JP2000514096A - 炭素環式ヌクレオシドヘミスルフェートおよびウイルス感染症の治療におけるその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （ＩＳ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールのヘミ硫酸塩またはその溶媒和物が記載されている。また、ヘミ硫酸塩を製造するための製造経路、および出発化合物も記載されている。ヘミ硫酸塩は、医薬、特にウイルス感染症の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 炭素環式ヌクレオシドヘミスルフェートおよびウイルス感染症の 治療におけるその使用 本発明は、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピル アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールま たはその溶媒和物、このような化合物を含む医薬製剤、および医薬、具体的には ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）およびＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症の治 療におけるそれらの使用に関する。 （１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）− ９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（化合物）お よびその抗ウイルス薬としての、特にＨＩＶ感染症に対する使用は、欧州特許第 ０４３１１４５０号明細書に記載されており、これには薬学上許容可能な誘導体 、具体的にはこの化合物の塩、エステル、およびこれらのエステルの塩も言及さ れており、特にこの化合物の塩酸塩が記載されている。更に、ＰＣＴ特許出願第 ＰＣＴ ＧＢ９５／０２０１４号明細書には、上記化合物のコハク酸塩が記載さ れている。 化合物（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミ ノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールは、現 在抗−ＨＩＶ医薬化合物として臨床的研究が行われている。この化合物を大規模 製造において、単離を容易にしかつヒトへの投与が許容可能な生成物への処方を 容易にするのに適した形態で製造する必要がある。本発明者らは、この化合物の 遊離塩基の製造により非晶質固形生成物が生じ、これは溶媒を取込んでいるので 、大規模精製や追加の精製処理なしには処方に不適であることを見いだした。 ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ ＧＢ９５／０２０１４号明細書に記載のコハク酸塩 は、その調製において、例えば化学量論的比の酸および塩基から容易に塩を形成 し、溶液から極めて容易に結晶するが、これは医薬処方、特に錠剤化にとって理 想的な主題ではない。特に、この化合物のコハク酸塩は、凝集して「塊状」のマ スを形成し、容易には注加されないので、工業用錠剤成形装置での使用には適さ ず、従って均一な粒度を得るには高エネルギー微粉砕の余分な加工段階が必要と なる。この化合物のコハク酸塩の処方時に見られるもう一つの問題点は、この化 合物が数種類の結晶形態で存在することができ、それぞれの形態は若干異なる物 理特性を有することである。この化合物のコハク酸塩の調製には、望ましくない 形態が生成するのを防止するため深い注意を払う必要があり、この形態が生成し た場合には、再処理を行って所望な形態としなければならないのである。 本発明者らは、開示されている塩酸塩やコハク酸塩と比較して、この化合物の ヘミスルフェート塩の利点は、このヘミスルフェート塩を大規模に、特に医薬製 剤の調製に使用するのに特に適しておりかつ有利にすることを見い出した。具体 的には、ヘミスルフェート塩は自由流動性粉体を形成し、意にそぐわない凝集性 向を持たず、容易に注加し、圧縮されるので、工業用錠剤成形装置で使用するの に理想的であり、微粉砕の必要がない。この塩は、単一形態および結晶形として 存在すると考えられている。この塩は、容易には水和や溶媒和をしない(例えば 、保管時)。この塩は濾過および乾燥が容易であるので、調製が容易になる。も う一つの利点は、ヘミスルフェートの水溶性がコハク酸塩と比較して高く、この ヘミスルフェートが液体製剤の調製に特に適していることである。 本発明者らは、ヘミスルフェート塩が、「塩交換」法、すなわち（１Ｓ，４Ｒ ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン− ９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールの前駆体塩、特にグルタル酸 またはコハク酸塩の転換によって調製される場合には、前駆体塩より光学純度 を高くすることができることも見いだした。従って、ヘミスルフェート塩生成物 の光学純度を高くするための任意の他の調製または精製段階の必要性は減少しま たはなくなることがある。 本発明の第一の態様によれば、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６ −（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン −１−メタノールまたはその水和物などの溶媒和物（以後、本発明による化合物 と呼ぶ）のヘミスルフェート塩が提供される。 