearynian magnezu | 5 | 3 |
| 500 | 300 | |
| Preparat B | mg/tabletkę | mg/tabletkę |
| (a) Składnik aktywny | 250 | 250 |
| (b) Laktoza | 150 | - |
| (c) Avicel PH 101 | 60 | 26 |
| (d) Połiwinylopirolidon B.P. | 15 | 9 |
| (e) Sól sodowa glikolowanej skrobi | 20 | 12 |
| (f) Stearynian magnezu | 5 | 3 |
| 500 | 300 |
Preparat Cl (preparat o kontrolowanym uwalnianiu)
Preparat został wytworzony poprzez granulowanie na mokro składników (poniżej) z roztworem poliwinylopirolidonu, a następnie dodanie stearynianu magnezu i sprasowanie.
189 527
| Preparat C1 | mg/iabletUa |
| (a) Składnik aktywny (b) Hrdroksymciylnccluloza | 500 |
| (Methocel K4M Premium) | 112 |
| (c) Laktoza B.P. | 53 |
| (d) Poliwinylopirolidon B.P.C. | 28 |
| (e) Stearynian magnezu | 7 700 |
Kapsułki wytwarza się poprzez zarspergnwαric składnika w lecytynie i oleju arachidowym i napełnienie miękkich, elastycznych, żelatynowych kapsułek.
Preparat C (preparat o kontrolowanym uwalnianiu)
Niżej przedstawiony preparat w postaci kapsułki o kontrolowanym uwalnianiu został wytworzony poprzez eUsiruzja składników a, b oraz c, z zastosowaniem ekstfudera, a następnie nadanie kształtu sferoiaalnego eUżttudatowi i wysuszenie. Suche granulki zostały następrne pokryte za pomocą błony kontrolującej uwalnianie (d), po czym napełniono nimi dwuczęściowe, twarde żelatynowe kapsułki.
Preparat C mg/iablciUa (a) Składnik aktywny 2.5(0 (b) Mikrokrystaliczna celuloza 125 (c) Laktoza B.P. 125 (d) Etyloceluloza 13
513
Preparat D (tabletka powlekana)
Niżej przedstawioną tabletkę powlekaną wytwarza się z zastosowaniem procesu bezpośredniego prasowania. Półsiarczan (lS,4R)-cis-4-[r-rmmo-6-(cyklokropyloammo)-9H-kurrn9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu przesiewa się i miesza z mikrokrystaliczną celulozą oraz solą sodową gliUolowrnej skrobi. Następnie, przesiewa się stearynian magnezu i koloidalny ditlenek krzemu i miesza z innymi składnikami. Mieszankę sprasowaje się do tabletek, które są następnie powlekane z zastosowaniem standardowej technologii powlekania.
| Preparat D Zawartość tabletki | mg/tablciUa |
| (a) Półsiarczan | 351,0 |
| (b) Mikrokrystaliczna celuloza | 414,6 |
| (c) Sól sodowa glSUolowrnej skrobi | 24,0 |
| (d) Stearynian magnezu | 8,0 |
| (e) Koloidalny ditlenek krzemu | 2,4 |
| Całkowita waga zawartości tabletki | 800,0 |
| Powłoka tabletki | |
| (f) Opadry™ Yellow | 24,0 (g) |
| (g) Woda oczyszczona | q.s. |
| Całkowita waga tabletki | 824,0 |
| Ilość koloidalnego «ιΤΙ^Ιπ krzemu w tabletce. może | ! być zmieniona |
| Przykład 2 | |
| Preparat do wstrzyknięć | |
| Składnik aktywny | 0,200 g |
| Sterylny, pozbawiony piroecru bufor fosforanowy pH 7,0 | 10 ml |
Składnik aktywny rozpuszcza się w większości buforu fosforanowego (35-40°C), a następnie uzupełnia objętość i filtruje przez sterylny, miUroporowaty filtr do sterylnej 10 ml
189 527 szklanej fiolki o kolorze bursztynowym (typ 1) i uszczelzia sterylnym zamknięciem i ponownie uszczelnia.
Przykład 3
Preparat do wstrzyknięcia Wemięśziewege
Składnik aktywny 0,20 g
Alkohol benzylowy 0,10 g
GlycąfUrel 75 1145 g
Woda do iziekcji q.s. do 3,00 ml
Składnik aktywny rozpuszcza się w Glycofurol 75. Następnie, dodaje się alkohol benzylowy i rozpuszcza, po czym dodaje się wodę do 3 ml. Mieszaninę filtruje się przez sterylny, mikroporowaty filtr i uszczelzia w sterylnych 3 ml, szklanych fiolkach (typ 1).
