UA56231C2 - Гемісульфат (1s, 4r)-цис-4-[2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9н-пурин-9-іл]-2-циклопентен-1-метанолу або його сольват та фармацевтична композиція - Google Patents
Гемісульфат (1s, 4r)-цис-4-[2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9н-пурин-9-іл]-2-циклопентен-1-метанолу або його сольват та фармацевтична композиція Download PDFInfo
- Publication number
- UA56231C2 UA56231C2 UA99116246A UA99116246A UA56231C2 UA 56231 C2 UA56231 C2 UA 56231C2 UA 99116246 A UA99116246 A UA 99116246A UA 99116246 A UA99116246 A UA 99116246A UA 56231 C2 UA56231 C2 UA 56231C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- purin
- amino
- methanol
- cyclopropylamino
- cis
- Prior art date
Links
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 title claims abstract description 6
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 66
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 3
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 claims description 3
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 25
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 23
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 23
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 5
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 5
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 5
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- -1 succinate compound Chemical class 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 2
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 2
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N (2s)-1-[(2s,4r)-4-benzyl-2-hydroxy-5-[[(1s,2r)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]amino]-5-oxopentyl]-n-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WADQOGCINABPRT-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methylphenol Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1Cl WADQOGCINABPRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEDONBRPTABQFB-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1COC1=CC=CC(O)=C1C=O XEDONBRPTABQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010033885 Paraparesis Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000010316 high energy milling Methods 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000008308 lipophilic cream Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 239000007905 soft elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000003582 thrombocytopenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009795 tucaresol Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Abstract
Запропоновано гемісульфат (1S,4R)-цис-4-[2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл]-2-циклопентен-1-метанолу або його сольват. Гемісульфат корисний в медицині, зокрема при лікуванні вірусних інфекцій.
Description
Опис винаходу
Згідно З винаходом запропоновано нову сіль 2 (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9УН-пурин-9-іл|-2-циклопентен-1-метанолу, або її сольват, фармацевтичну композицію з вмістом такої сполуки та їх використання в медицині, особливо при лікуванні інфекції вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) та вірусу гепатиту Б (ВГБ). (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-УН-пурин-9-іл|-2-циклопентен-1-метанол Ссполука") та її антивірусне застосування, особливо проти ВІЛ-інфекції, описано в Європейському патенті ЕР Мо 0434450, який 70 також відноситься до фармацевтично прийнятних похідних, конкретно, солей, естерів та солей таких естерів сполуки, і зокрема, до гідрохлоридної солі сполуки. Крім того, патентна заявка РСТ Мо РСТ ОВ 95/02014 описує сукцинат вищезгаданої сполуки.
Сполука /(1554К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-УН-пурин-9-іл|---диклопентен-і1-метанол згідно з сучасними клінічними випробуваннями є анти-ВІЛ-фармацевтичним засобом. Тому існує необхідність 12 придатності виготовленої сполуки до легкого відділення при масовому виробництві та легкості її формування у придатний для вживання людиною продукт. Ми винайшли, що виробництво вільної основи сполуки дає аморфну тверду речовину, яка утримує розчинник, а тому непридатна для великомасштабної очистки, або для формування без додаткових операцій очистки.
Тоді як описаний в патентній заявці РСТ Мо РСТ ОВ 95/02014 сукцинат має переваги при його виготовленні, наприклад, він легко утворює сіль при стехіометричному співвідношенні кислоти та основи і дуже легко кристалізується з розчину, він не є ідеальним для фармацевтичного формування, особливо таблетування.
Зокрема, сукцинат сполуки злипається з утворенням грудкуватої маси, яку нелегко зсипати, і тому непридатний для використання при таблетуванні на виробничому обладнанні, так що для досягнення однорідного розміру часток потрібний додатковий етап високоенергетичного подрібнювання. Додатковим ускладненням, що с супроводжує формування сукцинату сполуки, є можливість його існування в кількох кристалічних формах, які Ге) слабко відрізняються за своїми фізичними властивостями. Виготовлення сукцинату сполуки потребує великої уваги для попередження утворення небажаних форм, які за умови їх утворення потребують переробки у потрібну форму.
Ми винайшли, що переваги гемісульфату сполуки над розкритими гідрохлоридами та сукцинатом полягають (57 в тому, що гемісульфат особливо придатний та корисний для виготовлення у широких масштабах, а зокрема, со при виготовленні фармацевтичних композицій. Зокрема, гемісульфат утворює легкосипучий порошок, який не має надзвичайної тенденції до злипання, легко сиплеться та ущільнюється, а тому є ідеальним для с використання при таблетуванні на виробничому обладнанні, не потребуючи розмелювання. Можна думати, що Ге) сіль існує в одиничній морфологічній та кристалічній формі. Вона не є легкоутворюючою гідрати та сольвати 3о (наприклад, при зберіганні), легко фільтрується та сохне, що полегшує її виготовлення. Наступною перевагою є о висока розчинність гемісульфату у воді порівняно з сукцинатом, що робить гемісульфат особливо придатним для виготовлення рідких композицій.
Ми винайшли також, що коли гемісульфат виробляють способом солеобміну, це можна зробити « перетворенням попередньої солі З 50 (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-УН-пурин-9-іл|-2-диклопентен-1-метанолу, особливо глутарату чи с сукцинату, через таку попередню сіль можна досягти оптичного збагачення. Отже потреба в будь-якому етапі з» виготовлення чи очистки для збільшення оптичної чистоти гемісульфату може бути зменшена чи виключена.
Згідно з першим аспектом винаходу запропоновано гемісульфат (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9УН-пурин-9-іл|-2-циклопентен-1-метанолу чи його сольват, включаючи гідрат, що далі позначено як сполука згідно з винаходом. і-й Для уникнення сумнівів гемісульфат
Ге») (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9УН-пурин-9-іл|-2-циклопентен-1-метанолу означає утворену (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9УН-пурин-9-іл|-2-дциклопентен-1-метанолом та сульфатною кислотою о у стехіометричному співвідношенні 2 : 1 сіль.
Ге) 20 Подальші аспекти винаходу включають: а) сполуку згідно з винаходом для використання в медицині, зокрема при лікуванні вірусних інфекцій, та конкретно, інфекцій ВІЛ та ВГБ. б) спосіб лікування вірусних інфекцій, зокрема, інфекцій ВІЛ та ВГБ у людини, який включає вживання вказаною людиною ефективної кількості сполуки згідно з винаходом. 29 в) використання сполуки згідно з винаходом у виробництві ліків для лікування вірусних інфекцій, зокрема,
ГФ) інфекцій ВІЛ та ВГБ.
Сполука згідно з винаходом корисна при лікуванні інфекцій ВІЛ. о Фахівцям зрозуміло, що лікування означає як профілактику, так і лікування усталених інфекцій та симптомів.