紛らわしさをなくするため、本発明で用いる（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２ −アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シ クロペンテン−１−メタノールのヘミ硫酸塩とは、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４− ［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２ −シクロペンテン−１−メタノールと硫酸とが化学両論比２：１で形成された塩 を意味する。 本発明の他の態様としては、 ａ） 医薬品、特にウイルス感染症、具体的にはＨＩＶまたはＨＢＶ感染症の治 療に用いる本発明の化合物、 ｂ） ウイルス感染症、特にヒトのＨＩＶまたはＨＢＶ感染症の治療法であって 、ヒトに本発明による化合物の有効量を投与することを含んでなる、方法 ｃ） ウイルス感染症、特にＨＩＶまたはＨＢＶ感染症の治療のための医薬品の 製造における本発明による化合物の使用 が挙げられる。 本発明の化合物は、ＨＩＶ感染症の治療に特に有用である。 当業者であれば、本発明における治療という表現は、予防並びに発症した感染 症または症状の治療にまで敷衍されることを理解するであろう。 本発明により治療することができるＨＩＶ感染症によって引起される臨床疾患 の例としては、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）またはＡＩＤＳに穿孔するこ とが多い症状、またはＡＩＤＳ関連合併症（ＡＲＣ）、進行性の全身性リンパ節 症（ＰＧＬ）、カポージ肉腫、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症または 熱帯性不全対麻痺のようなＡＩＤＳ関連神経疾患、およびＡＩＤＳ無症候性患者 などの抗ＨＩＶ抗体陽性およびＨＩＶ陽性疾患が挙げられる。 本発明の化合物は、単独で、またはヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(ＮＲＴＩ) 、例えばジドブジン、ザルシタビン、ラミブジン、ジダノシン、スタブジン、５ −クロロ−２'，３’−ジデオキシ−３’−フルオロウリジン、アデフォビール 、（２Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３− オキサチオラン−５−イル］シトシン、ロバリド、非ＮＲＴＩ、例えばネビラピ ン、デラブリジン、α−ＡＰＡ、ＨＢＹ−１２９３、およびエファビレンツＨＩ Ｖプロテアーゼ阻害剤、例えばサルキナビール、インディナビール、ネルフィナ ビールおよびＶＸ−４７８、他の抗ＨＩＶ薬、例えば可溶性ＣＤ４、免疫調節薬 、例えばインターロイキンＩＩ、エリトロポイエチン、ツカレゾール、およびイ ンターフェロン、例えばα−インターフェロンのようなＨＩＶ感染症の治療に適 する他の治療剤と組合わせて投与することができる。また、本発明の化合物は、 上記のようにラミブジン、（２Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロ−１−［２−（ヒドロ キシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］シトシン、免疫調節薬、お よびインターフェロンのようなＨＢＶ感染症の治療に適当な他の治療剤と組合わ せて投与することもできる。このような組合せは、一緒に、またはそれぞれの治 療剤の投与の間の時間中にそれらの添加効果がなくならないという条件で順次に 投与することができる。 本発明の化合物は、未加工の化合物として投与することができるが、本発明の 化合物を医薬製剤として提供するのが好ましく、本発明のもう一つの態様である 。医薬製剤は、本発明の化合物を１種類以上の許容可能なキャリヤーおよび場合 に よっては他の治療剤と共に含んでなる。（これらの）キャリヤーは製剤の他の成 分と適合性であるという意味において「許容可能」でなければならず、それを服 用する者にとって有害でないものでなければならない。 本発明による化合物は、治療を行う症状に対して適当な任意の経路で投与する ことができ、適当な経路としては経口、直腸、鼻内、局所(経皮、口腔および舌 下)、膣内、および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、鞘内、および硬膜外 ）が挙げられる。好ましい経路は、例えば患者の症状によって変化することがあ ることが理解されるであろう。 上記の有用性および指摘内容のそれぞれについて、個々の活性成分の必要量は 治療を行う疾患の重篤度および患者の個性など多くの要因によって変化し、最終 的には担当医師の裁量に任される。しかしながら、一般的には、これらの有用性 および指摘内容のそれぞれについて、適当な有効投与量は、１〜１２０ｍｇ／ｋ ｇ患者体重／日の範囲であり、好ましくは３〜９０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲で あり、最も好ましくは５〜６０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であり、例えば５〜２ ０ｍｇ／ｋｇ／日である。この投与量は、所望な場合には２、３、４回以上の１ 日中適当な間隔を置いて投与される分割投与量として提供することができる。 