Przykład 4
Syrop w zawiesinie
Składzik aktywny 0,2500 g
Roztwór sorbitazu 1,5000 g
Gliceryna 2,0000 g
Celuloza dyspergowalna 0,0750 g
Benzoesan sodu 0,0050 g
Środek smakowy, brzoskwinia 17, 42, 3169 0,0125 ml
Woda oczyszczona q.s. do 5,0000 ml
W części wody oczyszczonej rozpuszcza się benzoesan sodu, po czym dodaje się roztwór sorbitazu. Następnie dodaje się składzik aktywny i dysperguje. W (Η^^ϊι jest zdyspeugowaną środek zagęszczający (dyspergowalna celuloza). Następnie, miesza się obie dyspersje i uzupełnia wodą oczyszczoną do wymaganej objętości.
Przykład 5
Czopki mg/czopek
Składzik aktywny 225)
Twardy tłuszcz, B.P. (Witepsol H 15-Dyzamit Nobel 770
1020
Składnik aktywny stosuje się w postaci proszku, w którym co najmniej 90% cząstek ma średnicę 63 μιη lub poniżej. Jedną piątą Witepsol H15 topi się w panwi z płaszczem parowym w temperaturze maksimum 45°C. Następnie, przesiewa się składzik aktywny przez sito 200 (m i dodaje do stopionej bazy, po czym miesza, z zastosowaniem mieszadła wyposażonego w głowicę nacinającą, do czasu uzyskania gładkiej dyspersji. Utrzymując temperaturę 45°C wprowadza się do zawieeiny pozostać cześć Wirepsąl H15 s prowadź. mieszanią aby zapnwzić homognnięzną mieszaninę. Casą zawiesinę przepusHcza się przez si tn 250 pm ze stah ζ©rdzewzej i ciągle mieszając pozostawia do schłodzenia do temperatury 45°C. W zakresie temperatuzy 38-40°C, mieszanizą w ilości 2,02 g zapełnia się odpowiednie foimy z tworzyw sztucznych. Na^ępsue, pozostawia się; czopki do s)aρozznnia do temąnuαsury ąokojowej.
Przykład 6
Pesarium mg/pesarium
Składzik aktywny 250
Bezwodna Wekstroza 380
Skrobia ziemniaczana 363
Stearynian magnezu 7
1000
189 527
Składnik aktywny stosuje się w postaci proszku, w którym co najmniej 90% cząstek ma średnicę 63 μπι lub poniżej.
Powyższe składniki miesza się bezpośrednio, a pesaria wytwarza się poprzez bezpośrednie sprasowanie otrzymanej mieszaniny.
P rzykład 7
Preparat do miejscowego stosowania
| Związek aktywny | Krem 5,00 g |
| Gliceryna | 2,00 g |
| Alkohol cetostearylowy | 6,75 g |
| Siarczan sodowolaurylowy | 0,75 g |
| Biała miękka parafina | 2,50 g |
| Ciekła parafina | 5,00 g |
| Chlorokrezol | 0,10 g |
| Woda oczyszczona do | 100,00 g |
Związek aktywny rozpuszcza się w mieszaninie wody oczyszczonej i gliceryny, po czym ogrzewa się do temperatury 70°C. Pozostałe składniki ogrzewa się do temperatury 70°C. Następnie, łączy się obie części i emulguje, po czym schładza się i napełnia nimi pojemniki.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (14)
- Zastrzeżenia patentowe1. Półsiarczan (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1 -metanolu.
- 2. Związek określony w zatrz. 1 do stosowania w medycynie.
- 3. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia zakażenia wirusowego.
- 4. Zastosowanie związku według zastrz. 3, w którym wymienionym zakażeniem wirusowym jest zakażenie HIV lub HBV.
- 5. Sposób wytwarzania związku określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że miesza się kwas siarkowy z (lS,4R)-cis-4[[2-imnno-6-(cyklopropyloamino)-9H-pwiyn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolem w stosunku stechiometrycznym 1:2.
- 6. Sposób wytwarzania związku określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że miesza się siarczan (1 S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu (sól 1:1) z (lS,4R)-cis-4[[2-ίmlino-6-(cyklopropyloamlino)-9H-pulyn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolem w roztworze, w stosunku molowym 1:1.
- 7. Sposób wytwarzania związku określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że miesza się kwas siarkowy i sól (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylo-amino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu inną niż półsiarczan, korzystnie sól kwasu dikarboksylowego, wybraną z grupy obejmującej bursztynian, sól kwasu glutarowego, półsuberynian, adypinian, sól kwasu fumarowego, półsebacynian i pimelinian, przy czym jeśli stosuje się sól (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylo-amino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-l-metanolu: kwas o stosunku 1:1, to sól tę stosuje się stosunku molowym 2:1, a jeśli sól (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylo-amino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu: kwas jest solą o stosunku 2:1, to sól tę stosuje się w stosunku molowym 1:1.