Приклади викликаних інфекцією ВІЛ клінічних станів, які можна лікувати згідно з винаходом, включають 60 синдром набутого імунодефіциту (СНІД), чи симптоми, що часто передують СНІД, або споріднені клінічні стани, як-то СНІД-споріднений комплекс (ССК), прогресуючу генералізовану лімфаденопатію (ПГЛ), саркому Капоші, тромбоцитопенічну тромбогемолітичну пурпуру, такі СНІД-споріднені неврологічні стани, як розсіяний склероз, або тропічний парапарез, та анти-ВІЛ-позитивні та ВІЛ-позитивні стани, включаючи СНІД-асимптоматичних пацієнтів. бо Сполуки згідно з винаходом можна вживати поодинці або у сполученні з такими іншими придатними для лікування ВІЛ-інфекцій терапевтичними засобами, як інгібітори зворотної нуклеозидної транскриптази (ІЗНТ), наприклад, зидовудин, залцитабін, ламівудин, диданозин, ставудин, 5-хлор-2З'дідеокси-3'-флуоруридин, адефовір та (2К,55)-5-флуор-1-(2-(гідроксиметил)-1,3-оксатіолан-5-іл|цитозин, ловарид, не-ІЗНТ, наприклад, невірапін, делавуридин, 0-АРА, НВУ-1293 та інгібітори ефавірензної ВІЛ-протеази, наприклад, саквінавір, індинавір, нелфінавір, ритонавір та УХ-478, інші анти-ВІЛ-засоби, наприклад, розчинний СО4, імуномодулятори, наприклад, інтерлейкін ІЇ, еритропоетин, тукаресол, а також інтерферони, наприклад, о-інтерферон. Крім того, сполуку згідно з винаходом можна вживати в сполученні з іншими придатними для лікування ВГБ-інфекцій терапевтичними засобами, наприклад, ламівудином, 70. (2К,55)-5-флуор-1-(2-(гідроксиметил)-1,3-оксатіолан-5-іл|цитозином, імуномодуляторами та інтерферонами, як описано вище. Такі сполучення можна вживати разом чи послідовно, так щоб проміжок між вживанням кожного з терапевтичних засобів не послаблював їх адитивного впливу.
Хоч сполуку згідно з винаходом можна вживати як чисту речовину, краще переважно представляти її у фармацевтичній композиції, що представляє подальшу ознаку винаходу.
Фармацевтична композиція включає сполуку згідно з винаходом разом з одним чи більше прийнятними носіями та, як варіант, іншими терапевтичними засобами. Носій повинен бути "прийнятним" з точки зору сумісності з іншими інгредієнтами композиції і нешкідливості для реципієнта.
Сполуки згідно з винаходом можна застосовувати будь-яким прийнятним для лікуємого стану шляхом, придатні шляхи включають пероральний, ректальний, назальний, місцевий (включаючи крізьшкірний, защічний 2о та під'язичний), вагінальний та парентеральний (включаючи підшкірний, внутрішньом'язовий, внутрішньовенний, інтрадермальний, внутрішньооболонковий та епідуральний). Треба розуміти, що переважний шлях може залежати, наприклад, від стану реципієнта.
Для кожного з позначених вище застосувань та призначень потрібна кількість індивідуального активного інгредієнту залежатиме від ряду факторів, включаючи суворість захворювання, індивідуальність реципієнта, і її Га гр; визначає лікар. Взагалі, однак, для кожного з цих застосувань та призначень придатні ефективні дози лежатимуть в межах 1 - 120мг/кг маси тіла реципієнта на добу, переважно в межах З - ЗОмг/кг маси тіла на і) добу, краще в межах 5 - бОмг/кг маси тіла на добу, як-то 5 - 20мг/кг маси тіла на добу. Дозу, за бажанням, можна застосовувати двома, трьома, чотирма та більше піддозами, застосовуваними через прийнятні інтервали часу протягом доби. «--
Композиції включають придатні для таких шляхів застосування, як пероральний, ректальний, назальний, місцевий (включаючи защічний та під'язичний), вагінальний чи парентеральний (включаючи підшкірний, о внутрішньом'язовий, внутрішньовенний, інтрадермальний, внутрішньооболонковий та епідуральний). Звичайно «М композиції можна представляти у формі разових доз і виготовляти добре відомими в фармакології способами, які включають етап поєднання активного інгредієнту з носієм, що містить один чи більше допоміжних ее, інгредієнтів. Звичайно, композиції готують тісним та однорідним змішуванням активного інгредієнту з рідкими юю носіями або дрібно розмеленими твердими носіями, або з обома, а далі, за необхідністю, формування продукту.
Придатні для перорального вживання композиції згідно з винаходом можна представити у формі таких дискретних одиниць, як капсули, кахети чи таблетки, кожна з яких містить попередньо визначену кількість « активного інгредієнту; як порошки чи гранули; як розчини чи суспензії у водному чи неводному середовищі; або як емульсії вода-в-маслі чи масло-у-воді. Активний інгредієнт можна також представити у формі великої пілюлі, й с пасти або всередині ліпосом. ц Таблетки можуть бути пресованими чи литими, як варіант з одним чи більше допоміжних інгредієнтів. "» Пресовані таблетки можна виготовити пресуванням активного інгредієнту на придатному обладнанні у такому вільно сипучому стані, як порошок чи гранули, що змішані, як варіант, зі зв'язувальним засобом (наприклад, повідон, желатин, гідроксипропілметилцелюлоза), мастильним засобом, інертним розріджувачем, 1 розпушувальним засобом (наприклад, крохмальним гліколятом натрію, повідоном, поперечнозшитою натрій-карбоксиметилцелюлозою), ПАР або дисперсійним засобом. Литі таблетки можна виготовити литтям на
Ф придатному обладнанні суміші змоченого рідким інертним розріджувачем порошку сполуки. Таблетки можуть, як ко варіант, бути покритими чи мати насічку, і створеними для забезпечення повільного чи регульованого вивільнення активного інгредієнту з них, використовуючи, наприклад, гідроксипропілметилцелюлозу у різних
Мн пропорціях для забезпечення бажаних характеристик вивільнення. - Капсули можна виготовити наповненням сипучим чи спресованим порошком на придатному обладнанні, як варіант, з одною чи більше добавками. Приклади придатних добавок включають такі зв'язувальні засоби, як повідон, желатин, мастильні засоби, інертні розріджувачі, розпушувачі, як для таблеток. Капсули можна також створити з вмістом гранул або дискретних субодиниць для забезпечення повільного чи регульованого вивільнення основного інгредієнту. Цього можна досягти вичавлюванням та сферонізацією вологої суміші о лікарняного засобу з екструзійною кислотою (наприклад, мікрокристалічною целюлозою) та таким ко розріджувачем, як лактоза. Отримані так сфероїди можна покрити напівпроникною мембраною (наприклад, етилцелюлозою, Ецагадії У/ЕЗОЮ) для створення властивостей уповільненого вивільнення. 60 При інфікуванні очей чи інших зовнішніх тканин, наприклад, роту та шкіри, композиції краще наносити як топічну мазь чи крем з вмістом активного інгредієнту у кількості, наприклад, 0,075 - 20956 за масою, переважно 0,2 - 1595 за масою, а найкраще - 0,5 - 1095 за масою. При створені мазі активний інгредієнт можна застосовувати в парафіновій або змішуваній з водою основі. З іншого боку, активний інгредієнт можна вводити в крем на основі масло-у-воді чи вода-в-маслі. 65 За бажанням, водна фаза крему може включати, наприклад, щонайменше 40 - 4595 за масою багатоатомного спирту, тобто спирту з двома чи більше гідроксильними групами в молекулі, як-то пропіленгліколь,
бутан-1,3-діол, маніт, сорбіт, гліцерин, поліетиленгліколь чи їх суміші. Топічні композиції можуть включати, за бажанням, сполуку, що посилює поглинання або проникнення активного інгредієнту через шкіру чи інші уражені ділянки. Приклади таких посилюючих проникнення крізь шкіру засобів включають диметилсульфоксид та відповідні аналоги. Масляну фазу емульсії згідно з винаходом можна складати з відомих інгредієнтів відомими способами. Хоча ця фаза може містити тільки емульгатор (відомий також як емульсифікатор), бажане також включення суміші щонайменше одного емульгатору з жиром чи олією або обома ними. Разом, емульгатори зі стабілізаторами чи без них утворюють так званий емульсійний віск, а віск разом з маслом та/або жиром утворюють так звану емульсійну основу, що створює масляну дисперсійну фазу композиції крему. 70 Придатні для використання в композиції згідно з винаходом емульгатори та стабілізатори емульсії включають
Тмжееп 60, Зрап 80, цетостеариловий спирт, міристиловий спирт, моностеарат гліцерину та лаурилсульфат натрію.