製剤としては、経口、直腸、鼻内、局所（口腔および舌下など）、膣内、また は非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、鞘内、および硬膜外）投与に適当なも のが挙げられる。製剤は単位投与形態で提供するのが好都合であり、薬学の技術 分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。このような方法は 、活性成分を１個以上の補助成分からなるキャリヤーと組合わせる段階を含む。 一般に、製剤は、活性成分を液体キャリヤーまたは微粉砕した固形キャリヤーま たは両者と均一かつ緊密に組合わせた後、必要ならば生成物を成形することによ って調製される。 経口投与に適している本発明の製剤は、それぞれが所定量の活性成分を含むカ プセル、カシェ剤または錠剤のような個別単位として、粉末または顆粒として、 水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液として、または水中油型液体エマ ルションまたは油中水型液体エマルションとして提供することができる。活性成 分は、ボーラスまたはペーストとして提供することもでき、リポソーム内に包含 させることもできる。 錠剤は、場合によっては１種類以上の補助成分と共に圧縮または成形によって 製造することができる。圧縮錠剤は、適当な装置で粉末または顆粒のような自由 流動性形態の、場合によっては結合剤(例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキ シプロピルメチルセルロース)、滑沢剤、不活性希釈剤、崩壊剤(例えば、グリコ ール酸澱粉ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロース)、界 面活性剤または分散剤と混合した活性成分を圧縮することによって調製すること ができる。成形錠剤は、適当な装置で、不活性液体希釈剤で加湿した粉末状にし た化合物の混合物を成形することによって製造することができる。錠剤は、場合 によってはコーティングや刻み目を施してもよく、例えばヒドロキシプロピルメ チルセルロースを様々な比率で用いて、活性成分の徐放または制御放出を行うよ うに処方し、所望な放出プロフィールを提供するすることができる。 カプセルは、自由なまたは圧縮した粉末、または適当な充填装置を、場合によ っては１種類以上の添加剤と共に充填することによって製造することができる。 適当な添加剤の例としては、錠剤についてはポビドン、ゼラチン、滑沢剤、不活 性希釈剤、崩壊剤のような結合剤が挙げられる。カプセルは、ペレットまたは個 別サブユニットを含み、上記成分を徐放または制御放出するようにすることもで きる。これは、薬剤と押出し酸（例えば、微晶質セルロース）とラクトースのよ うな希釈剤との加湿混合物の押出しおよび球状化することによって行うことがで きる。こうして得られる回転楕円体は、半透性膜（例えば、エチルセルロース、 Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＷＥ３０Ｄ）をコーティングして徐放性を生成させることが できる。 眼、または口や皮膚などの他の外部組織の感染症には、製剤を、活性成分を例 えば０．０７５〜２０％ｗ／ｗ、好ましくは０．２〜１５％ｗ／ｗ、最も好まし くは０．５〜１０％ｗ／ｗの量で含む局所用軟膏またはクリームとして適用する のが好ましい。軟膏に処方するときには、活性成分をパラフィンまたは水混和性 軟膏基剤と共に用いることができる。あるいは、活性成分を水中油型クリーム基 剤または油中水型基剤と共にクリームに処方することができる。 所望ならば、クリーム基剤の水相は、例えば多価アルコール、すなわちプロピ レングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グ リセロール、およびポリエチレングリコールのような２個以上のヒドロキシ基を 有するアルコールを少なくとも４０〜４５％ｗ／ｗ含むことができる。典型的な 製剤は、活性成分の皮膚または他の感染部位を介する吸収または透過を高める化 合物を含むのが望ましいことがある。このような皮膚透過促進剤の例としては、 ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が挙げられる。 本発明のエマルションの油相は、既知の方法で既知成分で構成されていること がある。この相は、乳化剤（あるいはエマルジェント(emulgent)として知られる ）のみを含んでなることがあるが、所望ならば、少なくとも１種類の乳化剤と脂 肪または油、または脂肪と油の両方との混合物を含んでなるのが望ましい。好ま しくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に配合され る。油と脂肪を両方とも配合するのも好ましい。（複数の）乳化剤は、（複数の ）安定剤と共にまたはなしで、いわゆる乳化性ワックスを構成し、またワックス は油および／または脂肪と共に、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる 乳化性軟膏基剤を構成する。 本発明の製剤に用いるのに適当なエマルジェントおよびエマルション安定剤と しては、Tween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコー ル、グリセリルモノーステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる 。 