- 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że sól (1S4R)-cis-4-[2-amino-6-(cykloproprΊoamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopeni.eno-l-metanokl wybiera się z grupy obejmującej benzoesan i salicylan.
- 9. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że optyczna czystość półsiarczanu jest wyższa niż czystość optyczna wyjściowej soli.
- 10. Preparat farmaceutyczny zawierający znane nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienny tym, że zawiera jako substancję czynną związek określony w zastrz. 1.
- 11. Preparat według zastrz. 13, znamienny tym, że jest w postaci tabletki, kapsułki lub ciekłego preparatu.
- 12. Preparat według zastrz. 13, znamienny tym, że jest przystosowany do podawania pozajelitowego.
- 13. Sól kwasu glutarowego (1S,4R)-cis-4-12-rnnino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1 -metanolu.
- 14. Monosiarczan, benzoesan lub salicylan (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo] -2- cyklopenteno-1 -metanolu.189 527
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9709945.1A GB9709945D0 (en) | 1997-05-17 | 1997-05-17 | A novel salt |
| PCT/EP1998/002835 WO1998052949A1 (en) | 1997-05-17 | 1998-05-14 | Carbocyclic nucleoside hemisulfate and its use in treating viral infections |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL336888A1 PL336888A1 (en) | 2000-07-17 |
| PL189527B1 true PL189527B1 (pl) | 2005-08-31 |
Family
ID=10812407
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98336888A PL189527B1 (pl) | 1997-05-17 | 1998-05-14 | Półsiarczan (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu,jego zastosowanie i sposób wytwarzania, preparat farmaceutyczny, sól kwasu glutarowego, monosiarczan, benzoesan lub salicylan (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu |
Country Status (51)
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9802472D0 (en) * | 1998-02-06 | 1998-04-01 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| HU226998B1 (en) * | 2000-11-23 | 2010-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | Desloratadine hemisulphate, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| GB0320738D0 (en) | 2003-09-04 | 2003-10-08 | Glaxo Group Ltd | Novel process |
| CA2662586A1 (en) * | 2006-09-28 | 2008-04-03 | Esteve Quimica, S.A. | Process for the preparation of abacavir |
| EP1905772A1 (en) | 2006-09-28 | 2008-04-02 | Esteve Quimica, S.A. | Process for the preparation of abacavir |
| EP2085397A1 (en) | 2008-01-21 | 2009-08-05 | Esteve Quimica, S.A. | Crystalline form of abacavir |
| EP2218721A1 (en) * | 2009-02-11 | 2010-08-18 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Novel salts of sitagliptin |
| EP2305680A3 (en) | 2009-09-30 | 2011-05-18 | Aurobindo Pharma Limited | Novel salts of (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopentene-1-methanol |
| UA105556C2 (uk) | 2010-01-27 | 2014-05-26 | Віів Гелскер Компані | Комбінація сполук, що містить інгібітори віл інтегрази з іншими терапевтичними агентами |
| WO2012137227A2 (en) | 2011-04-08 | 2012-10-11 | Laurus Labs Private Limited | Solid forms of antiretroviral compounds, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof |
| WO2014133085A1 (ja) | 2013-02-27 | 2014-09-04 | 国立大学法人京都大学 | がんの予防または治療用医薬組成物 |
| CN104788451A (zh) * | 2014-01-21 | 2015-07-22 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种阿巴卡韦的制备方法 |
| CN105315280A (zh) * | 2014-06-06 | 2016-02-10 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 一种阿巴卡韦结晶体及其制备方法 |
| US10874687B1 (en) | 2020-02-27 | 2020-12-29 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Highly active compounds against COVID-19 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY104575A (en) * | 1989-12-22 | 1994-04-30 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic nucleosides. |
| GB9417249D0 (en) * | 1994-08-26 | 1994-10-19 | Wellcome Found | A novel salt |
| MY115461A (en) * | 1995-03-30 | 2003-06-30 | Wellcome Found | Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc |
| TR199802703T2 (xx) | 1996-06-25 | 1999-03-22 | Glaxo Group Limited | HIV tedavisinde Vx478, Zidov�din, ve/veya 1592U89 i�eren kombinasyonlar�n kullan�m�. |
-
1997
- 1997-05-17 GB GBGB9709945.1A patent/GB9709945D0/en active Pending
-
1998
- 1998-04-15 TN TNTNSN98065A patent/TNSN98065A1/fr unknown
- 1998-05-14 ES ES98925601T patent/ES2214712T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 BR BRPI9809126A patent/BRPI9809126B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 ID IDW991393A patent/ID24910A/id unknown
- 1998-05-14 PE PE1998000374A patent/PE78799A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 RS YUP-595/99A patent/RS49655B/sr unknown