Згідно з першим способом (А) сполуку згідно з винаходом можна виготовити змішуванням сульфатної кислоти з (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9УН-пурин-9-іл|-2-циклопентен-1-метанолом у 7/5 бтехіометричному співвідношенні 1 : 2, переважно у розчині, краще у водно-органічному розчиннику, переважно при підвищеній температурі, краще при температурі кипіння вибраної системи розчинників. При охолодженні утворюються кристали сполуки згідно з винаходом. Переважно кристалізацію викликають "затравкою" розчину невеликою кількістю сполуки згідно з винаходом. Як варіант, для поліпшення очистки продукту можна використовувати промивку та перекристалізацію.
Згідно з іншим способом (В) сполуку згідно з винаходом можна виготовити змішуванням моносульфату (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9УН-пурин-9-іл|-2-цдциклопентен-1-метанолу з (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9УН-пурин-9-іл|-2-циклопентен-1-метанолом у співвідношенні практично 1 : 1, переважно у розчині.
Найкращий спосіб (С) виготовлення сполуки згідно з винаходом включає конверсію солі сч дв (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл)-2-циклопентен-І1-метанолу в сполуку згідно з винаходом. Придатні для конверсії солі включають такі солі дикарбонових кислот, як сукцинат, глутарат, (8) гемісуберат (тобто сіль, що утворена з основи та суберинової кислоти при співвідношенні 2 : 1), адипат, фумарат, гемісебацинат (тобто сіль, що утворена з основи та себацинової кислоти при співвідношенні 2 : 1) та пімелат. Можна застосовувати суміші солей дикарбонових кислот. Краще використовувати сукцинати та -п зо глутарати. Виготовлення сукцинату описано в патентній заявці РСТ Мо РСТ ОВ 95/02014. Інші корисні для конверсії в гемісульфат солі (155,4кК)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-УН-пурин-9-іл|-2-диклопентен-1-метанолу включають бензоат та с саліцилат та їх суміші. Такі солі складають подальшу ознаку винаходу.
Згідно з одним аспектом винаходу конверсію можна здійснити змішуванням сульфатної кислоти з ісе) (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9УН-пурин-9-іл|-2-циклопентен-1-метанолом в іншому, ніж ю гемісульфатне, стехіометричному співвідношенні. Для позбавлення від сумнівів прийнятне стехіометричне співвідношення (тобто солі (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-УН-пурин-9-іл|-2-ииклопентен-1-метанолу : сульфатної кислоти) повинно бути 2 : 1, якщо сіль є сіллю 1 : 1 (тобто співвідношення « 40. (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл|-2-циклопентен-1-метанолу до кислоти - 2.2: 1). З с Змішування проводять переважно у розчині, краще у водно-органічному розчиннику, переважно при підвищеній температурі, краще при температурі кипіння вибраної системи розчинників. При охолодженні утворюються ;» кристали гемісульфату, як варіант, за допомогою затравки, як описано раніше. Цей спосіб інтерконверсії солі дає переваги з точки зору чистоти сполуки згідно з винаходом. Особливо корисною ознакою способу конверсії вищезгаданих солей є те, що конверсія призводить до підвищення оптичної чистоти, тобто зменшується кількість с небажаного (15,4К)-ізомеру одержаної так сполуки згідно з винаходом, ніж це було у вихідній солі. Придатні для використання у способі згідно з винаходом розчинники включають такі спирти, як наприклад, етанол чи
Ме, 2-пропанол, які можна використовувати поодинці чи в суміші, як варіант, у присутності іншого органічного ко розчинника, як-то ацетон, або у присутності води, з утворенням водно-органічної суміші розчинників.
Сполуку (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-УН-пурин-9-іл|-2-циклопентен-1-метанол можна і синтезувати відповідно до ЕР Мо 0434450 або інакше, патентної заявки РСТ Мо РСТ ЗВ 9500225, що надані як
Кк посилання.
Сукцинат сполуки (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-УН-пурин-9-іл|-2-циклопентен-1-метанол можна синтезувати відповідно до патентної заявки РСТ Мо РСТ В 95/02014, що надана як посилання. 5Б Далі винахід описано прикладами, що ілюструють, але не обмежують його рамок.
ПМС означає промисловий метилований спирт (денатурований етанол), а ІП - ізопропанол. (Ф, Інтермедіат 1 Виготовлення ка (1554К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл|-2-диклопентен-1-метанолу. Гідрохлорид (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9УН-пурин-9-іл|-2-циклопентен-1-метанолу (ЕР Мо 0434450, 80г) гріли бо Під зворотним холодильником протягом приблизно 5 годин в промисловому метилованому спирті (8О0Омл) з циклопропіламіном (11Омл). Суміш охолодили до 70 - 757С і краплями додали водний розчин гідроксиду натрію (1ОМ, 55мл, 2 молярних еквіваленти). Утворену суспензію охолодили до 20 - 257"С та профільтрували, зібрану тверду речовину промили двічі по ббмл ПМС. Поєднані фільтрати та промивні розчини обробили активованим вугіллям (8г) і фільтр-допоміжником Нагброгійе 492 (4г) та нагріли до 40 - 50"С.Через приблизно 0,5 години 65 суміш охолодили до 15 - 207"С та видалили тверду речовину фільтруванням промили (2х1бОмл та 1хвОмл) ПМС і поєднані фільтрати та промивні розчини концентрували під зниженим тиском до остаточного об'єму приблизно
240мл. Додали 5бОмл ПМС і концентрували суміш під зниженим тиском до остаточного об'єму приблизно 240мл.
Розбавлення та реконцентрування повторили і одержаний концентрат розбавили 240мл ПМС та гріли до отримання завершального розчину, який розділили на 4 однакових порції.
Одну порцію концентрували відгонкою під зниженим тиском до остаточного об'єму приблизно боОмл. Додали 140мл ацетону і реконцентрували суміш до приблизно 60 мл. Розбавлення та реконцентрування повторили двічі з одержанням об'єму рідини приблизно 8Омл. Утворену суспензію охолодили до 0 - 5"С, продукт відфільтрували, промили холодним (0 - 5"С) ацетоном (2х40мл) та сушили під вакуумом, одержавши потрібну сполуку як оранжеву тверду речовину (16,8г, 9090).