第一の方法（Ａ）によれば、本発明の化合物は、硫酸と（１Ｓ，４Ｒ）−シス −４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル ］−２−シクロペンテン−１−メタノールを約１：２の化学量論的比で、好まし くは溶液中、更に好ましくは水性有機溶媒中で、好ましくは高温で、更に好まし くは選択された溶媒系の還流温度で混合することによって調製することができる 。冷却により、本発明の化合物の結晶が生成する。好ましくは、結晶化は、溶液 に本発明の化合物を少量「植え付ける」ことによって行われる。任意の洗浄およ び再結晶を用いて、生成物の純度を向上させることができる。 代替法（Ｂ）によれば、本発明の化合物は、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２ −アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シ クロペンテン−１−メタノール＝モノスルフェート（１：１塩）と（１Ｓ，４Ｒ ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン− ９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールとを実質的に１：１のモル比 で溶液中で混合することによって形成することができる。 本発明の化合物の製造に特に有利な方法（Ｃ）は、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４ −［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］− ２−シクロペンテン−１−メタノールの塩を本発明の化合物への転換を含んでな る。転換に適当な塩としては、コハク酸塩、グルタル酸塩、ヘミスベリン酸塩（ すなわち、塩基：スベリン酸２：１から形成される塩）、アジピン酸塩、フマル 酸塩、ヘミセバシン酸塩(すなわち、塩基：セバシン酸２：１から形成される塩) 、およびピメリン酸塩が挙げられる。ジカルボン酸塩の混合物を用いることがで きる。コハク酸塩とグルタル酸塩を用いるのが好ましい。コハク酸塩の調製は、 ＰＣＴ出願第ＰＣＴ ＧＢ９５／０２０１４号明細書に記載されている。ヘミス ルフェートへの転換に有用な（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６ −（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン −１−メタノールの他の塩としては、安息香酸塩およびサリチル酸、およびそれ らの混合物が挙げられる。これらの塩は、本発明のもう一つの特徴である。 本発明の好ましい一態様では、転換は、硫酸と、ヘミスルフェート以外の（１ Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ− プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールの塩を適当な化学量 論的比で混合することによって行うことができる。疑念を回避するため、塩が１ ：１塩（すなわち、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプ ロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノ ールの酸に対する比が１：１）であるときには、適当な化学量論的比（すなわち 、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）− ９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール：硫酸の塩） は２：１となり、また塩が２：１塩（すなわち、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［ ２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２− シクロペンテン−１−メタノールの酸に対する比が２：１）であるときには、１ ：１となる。混合は、好ましくは溶液中で、更に好ましくは水性有機溶媒中で、 好ましくは高温で、更に好ましくは選択された溶媒系の還流温度で行われる。ヘ ミスルフェート結晶は、場合によっては上記のように種子を植え付けながら反応 混合物を冷却することによって生成する。塩相互転換（ｓａｌｔ ｉｎｔｅｒｃ ｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）のこの方法は、それによって得られる本発明の化合物の純 度に関して有利である。 上記の塩のヘミスルフェートへの転換の方法の特に有利な特徴は、転換によっ て光学的純度が増大するのであり、すなわち出発塩におけるよりも、このように して生成した本発明の化合物における望ましくない（１Ｒ，４Ｓ）異性体の量が 少ないことである。 本発明の方法で用いるのに適当な溶媒としては、例えばエタノールまたはプロ パン−２−オールのようなアルコールが挙げられる。このような溶媒は、単独で 、または混合して、場合によってはアセトンのような他の有機溶媒の存在下で、 または水の存在下で用いることにより、水性有機溶媒混合物を形成することがで きる。 