- 1998-05-14 HN HN1998000071A patent/HN1998000071A/es unknown
- 1998-05-14 CO CO98027044A patent/CO4940435A1/es unknown
- 1998-05-14 US US09/423,982 patent/US6294540B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 DK DK98925601T patent/DK0983271T3/da active
- 1998-05-14 DE DE1998621758 patent/DE69821758T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 CA CA002289753A patent/CA2289753C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 EG EG52698A patent/EG23836A/xx active
- 1998-05-14 GB GB0010222A patent/GB2348202B/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 EP EP98925601A patent/EP0983271B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 EA EA199900944A patent/EA001809B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 SI SI9830615T patent/SI0983271T1/xx unknown
- 1998-05-14 GB GB9926839A patent/GB2340491B/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 NZ NZ510622A patent/NZ510622A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 ZA ZA9804085A patent/ZA984085B/xx unknown
- 1998-05-14 IL IL13279398A patent/IL132793A0/xx active IP Right Grant
- 1998-05-14 ZA ZA9804083A patent/ZA984083B/xx unknown
- 1998-05-14 PT PT98925601T patent/PT983271E/pt unknown
- 1998-05-14 UA UA99116246A patent/UA56231C2/uk unknown
- 1998-05-14 TR TR1999/02810T patent/TR199902810T2/xx unknown
- 1998-05-14 AP APAP/P/1999/001688A patent/AP2009A/en active
- 1998-05-14 WO PCT/EP1998/002835 patent/WO1998052949A1/en active Search and Examination
- 1998-05-14 CN CNB988070731A patent/CN1150194C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 GE GEAP19985087A patent/GEP20022680B/en unknown
- 1998-05-14 NZ NZ500865A patent/NZ500865A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 EE EEP199900537A patent/EE03924B1/xx unknown
- 1998-05-14 AR ARP980102251A patent/AR015668A1/es active IP Right Grant
- 1998-05-14 SK SK1561-99A patent/SK285159B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 KR KR10-1999-7010584A patent/KR100521292B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 CN CNB031029213A patent/CN100408580C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 PL PL98336888A patent/PL189527B1/pl unknown
- 1998-05-14 PA PA19988451301A patent/PA8451301A1/es unknown
- 1998-05-14 AU AU77655/98A patent/AU739953B2/en not_active Expired
- 1998-05-14 JP JP54991098A patent/JP3150711B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 HU HU0002754A patent/HU226563B1/hu unknown
- 1998-05-14 AT AT98925601T patent/ATE259811T1/de active
- 1998-05-14 MY MYPI98002147A patent/MY120151A/en unknown
- 1998-05-15 UY UY25004A patent/UY25004A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-05-15 SV SV1998000057A patent/SV1998000057A/es active IP Right Grant
- 1998-05-15 HR HR980265A patent/HRP980265B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-15 TW TW087107544A patent/TW480259B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-05-16 JO JO19982032A patent/JO2032B1/en active
- 1998-05-17 DZ DZ980103A patent/DZ2493A1/xx active
- 1998-06-21 SA SA98190179A patent/SA98190179B1/ar unknown
-
1999
- 1999-11-08 IL IL132793A patent/IL132793A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-11 IS IS5246A patent/IS2207B/is unknown
- 1999-11-16 NO NO19995622A patent/NO324731B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-11-16 OA OA9900249A patent/OA11304A/en unknown
- 1999-12-07 BG BG103959A patent/BG64390B1/bg unknown
-
2000
- 2000-03-07 MA MA25078A patent/MA26498A1/fr unknown
- 2000-05-11 JP JP2000138178A patent/JP2000327679A/ja active Pending
- 2000-06-07 HK HK00103423A patent/HK1024236A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-01-02 AR ARP070100006A patent/AR059120A2/es active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL189527B1 (pl) | Półsiarczan (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu,jego zastosowanie i sposób wytwarzania, preparat farmaceutyczny, sól kwasu glutarowego, monosiarczan, benzoesan lub salicylan (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu | |
| FI120403B (fi) | 4-(2-amino-6-(syklopropyyliamino)-9H-purin-9-yyli)-2-syklopenteeni-1-metanoli-sukkinaatti viruksia torjuvana aineena | |
| EP0361831B1 (en) | Antiviral nucleoside combination | |
| EP1051156B1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| CA2289655A1 (en) | Antiviral combinations containing the carbocyclic nucleoside 1592u89 | |
| AU769660B2 (en) | Carbocyclic nucleoside hemisulfate and its use in treating viral infections | |
| CZ406899A3 (cs) | Hemisulfát (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopentene-1-methanolu | |
| MXPA99010373A (en) | Carbocyclic nucleoside hemisulfate and its use in treating viral infections |