ТН ЯМР (020) 5: 7,71 (8, 1, пурин СН), 6,22(т, 1, СН), 5,93(т, 1, СН), 5,37(т, 1, МСН), 3,61 (т, 2, ОСН»),
З,04(Бг.т, 1, СН циклопропіла), 2,82(рг.т, 1, СН), 2,80-2,70(т, 1, СН), 1,58-1,50(т, 1, СН), 0,90-0,60(т, 4, 2хСН» циклопропіла).
Приклад А. Виготовлення гемісульфату (18.4Р)-цце-4-(2-аміно-6--(циклопропіламіно)-УН-пурин-9-іл1-2-диклопентен-1-метанолу. Суміш 25бмл води та 75 ЗОбмл пМо нагріли при перемішуванні до 45 - 55 та додали сукцинат (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9УН-пурин-9-іл|-2-циклопентен-1-метанолу (МУО Мо 96/06844, 50ОГг) і влили 12,5мл ІП. Суміш гріли під зворотним холодильником протягом приблизно 0,5 годин до утворення прозорого розчину, потім охолодили до 65 - 757С та додали розчин 6,07г концентрованої сульфатної кислоти у 12,5мл води. Додали суміш 37,5мл ПМС та 12,5мл води і охолодили розчин до 45 - 557С, після чого засіяли аутентичним гемісульфатом (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9УН-пурин-9-іл|-2-циклопентен-1-метанолу. Після перемішування при цих температурах приблизно 1 годину для початку сталої кристалізації, додали ще ЗбООмл ПМС, підтримуючи температуру суміші 45 - 5570. Суспензію охолодили до 0 - 57С протягом 2 годин, продукт відфільтрували, двічі по 75мл промили ПМС та сушили у вакуумі при 40 - 4573, одержавши потрібну сполуку якжовтувато-коричневий су порошок (34,3г, 90905) з т,пл. 224 - 22570 з розкладанням. о
ТН яЯМР (ДМСО-46) 5: 10,76(рг.т, 1, пурин МН), 8,53(мрЬг.т, 1, пурин МН), 7,80(5, 1, пурин СН), 6,67(рг.т, 1, МН), 6,13(т, 1, СН), 5,87(т, 1, СН), 540(т, 1, МОН), 3,45(а, 9-5,8 Гц, 2, ОСН»), 2,96(Бг.т, 1, СН циклопропіла), 2,87(Ьг.т, 1, СН), 2,67-2,57(т, 1, СН), 1,65-1,55(т, 1, СН), 0,84-0,64(т, 4, 2хСН» циклопропіла).
Приклад Б. Виготовлення гемісульфату -- (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-УН-пурин-9-іл|--диклопентен-1-метаноду . Суспензію сукцинату со (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9УН-пурин-9-іл|-2-дциклопентен-1-метанолу (МУО Мо 96/06844, 1000Гг) гріли під зворотним холодильником протягом приблизно 0,5 годин в промисловому метилованому спирті с (700Омл) до утворення прозорого розчину, потім охолодили до 70"С та додали розчин 121г концентрованої со сульфатної кислоти у 1000мл ПМ. Після затравки аутентичним гемісульфатом (15,42)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9Н-пурин-9-ілІ-2-циклопентен-1-метанолу суміш перемішували при М) 707С, даючи кристалізуватися продукту, через приблизно 0,5 години суміш охолодили до 20 - З0"С протягом 2 годин, профільтрували, двічі по 2000мл промили фільтр ПМС та сушили у вакуумі при 40 - 457С, одержавши потрібну сполуку як жовтувато-коричневий порошок (764г, 92905) з ідентичним наведеному у прикладі А спектром. «
Приклад В. Виготовлення гемісульфату (1554К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл|-2-дциклопентен-1-метанолу. Суспензію сукцинату т с (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9УН-пурин-9-іл|-2-дциклопентен-1-метанолу (10г) гріли під зворотним "» холодильником протягом приблизно 0,5 годин в ПМС (ЗОмл) та воді (5мл) до утворення прозорого розчину, потім " охолодили до 55 - 657С та додали розчин 1,21г концентрованої сульфатної кислоти у 2,5мл води, а потім суміш
ПМС (7,5мл) та води (2,5мл). Розчин охолодили до 45 - 55"С та протягом приблизно 0,25 години додали при цій температурі вОмл ацетону. Утворену суспензію охолодили до 0 - 5"С протягом приблизно 1 години. Продукт о відфільтрували, двічі по 40мл промили ПМС та сушили у вакуумі при 40 - 45"С, одержавши потрібну сполуку як
Ф темно-жовтий порошок (6,28г, 8290) з ідентичним наведеному у прикладі А спектром.
Приклад Г. Виготовлення гемісульфату іме) (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9УН-пурин-9-іл|-2-циклопентен-1-метанолу. с 20 (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-УН-пурин-9-іл|-2-циклопентен-1-метанол (інтермедіат 1) (5,98г) суспендували в ПМС (40О0мл) та гріли під зворотним холодильником протягом приблизно 0,5 годин, потім -З охолодили до 70 - 757С та краплями додали суміш розчину концентрованої сульфатної кислоти в ПМС (ТОМ, 1,0Змл, 0,5 молярних еквіваленти) з 1Їмл ПМС. Кислоту змили ще 1Омл ПМС і утворену суспензію охолодили до 45 - 5570. Продукт відфільтрували, двічі по 12мл промили ПМС та сушили у вакуумі при 40 - 45"С, одержавши потрібну сполуку як блідо-жовтий твердий продукт (6,15г, 8890) з ідентичним наведеному у прикладі А спектром. о Приклад Д. Виготовлення гемісульфату (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6--циклопротламіно)-9Н-пурин-9-іл|-2-диклопентен-1-метанолу. Наступну порцію розчину ю інтермедіату 1 в ПМС гріли при 75 - 80"С до повного розчинення, потім охолодили до 70 - 757С та краплями додали розчин концентрованої сульфатної кислоти (3,90г) в ПМС (ЗОмл) з утворенням оранжевої суспензії. 60 Суміш охолодили до 0 - 5"С протягом приблизно 2 годин та продукт відфільтрували, двічі по 40мл промили ПМС та сушили у вакуумі при 40 - 457"С, одержавши потрібну сполуку як жовтувато-оранжевий твердий продукт (17,7г, 76965) з ідентичним наведеному у прикладі А спектром. 5,0г цього продукту суспендували в суміші ІП (4Омл) та води (1Омл) і гріли під зворотним холодильником протягом приблизно 0,5 годин, потім дали охолонути до 55 - 65"С, після чого засіяли аутентичним гемісульфатом б5 (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6--(циклопропіламіно)-УН-пурин-9-іл|---диклопентен-1-метанолу. Суспензію охолодили до 0 - 57С і підтримували цю температуру протягом приблизно години, продукт відфільтрували, двічі по б5мл промили ІП та сушили у вакуумі при 40 - 457С, одержавши потрібну сполуку як темно-жовтий порошок (4,4г, 8890) з ідентичним наведеному у прикладі А спектром.