化合物（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミ ノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールは、欧 州特許第０４３４４５０号明細書、あるいはＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＧＢ９５／０ ０２２５号明細書に準じて合成することができ、上記特許明細書の内容は、その 開示の一部として本明細書に引用される。 化合物（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミ ノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールのコハ ク酸塩は、ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ９５／０２０１４号明細書に準じて合 成することができ、上記特許明細書の内容は、その開示の一部として本明細書に 引用される。 本発明を、更に下記の実施例で説明するが、これらは例示のためのものであり 、発明を制限するためのものではない。 下記の実施例で用いられるＩＭＳは工業用メチル化酒精（変性エタノール）を 意味し、ＩＰＡはプロパン−２−オールを意味する。中間体１ （１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９ Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールの調製 （１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−イル ］−２−シクロペンテン−１−メタノール塩酸塩（ＥＰ０４３４４５０号明細書 (８０ｇ)）を、工業用メチル化酒精（８００ｍｌ）中でシクロプロピルアミ ン（１１０ｍｌ）と共に約５時間還流下にて加熱した。混合物を７０〜７５℃ま で冷却し、水酸化ナトリウムの水溶液（１０Ｍ、５５ｍｌ、２モル当量）を滴下 した。生成する懸濁液を２０〜２５℃まで冷却して、濾過し、集めた固形生成物 をＩＭＳ（２ｘ６０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を木炭（８ｇ）お よび濾過助剤Ｈａｒｂｏｒｌｉｔｅ Ｊ２ （４ｇ）で４０〜５０℃まで加熱し た。約０．５時間後、混合物を１５〜２０℃まで冷却し、固形生成物を炉別して 、ＩＭＳ（２ｘ１６０ｍｌおよび１ｘ８０ｍｌ）で洗浄し、合わせた濾液と洗浄 液を減圧蒸留によって約２４０ｍｌの残存容積まで濃縮した。ＩＭＳ（５６０ｍ ｌ）を加え、混合物を約２４０ｍｌの残存容積まで減圧濃縮した。希釈および再 濃縮を繰返し、生成した濃縮物をＩＭＳ（２４０ｍｌ）で希釈し、加熱して完全 に溶解させ、これを４個の等量に分割した。 一部を、減圧蒸留によって約６０ｍｌの残存容積まで濃縮した。アセトン（１ ４０ｍｌ）を加え、混合物を約６０ｍｌまで再濃縮した。この希釈および再濃縮 を２回繰返し、約８０ｍｌの流体容積を得た。生成した懸濁液を０〜５℃まで冷 却し、生成物を濾過し、冷（０〜５℃）アセトン（２ｘ４０ｍｌ）で洗浄し、真 空乾燥して、標記化合物を橙色固形生成物（１６．８ｇ、９０％）として得た。 実施例Ａ （１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９ Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールヘミ硫酸塩の調 製 水（２５ｍｌ）とＩＰＡ（１００ｍｌ）の攪拌混合物を４５〜５５℃まで加熱 し、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ） −９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールコハク酸塩 （ＷＯ９６／０６８４４号明細書(５０ｇ)）を加え、ＩＰＡ（１２．５ｍｌ）で 洗浄した。混合物を約０．５時間還流下にて加熱し、透明溶液を得た後、６０〜 ７５℃まで冷却し、濃硫酸（６．０７ｇ）を水（１２．５ｍｌ）に溶解したもの を加えた。ＩＰＡ（３７．５ｍｌ）と水（１２．５ｍｌ）の混合物を加え、溶液 を４０〜５５℃まで冷却した後、標準の（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミ ノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペ ンテン−１−メタノール＝ヘミ硫酸塩の種子結晶を加えた。この温度範囲で約１ 時間攪拌して，結晶化するようにした後、混合物の温度を４５〜５５℃に保持し ながら更にＩＰＡ（３００ｍｌ）を加えた。懸濁液を０〜５℃まで約２時間冷却 し、生成物を濾過して、ＩＰＡ（２ｘ７５ｍｌ）で洗浄し、４０〜４５℃で真空 乾燥して、標記化合物を淡黄褐色粉末（３４．３ｇ、９０％）として得た。 融点２２，４〜２２５゜Ｃ（分解）； 実施例Ｂ （１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９ Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールヘミ硫酸塩の調 製 （１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）− ９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールコハク酸塩 （ＷＯ９６／０６８４４号明細書(１０００ｇ)）を工業用メチル化酒精(ＩＭＳ) （７０００ｍｌ）に約０．５時間攪拌懸濁し、透明溶液を得た。溶液を約７０℃ まで冷却し、濃硫酸（１２１ｇ）をＩＭＳ（１０００ｍｌ）に溶解したものを加 えた。標準試料の（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロ ピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノー ルヘミ硫酸塩を植え付けた後、混合物を約７０℃で攪拌して、生成物を結晶化さ せた。約０．５時間後、混合物を２０〜３０℃まで約２時間冷却した。混合物を 濾過し、ケーキをＩＭＳ（２ｘ２０００ｍｌ）で洗浄し、４０〜４５℃で真空乾 燥して、標記化合物を淡黄褐色粉末（７６４ｇ、９２％）として得て、スペクト ルは、実施例Ａの生成物のものと同一であった。実施例Ｃ （１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９ Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールヘミ硫酸塩の調 製 （１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）− ９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールコハク酸塩（ １０ｇ）を工業用メチル化酒精（ＩＭＳ）（３０ｍｌ）および水（５ｍｌ）に懸 濁したものを約０．５時間還流下にて攪拌懸濁し、透明溶液を得た。溶液を５５ 〜６５℃まで冷却し、濃硫酸（１．２１ｇ）を水（２．５ｍｌ）に溶解したもの を加えた後、ＩＭＳ（７．５ｍｌ）と水（２．５ｍｌ）の混合物を加えた。溶液 を４５〜５５℃まで更に冷却し、アセトン（８０ｍｌ）をこの温度範囲内で混合 物に約０．２５時間かけて加えた。生成する懸濁液を０〜５℃まで約１時間冷却 した。生成物を濾過し、アセトン（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、４０〜４５℃で真 空乾燥して、淡黄褐色粉末（６．２８ｇ、８２％）として得て、これは実施例Ａ の生成物のものと分光学的に同一であった。実施例Ｄ （１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９ Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールヘミ硫酸塩の調 製 （１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）− ９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（中間体１） （５．９８ｇ）をＩＭＳ（４０ｍｌ）に懸濁し、懸濁液を約０．５時間還流下に て加熱した。混合物を７０〜７５℃まで冷却し、濃硫酸をＩＭＳ（１０Ｍ、１． ０３ｍｌ、０．５モル当量）とＩＭＳ（１０ｍｌ）の混合物を滴加した。酸を別 のＩＭＳ（１０ｍｌ）で洗浄し、生成する懸濁液を０〜５℃まで冷却した。生成 物を濾過によって単離した後、ＩＭＳ（２ｘ１２ｍｌ）で洗浄し、４０〜４５℃ で真空乾燥し、標記化合物を淡黄色固形生成物（６．１５ｇ、８８％）として得 て、スペクトルは、実施例Ａの生成物のものと同一であった。実施例Ｅ （１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９ Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールヘミ硫酸塩の調 製 中間体１のＩＭＳ溶液の別の部分を、７５〜８０℃に加熱して、完全に溶解さ せた。これを７０〜７５℃まで冷却し、濃硫酸（３．９０ｇ）をＩＭＳ（３０ｍ ｌ）に溶解したものを滴加して、橙色懸濁液を得た。混合物を０〜５℃に約２時 間かけて冷却し、生成物を濾過して、ＩＭＳ（２ｘ４０ｍｌ）で洗浄し、４０〜 ４５℃で真空乾燥して、標記化合物を黄／橙色固形生成物（１７．７ｇ、７６％ ）として得て、スペクトルは実施例Ａのものと同一であった。 この生成物の５．０ｇをイソプロパノール色の混合物を滴下した。酸を別のＩ (ＩＰＡ)（４０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混合物に懸濁させ、還流下に約 ０．５時間加熱した後、５５〜６０℃まで冷却した後、標準試料の（１Ｓ，４Ｒ ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン− ９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールヘミ硫酸塩の種子を加えた。 懸濁液を更に０〜５℃まで冷却し、その温度に約１時間保持した。固形生成物を 濾過し、ＩＰＡ（２ｘ５ｍｌ）で洗浄し、４０〜４５℃で真空乾燥し、標記化合 物を淡黄色粉末生成物（４．４ｇ、８８％）として得て、スペクトルは、実施例 Ａの生成物のものと同一であった。実施例Ｆ （１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９ Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール安息香酸塩の調 製 （１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）− ９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール塩酸塩(ＥＰ ０４３４４５０号明細書)（７０ｇ）を、ＩＭＳ（７００ｍｌ）中にてシクロプ ロピルアミン（９４．