Приклад Е. Виготовлення бензоату (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-УН-пурин-9-іл|-2-диклопентен-1-метанолу. Гідрохлорид (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9УН-пурин-9-іл|-2-циклопентен-1-метанолу (ЕР Мо 0434450, 7Ог) гріли під зворотним холодильником протягом приблизно 4 годин в промисловому метилованому спирті (7ООмл) з циклопропіламіном (94,5мл). Розчин охолодили до 45 - 50"С і обробили активованим вугіллям (7г) і фільтр-допоміжником Нагрогійе 92 (3,5г). Через приблизно 0,5 години суміш охолодили до 20 - 257С та 7/0 профільтрували. Тверду речовину промили (2х14б0мл) ПМС і поєднані фільтрати та промивні розчини концентрували відгонкою під зниженим тиском до остаточного об'єму приблизно 240мл. Додали 5бО0мл ПМС і концентрували суміш під зниженим тиском до об'єму приблизно 210мл. Розбавлення та реконцентрування повторили і одержаний концентрат розбавили 240мл ПМС та кінцевий концентрат розділили на 7 однакових порцій.
Одну порцію розбавили 8Омл ПМС і гріли до повного розчинення, потім одною порцією додали 4,85г бензойної кислоти і гріли до повного розчинення при 70 - 757С, а потім повільно охолодили. При 40 - 45"С суміш засіяли аутентичним бензоатом (155,4кК)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-УН-пурин-9-іл|-2-диклопєнтен-1-метанолу і охолодили до 0 - 57С, твердий продукт відфільтрували, двічі по 2о0мл промили ПМС та сушили у вакуумі при 40 - 457С, одержавши потрібну сполуку як білу тверду речовину (8,7г, 6490) з т.пл. 156 - 15770.
ІН яЯМР (ДМСО-аб) 5: 7,95(т, 2, бензоат СН), 7,63(т, 1, бензоат СН), 7,61 (в, 1, пурин СН), 7,50(т, 2, бензоат СН), 7,28(Бг.т, 1, МН), 6,11(т, 1, -СН), 5,86б(т, 1, -СН), 5,81 (рг.т, 1, ОН), 5,39(т, 1, МСН), заБа -60Гц, 2, ОСНО), З,04(ргт, 1, СН циклопропіла), 2,87(рг.т, 1, СН), 2,65-2,55(т, 1, СН), 1,63-1,53(т, 1, СН), 0,70-0,54(т, 4, 2хСН» циклопропіла). Ге
Приклад Є. Виготовлення гемісульфату о (1554К)-цис-4-(2-аміно-6--(циклопропіламіно)-9УН-пурин-9-іл|-2-ииклопентен-1-метанолу. Суспензію бензоату (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-УН-пурин-9-іл|-2-циклопентен-1-метанолу (5г) в 25мл ІП нагріли до 60 - 657С та додали розчин 0,64г концентрованої сульфатної кислоти у 1,25мл води і нагріли утворену непрозору суспензію до 70 - 757"С. Суміш охолодили до 20 - 25"С та профільтрували, твердий продукт двічі по 1ОмМл (че промили ІП та сушили у вакуумі при 40 - 45"С, одержавши потрібну сполуку як білу тверду речовину (3,57г, 8790) з ідентичним наведеному у прикладі А спектром. о
Приклад Ж. Виготовлення глутарату (15,4КЮ3- цис Ге! -4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл|-2-диклопентен-1-метанолу. Гідрохлорид (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9УН-пурин-9-іл|-2-циклопентен-1-метанолу (ЕР Мо 0434450, 25г) гріли ї-о під зворотним холодильником протягом приблизно 4 годин в промисловому метилованому спирті (250мл) з юю циклопропіламіном (ЗОмл). Розчин охолодили до 45 - 50"С, розбавили 75мл ПМС і обробили активованим вугіллям (1г) і фільтр-допоміжником Нагрогійе 92 (0,5г). Через приблизно 1 годину суміш охолодили до 20 - 257"С та профільтрували. Тверду речовину промили 5Омл ПМС і поєднані фільтрати та промивні розчини « розбавили 15О0мл ПМС і концентрували відгонкою під зниженим тиском до приблизно 7б5мл. Суміш розбавили 470 ЗОмл ПМС і знов концентрували суміш під зниженим тиском до приблизно 7бмл. Розбавлення та - с реконцентрування повторили двічі і кінцевий концентрат нагріли до 70 - 757С з утворенням розчину, до якого ц додали попередньо нагрітий до 70 - 757С розчин 13г глутарової кислоти у 7бмл ПМС, Суміш розбавили ЗОмл "» ПМС, охолоджували протягом 2 годин до приблизно 207С, потім охолодили до 0 - 5"С перемішували протягом приблизно 2 годин і відфільтрували продукт, який двічі по ХОмл промили ПМС та сушили у вакуумі при 457С, одержавши потрібну сполуку як світло-коричневу тверду речовину (27,1г, 7890) з т.пл. 184-188". 1 "ЯН ЯМР (ДМСО-46) 5: 7,60(з, 1, пурин СН), 7,50(т, 2, бензоат СН), 7,27(Бг.т, 1, МН), 6,10(т, 1, СН), б 5,86(т, 1, СН), 5,82(рг.т, 1, ОН), 5,39(т, 1, МОН), 3,44(й9, 9-5,9Гц, 2, ОСНО»), З,04(Бг.т, 1, СН циклопропіла), 2,87(рг.т, 1, СН), 2,65-2,55(т, 1, СН), 2,24(, 9-7,2Гуц, 4, глутарат 2хСН»), 1,70(т, 9У-7,2Гц, 2, тутарат СН»), іме) 1,62-1,54(т, 1, СН), 0,68-0О0,54(т, 4, 2хСН» циклопропіла). о 50 Приклад 3. Виготовлення гемісульфату (1554К)-цис-4-(2-аміно-6--(циклопропіламіно)-9УН-пурин-9-іл|-2-цдциклопентен-1-метанолу. Суспензію /глутарату -З (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-УН-пурин-9-іл|-2-циклопентен-1-метанолу (20г) в суміші ВОмл ІП та 20мл води нагріли до кипіння з утворенням розчину. Розчин охолодили до приблизно 75"7С та додали розчин 2,4г концентрованої сульфатної кислоти у 5мл води. Утворений розчин розбавили сумішшю 1бмл ІП та 4мл води, а 59 потім 20мМл ІП, охолодили до 5О0 - 55 та засіяли аутентичним гемісульфатом о (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9УН-пурин-9-іл|-2-циклопентен-1-метанолу і перемішували протягом приблизно ЗО хвилин, до утвореної суспензії протягом приблизно 15 хвилин додали 1б0мл ІП, охолодили ю приблизно до 257"С протягом приблизно 2 годин, а потім приблизно до 0 - 5"С і перемішували протягом приблизно 2 годин. Потім твердий продукт відфільтрували, двічі по 40 мл промили ІП та сушили у вакуумі при 60 приблизно 45"С, одержавши потрібну сполуку як світло-коричневу тверду речовину (14,98г, 93965) з ідентичним наведеному у прикладі А спектром.
Приклад Ї. Виготовлення гемісульфату (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6--(ииклопропіламіно)-9УН-пурин-9-іл|---цдиклопентен-1-метанолу з сукцинату в присутності енантіомеру. Суміш сукцинату 65 (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9УН-пурин-9-іл|-2-дциклопентен-і1-метанолу та його енантіомеру (134г) з енантіомерним співвідношенням 97,5 : 2,5, що показано хіральною ВЕРХ (елюент 1,0 об'єм/обєм ацетонітрил у водному О0,05М буферному розчині з фосфатом калію з рН 6, колонка СпготТесп СпігаІ-РСР, 100х4,Омм, потік 1,0мл/хвил, детектування при 220нм) суспендували в З02мл ізопропанолу (ІП) та б/мл води і кип'ятили до утворення прозорого розчину, який охолодили до 75 - 80"С та додали до нього розчин 16,26г концентрованої сульфатної кислоти у 33,5мл води і очистили розчин від замутнення гарячим фільтруванням, пропускаючи крізь фільтр 134мл суміші ІП та води (З : 1). Поєднані фільтрати та промивні розчини охолодили до 45 - 55 та засіяли аутентичним гемісульфатом (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9УН-пурин-9-іл|-2-циклопентен-1-метанолу, додали при цій температурі ще ббО4мл ІП і утворену суспензію охолодили до 0 - 5"С, відфільтрували, двічі по 200мл промили 7/0 продукт ІП та сушили у вакуумі при приблизно 457С, одержавши потрібну сполуку як білу кристалічну речовину (75г, 6890).
Аналізом продукту хіральною ВЕРХ (умови описані вище) показано енантіомерне співвідношення 99,2: 0,8.
Ряд подібних дослідів провели в масштабі 8г з різними енантіомерними співвідношеннями для вихідного сукцинату тим же експериментальним способом. Результати зібрані в нижченаведену таблицю: т5 енантіомерне співвідношення для вихідного сукцинату енантіомерне співвідношення для отриманого сукцинату 99,5:0,5 99,9:0,1 99,0:1,0 99,7:0,3 98,0:2,0 99,5:0,5 96,0:4,0 99,0:1,0
Приклад И. Виготовлення гемісульфату (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9УН-пурин-9-іл|---диклопентен-1-метанолу з глутарату в присутності енантіомеру. Суміш глутарату (155,4кК)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-УН-пурин-9-іл|-2-диклопентен-1-метанолу та його енантіомеру сч (100г) з енантіомерним співвідношенням 98,6 : 1,4, що показано хіральною ВЕРХ (умови, як в прикладі І) Го) суспендували в 400мл ізопропанолу (ІП) та 10О0мл води і кип'ятили до утворення прозорого розчину, який охолодили до 70 - 757С та додали до нього розчин 12,01г концентрованої сульфатної кислоти у 25мл води, потім 100мл суміші ІП та води (4 : 1), а далі ТООмл ІП. Розчин охолодили до 50 - 557"С та засіяли аутентичним гемісульфатом /(15,4К)-цис-4-(2-аміно-6--(циклопропіламіно)-УН-пурин-9-іл|-2-диклопентен-1-метанолу, додали й й й й о ., г, при цій температурі ще 8О0Омл ІП і утворену суспензію охолодили до 0 - 5"С, відфільтрували, двічі по 200мл. «о промили продукт ІП та сушили у вакуумі при приблизно 45"С, одержавши потрібну сполуку як білу кристалічну сч речовину (72г, 90965).
Аналізом продукту хіральною ВЕРХ (умови, як в прикладі І) показано енантіомерне співвідношення 99,6: 0,4. (Се)
Приклад Ї. Виготовлення саліцилату ю (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9УН-пурин-9-іл|-2-циклопентен-1-метанолу. (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-УН-пурин-9-іл|-2-циклопентен-1-метанол (інтермедіат 1) (1г) та 0,482г саліцилової кислоти в приблизно 25мл ПМС нагріли до утворення прозорого розчину, який охолодили до приблизно 20"С, і утворену суспензію профільтрували, а твердий продукт сушили у вакуумі при приблизно 402С, « дю одержавши потрібну сполуку як білий твердий продукт (1,163г, 7890) з т.пл. 195-19876. - с ІН яЯМР (ДМСО-авб) 5: 7,78(аа9, 9-7,7Гц, 9-1,7Гц, 1Н, ароматичний СН), 7,66(з5, 1Н, пурин СН), 7,66(рг.т, 1Н, МН), 7,43-7,48(т, 1Н, ароматичний СН), 6,85-6,92(т, 2Н, 2хароматичний СН), 6,11(т, 1Н, -СН), 6,11(Бг.т, з 1Н, ОН), 5,87(т, ІН, -СН), 5,40(т, 1, МСН), 3,45(а, 9-5,9Гц, 2, ОСН»о), 3,034(рг.от, 1Н, СН циклопропіла), 2,87(рг.т, 1, СН), 2,65-2,55(т, 1Н, СН), 1,63-1,55(т, 1Н, СН), 0,73-0,58(т, 4, 2хСН» циклопропіла).
Приклад К. Виготовлення моносульфату с (1554К)-цис-4-(2-аміно-6--(циклопропіламіно)-9УН-пурин-9-іл|-2-дциклопентен-1-метанолу. Суспензію (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-УН-пурин-9-іл|-2-дциклопентен-1-метанолу (10,00г) в 4О0мл ПМС
Ме нагріли при перемішуванні до утворення прозорого розчину, краплями додали розчин 6,99 концентрованої
ГІ сульфатної кислоти в 15мл ПМС і гріли під зворотним холодильником протягом 0,25 години до утворення знов 5о прозорого розчину, який охолодили до 20 - 3З0"С протягом приблизно години, при цьому відбувалася і кристалізація. Суспензію далі охолодили до 0 - 5"С протягом приблизно 0,25 години, перемішували при цій шк температурі приблизно 1 годину, профільтрували, двічі по 15мл промили ПМС і сушили продукт у вакуумі при 40 - 45"С, одержавши потрібну сполуку як дрібний білий порошок (9,07г, 67,590).
ТН яЯМР (ДМСО-а6) 5: 0,78(2Н, т), 0,93(2Н, т), 1,1О(ЗН, 6 9-7,1Гц) (етанол), 1,63(1Н, аб 9-13,8, 5Б 5ОГЦ), 2,64(1Н, а о-13,8, 8,8ГцЦ), 2,8-3,0(ЗН, рг.т), 346(2Н, т), 3,74(2Н, а, 9-7,1Гуц) (етанол), 5,42(1Н, т), 5,88(1Н, т), 6,17(1Н, т), 5,4-7 8(рг.взаємозамінний), 8,00(1Н, 5).
ІФ) Приклад К. Виготовлення гемісульфату ко (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-УН-пурин-9-іл|---диклопентен-1-метанолу. Суспензію моносульфату (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9УН-пурин-9-іл|-2-циклопентен-1-метанолу (5,00г) та 6о (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6--(циклопропіламіно)-УН-пурин-9-іл|-А-диклопентен-1-метанолу (3,725г) в ЗОмл /!П та 10мл води гріли під зворотним холодильником протягом приблизно 0,25 години до утворення прозорого розчину, який охолодили до приблизно 50 - 557С і протягом приблизно 0,25 години додали 4Омл ІП, підтримуючи температуру 50 - 557С, при цьому відбувалася кристалізація. Суміш далі охолодили до 20 - З0"С протягом приблизно 1 години, а потім до 0 - 5"С протягом приблизно 0,25 години, перемішували при цій температурі 65 приблизно 1 годину, профільтрували, двічі по ТОмл промили ІП і сушили продукт у вакуумі при 40 - 457С, одержавши потрібну сполуку як дрібний білий порошок (5,17г, 59,1) з ідентичним наведеному у прикладі А спектром.
Приклад 1 Композиції таблеток
Нижченаведені композиції А, Б та В виготовлені вологою грануляцією інгредієнтів з розчином повідону, а потім додаванням стеарату магнію та пресуванням.
Композиція А 0000 мптабл. мотасл, й (9000 Повідомв. 0159 вою зов то Композиція Б 0000 мптабл. мотасл, 6) ЛапоавР 01500 2 900 лвщелентої 0506 0000 Повдомає 056009 зв 111111 о
Композиція В1 (з регульованим вивільненням)
Ця композиція виготовлена вологою грануляцією інгредієнтів (нижче) з розчином повідону, а потім додаванням стеарату магнію та пресуванням. -
Зо маслу со см
Ф з ви нини
Капсули виготовлені диспергуванням активного інгредієнту в лецитині та арахісовій олії і заповненням « дисперсією м'яких еластичних желатинових капсул.
Композиція В (капсули з регульованим вивільненням) З с Капсули з регульованим вивільненням виготовлені екструдуванням інгредієнтів а, б та в на екструдері з "» наступною сфероїдизацією екструдату та сушкою. Сухі гранули покривали регулюючою вивільнення мембраною " (г) та заповнювали ними двочасткові тверді желатинові капсули. 4 рнтавку
Ф
Ф іх с» 70 р - Композиція Г (покриті плівкою таблетки)
Такі покриті плівкою таблетки виготовлені прямим пресуванням. Гемісульфат (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-УН-пурин-9-іл|-2-циклопентен-1-метанолу просіювали та змішували з мікрокристалічною целюлозою та крохмальним гліколятом натрію. Стеарат магнію та колоїдний діоксид силіцію о просіювали та змішували з іншими інгредієнтами. Суміш пресували в таблетки, які далі покривали стандартними способами нанесення плівки. іме) во 0 Старатмамю 80 вв / Спльнамасасерцевинитаблетос 800
Покриття таблеток
17 Спільнамасатаблеток | 84
Кількість колоїдного діоксиду силіцію у серцевині таблетки можна змінювати до, наприклад, 0,8г.
Приклад 2. Композиція для ін'єкцій
Активний інгредієнт 0,200г 70 Стерильний, позбавлений пірогену сросфатний буфер (рН 7) до1Омл
Активний інгредієнт розчиняли в основній частині фосфатного буферу (35 - 40"С), доводили до потрібного об'єму та фільтрували крізь стерильний мікропоровий фільтр у янтарні стерильні склянки на 1Омл (тип 1), закривали стерильними корками запечатували.
Приклад 3. Внутрішньом'язова ін'єкція
Активний інгредієнт 0,20г
Бензиловий спирт О1ог
Глікофурол 75 145г
Вода для ін'єкцій до Змл
Активний інгредієнт розчиняли в глікофуролі, додавали бензиловий спирт, а далі воду до Змл та фільтрували крізь стерильний мікропоровий фільтр і запечатували в стерильні склянки на Змл (тип 1).
Приклад 4 Суспензія в сирот се
Активний інгредієнт 0,2500г о
Розчин сорбіту О1ог
Гліцерин 1,45Гг
Диспергуєма целюлоза до Змл
Бензоат натрію ьо
Віддушка, персик 17.42.3169
Очищена вода со
Бензоат натрію розчиняли в порції очищеної води, додавали розчин сорбіту. Додавали та диспергували с активний інгредієнт. В гліцерині диспергували загущувач (диспергуєму целюлозу). Дві дисперсії змішували та «0 доводили до потрібного об'єму очищеною водою.
Іс) ноут « с 7 11 що з» Активний інгредієнт використовували як порошок, в якому щонайменше 9095 часток мали діаметр 0,63 ум чи менше. П'яту частину УМїерзо! Н-15 плавили на чашці з паровим обігрівом при максимум 45"С. Активний інгредієнт просіювали через сито на 200ум та додавали до розплавленої основи при перемішуванні, 75 використовуючи сілверсон з ріжучою голівкою до утворення однорідної дисперсії. Витримуючи суміш при 457С, і-й додавали до суспензії залишок УМйерзоЇ! Н-15 та перемішували до гомогенізації суміші. Готову суспензію (є) пропускали через сітку з нержавіючої сталі на 250ум та при постійному перемішуванні давали охолонути до з 457"С. При температурі 38 - 40"С сумішшю заповнювали придатні пластикові форми і давали супозиторіям охолонути до кімнатної температури. о 50 т нин 25 о з рою
Активний інгредієнт використовували як порошок, в якому щонайменше 9095 часток мали діаметр 0,63Мм чи 60 менше.
Вищезазначені інгредієнти змішували безпосередньо, а песарії виготовляли прямим пресуванням отриманої суміші.
Приклад 7 Топічна композиція б5 Крем.
Активний інгредієнт Бог
Гліцерин 2,00г
Цетостеариловий спирт о 6,75г
Лаурилсульфат натрію О,75г
Білий м'який парафін 2,5О0Гг
Рідкий парафін Бог
Хлоркрезол Ом1ог
Очищена вода до 100,00г 0. й и й й що й й
Активний інгредієнт розчиняли в суміші гліцерину та води і нагрівали до 70"С. Інші інгредієнти нагрівали до 70", обидві частини змішували разом та емульгували. Охолоджували та заповнювали сумішшю упаковку.
Claims (6)
1. Гемісульфат (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-УН-пурин-9-іл|-2-диклопентен-1-метанолу або його сольват.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що призначена для використання в медицині, зокрема, при лікуванні вірусних інфекцій, конкретно інфекцій ВІЛ та ВГБ.
3. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 1 та фармацевтично прийнятний її носій.
4. Фармацевтична композиція за п. З, яка відрізняється тим, що представлена у формі таблетки, капсули чи рідкої композиції.
5. Фармацевтична композиція за п. З, яка відрізняється тим, що пристосована для парентерального сч ов Застосування.
6. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 3-5, яка відрізняється тим, що містить, крім того, один чи о більше з терапевтичних засобів, які вибирають з групи, яка складається з інгібіторів зворотної нуклеозидної транскриптази, інгібіторів ненуклеозидної зворотної транскриптази, інгібіторів протеази, імуномодуляторів та інтерферонів. «- тріїгя я " : " " : : пов Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних ФО мікросхем", 2003, М 5, 15.05.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і сч науки України. (Се) І в)
- . и? 1 (о) іме) (95) -ь іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9709945.1A GB9709945D0 (en) | 1997-05-17 | 1997-05-17 | A novel salt |
| PCT/EP1998/002835 WO1998052949A1 (en) | 1997-05-17 | 1998-05-14 | Carbocyclic nucleoside hemisulfate and its use in treating viral infections |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA56231C2 true UA56231C2 (uk) | 2003-05-15 |
Family
ID=10812407
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99116246A UA56231C2 (uk) | 1997-05-17 | 1998-05-14 | Гемісульфат (1s, 4r)-цис-4-[2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9н-пурин-9-іл]-2-циклопентен-1-метанолу або його сольват та фармацевтична композиція |
Country Status (51)
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9802472D0 (en) | 1998-02-06 | 1998-04-01 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| HU226998B1 (en) * | 2000-11-23 | 2010-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | Desloratadine hemisulphate, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| GB0320738D0 (en) | 2003-09-04 | 2003-10-08 | Glaxo Group Ltd | Novel process |
| WO2008037760A1 (en) * | 2006-09-28 | 2008-04-03 | Esteve Quimica, S.A. | Process for the preparation of abacavir |
| EP1905772A1 (en) * | 2006-09-28 | 2008-04-02 | Esteve Quimica, S.A. | Process for the preparation of abacavir |
| EP2085397A1 (en) | 2008-01-21 | 2009-08-05 | Esteve Quimica, S.A. | Crystalline form of abacavir |
| EP2218721A1 (en) * | 2009-02-11 | 2010-08-18 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Novel salts of sitagliptin |
| EP2305680A3 (en) | 2009-09-30 | 2011-05-18 | Aurobindo Pharma Limited | Novel salts of (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopentene-1-methanol |
| EA025176B1 (ru) | 2010-01-27 | 2016-11-30 | Вайв Хелткер Компани | Комбинация для лечения вич-инфекции |
| EP2697238B1 (en) | 2011-04-08 | 2019-03-20 | Laurus Labs Limited | Solid forms of antiretroviral compounds, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof |
| JP6391561B2 (ja) | 2013-02-27 | 2018-09-19 | 国立大学法人京都大学 | がんの予防または治療用医薬組成物 |
| CN104788451A (zh) * | 2014-01-21 | 2015-07-22 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种阿巴卡韦的制备方法 |
| CN105315280A (zh) * | 2014-06-06 | 2016-02-10 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 一种阿巴卡韦结晶体及其制备方法 |
| US10874687B1 (en) | 2020-02-27 | 2020-12-29 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Highly active compounds against COVID-19 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY104575A (en) * | 1989-12-22 | 1994-04-30 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic nucleosides. |
| GB9417249D0 (en) * | 1994-08-26 | 1994-10-19 | Wellcome Found | A novel salt |
| MY115461A (en) * | 1995-03-30 | 2003-06-30 | Wellcome Found | Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc |
| CN1306430A (zh) * | 1996-06-25 | 2001-08-01 | 葛兰素集团有限公司 | 用于治疗hiv感染的含有vx478、叠氮胸苷和/或1592u89的复方制剂 |
-
1997
- 1997-05-17 GB GBGB9709945.1A patent/GB9709945D0/en active Pending
-
1998
- 1998-04-15 TN TNTNSN98065A patent/TNSN98065A1/fr unknown
- 1998-05-14 PA PA19988451301A patent/PA8451301A1/es unknown
- 1998-05-14 IL IL13279398A patent/IL132793A0/xx active IP Right Grant
- 1998-05-14 ID IDW991393A patent/ID24910A/id unknown
- 1998-05-14 TR TR1999/02810T patent/TR199902810T2/xx unknown
- 1998-05-14 NZ NZ510622A patent/NZ510622A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 AT AT98925601T patent/ATE259811T1/de active
- 1998-05-14 SI SI9830615T patent/SI0983271T1/xx unknown
- 1998-05-14 US US09/423,982 patent/US6294540B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 ZA ZA9804083A patent/ZA984083B/xx unknown
- 1998-05-14 DE DE1998621758 patent/DE69821758T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 EG EG52698A patent/EG23836A/xx active
- 1998-05-14 CN CNB988070731A patent/CN1150194C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 EA EA199900944A patent/EA001809B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 GE GEAP19985087A patent/GEP20022680B/en unknown
- 1998-05-14 HN HN1998000071A patent/HN1998000071A/es unknown
- 1998-05-14 HU HU0002754A patent/HU226563B1/hu unknown
- 1998-05-14 AR ARP980102251A patent/AR015668A1/es active IP Right Grant
- 1998-05-14 CN CNB031029213A patent/CN100408580C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 EP EP98925601A patent/EP0983271B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 SK SK1561-99A patent/SK285159B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 MY MYPI98002147A patent/MY120151A/en unknown
- 1998-05-14 JP JP54991098A patent/JP3150711B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 DK DK98925601T patent/DK0983271T3/da active
- 1998-05-14 KR KR10-1999-7010584A patent/KR100521292B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 GB GB0010222A patent/GB2348202B/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 GB GB9926839A patent/GB2340491B/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 AP APAP/P/1999/001688A patent/AP2009A/en active
- 1998-05-14 PE PE1998000374A patent/PE78799A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 CO CO98027044A patent/CO4940435A1/es unknown
- 1998-05-14 ZA ZA9804085A patent/ZA984085B/xx unknown
- 1998-05-14 CA CA002289753A patent/CA2289753C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 WO PCT/EP1998/002835 patent/WO1998052949A1/en active Search and Examination
- 1998-05-14 BR BRPI9809126A patent/BRPI9809126B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 PL PL98336888A patent/PL189527B1/pl unknown
- 1998-05-14 NZ NZ500865A patent/NZ500865A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 ES ES98925601T patent/ES2214712T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 UA UA99116246A patent/UA56231C2/uk unknown
- 1998-05-14 AU AU77655/98A patent/AU739953B2/en not_active Expired
- 1998-05-14 RS YUP-595/99A patent/RS49655B/sr unknown
- 1998-05-14 EE EEP199900537A patent/EE03924B1/xx unknown
- 1998-05-14 PT PT98925601T patent/PT983271E/pt unknown
- 1998-05-15 HR HR980265A patent/HRP980265B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-15 TW TW087107544A patent/TW480259B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-05-15 UY UY25004A patent/UY25004A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-05-15 SV SV1998000057A patent/SV1998000057A/es active IP Right Grant
- 1998-05-16 JO JO19982032A patent/JO2032B1/en active
- 1998-05-17 DZ DZ980103A patent/DZ2493A1/xx active
- 1998-06-21 SA SA98190179A patent/SA98190179B1/ar unknown
-
1999
- 1999-11-08 IL IL132793A patent/IL132793A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-11 IS IS5246A patent/IS2207B/is unknown
- 1999-11-16 OA OA9900249A patent/OA11304A/en unknown
- 1999-11-16 NO NO19995622A patent/NO324731B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 BG BG103959A patent/BG64390B1/bg unknown
-
2000
- 2000-03-07 MA MA25078A patent/MA26498A1/fr unknown
- 2000-05-11 JP JP2000138178A patent/JP2000327679A/ja active Pending
- 2000-06-07 HK HK00103423A patent/HK1024236A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-01-02 AR ARP070100006A patent/AR059120A2/es active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4271574B2 (ja) | ホルモテロールタルトレート法及び多形体 | |
| UA56231C2 (uk) | Гемісульфат (1s, 4r)-цис-4-[2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9н-пурин-9-іл]-2-циклопентен-1-метанолу або його сольват та фармацевтична композиція | |
| RU2145324C1 (ru) | Соль янтарной кислоты 4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1-метанола в качестве противовирусного агента | |
| JP2002502808A (ja) | 医薬組成物 | |
| AU769660B2 (en) | Carbocyclic nucleoside hemisulfate and its use in treating viral infections | |
| CZ296153B6 (cs) | Hemisulfátová sul (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanolu, zpusob výroby a farmaceutický prostredek | |
| MXPA99010373A (en) | Carbocyclic nucleoside hemisulfate and its use in treating viral infections |