５ｍｌ）と共に約４時間還流下にて加熱した。溶液を４５ 〜５０℃まで冷却し、濾過助剤Ｈａｒｂｏｒｌｉｔｅ Ｊ２（３．５ｇ）および 木炭（７ｇ）で処理した。約０．５時間後、混合物を２０〜２５℃まで冷却して 、濾過した。固形生成物をＩＭＳ（２ｘ１４０ｍｌ）で洗浄し、合わせた濾液と 洗浄液を減圧下にて約２１０ｍｌの容積まで蒸留することによって濃縮した。Ｉ ＭＳ（４９０ｍｌ）で希釈した後、溶液を約２１０ｍｌまで再濃縮した。希釈お よび再濃縮を１回繰返し、最終濃縮物を７個の均等な部分に分割した。 １つの部分をＩＭＳ（８０ｍｌ）で希釈し、完全に溶解するまで加温した。安 息香酸（４．８５ｇ）を一度に加え、混合物を７０〜７５℃に加熱して完全に溶 解させた後、ゆっくり冷却した。４０〜４５℃において、混合物に標準（１Ｓ， ４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリ ン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール安息香酸塩の種子を加え 、０〜５℃まで更に冷却した。固形生成物を濾過し、ＩＭＳ（２ｘ２０ｍｌ）で 洗浄し、４０〜４５℃で真空乾燥して、標記化合物を白色固形生成物（８．７ｇ 、６４％）として得た。融点１５６〜１５７℃； 実施例Ｇ （１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９ Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールヘミ硫酸塩の調 製 （１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）− ９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール安息香酸塩（ ５ｇ）をＩＰＡ（２５ｍｌ）に懸濁したものを、６０〜６５℃に加熱した。濃硫 酸（０．６４ｇ）を水（１．２５ｍｌ）に溶解したものを加え、生成する曇りの ある懸濁液を７０〜７５℃に加温した。混合物を２０〜２５℃まで冷却し、濾過 した。固形生成物ＩＰＡ（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、４０〜４５℃で真空乾燥し て、標記化合物を白色固形生成物（３．５７ｇ、８７％）として得て、スペクト ルは実施例Ａのものと同一であった。実施例Ｈ （１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９ Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールグルタル酸塩の 調製 （１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）− ９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール塩酸塩(ＥＰ ０４３４４５０号明細書)（２５ｇ）を、シクロプロピルアミン（３０ｍｌ）と 共にＩＭＳ（２５０ｍｌ）中で還流下にて約４時間加熱した。溶液を４５〜５０ ℃まで冷却し、ＩＭＳ（７５ｍｌ）で希釈し、木炭（１ｇ）および濾過助剤Ｈａ ｒｂｏｒｌｉｔｅ Ｊ２（０．５ｇ）で処理した。約１時間後、混合物を２０〜 ２５℃まで冷却し、濾過した。固形生成物をＩＭＳ（５０ｍｌ）で洗浄し、合わ せた濾液と洗浄液をＩＭＳ（１５０ｍｌ）で希釈した後、減圧蒸留によって約７ ５ｍｌまで濃縮した。混合物をＩＭＳ（９０ｍｌ）で希釈し、約７５ｍｌまで再 濃縮した。希釈および再濃縮の過程を更に２回繰返した。最終濃縮物をＩＭＳ（ ７５ｍｌ）で希釈し、７０〜７５℃に加熱して溶解した。これに、グルタル酸（ １３ｇ）を予め７０〜７５℃に予熱しておいたＩＭＳ（７５ｍｌ）に溶解したも のを加えた。混合物を更にＩＭＳ（２５ｍｌ）で希釈し、約２５℃まで約２時間 かけて冷却した。混合物を更に０〜５℃まで冷却し、約２時間攪拌して、濾過し た。生成物をＩＭＳ（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、約４５℃で真空乾燥し、標記化 合物を明褐色固形生成物（２７．１ｇ、７８％）として得た。融点１８４〜１８ ８℃； 実施例Ｉ （１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９ Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールヘミ硫酸塩の調 製 （１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）− ９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールグルタル酸塩 （２０ｇ）をＩＰＡ（２５ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の混合物に懸濁したものを、 還流下にて加熱し、溶解させた。溶液を約７５℃まで冷却し、濃硫酸（２．４ｇ ）を水（５ｍｌ）に溶解したものを加えた。生成する溶液をＩＰＡ（１６ｍｌ） と水（４ｍｌ）の混合物で希釈した後、ＩＰＡ（２０ｍｌ）で希釈した。溶液を ５０〜５５℃まで希釈し、標準試料の（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ −６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペン テン−１−メタノールヘミスルフェート塩の種子を加えて、約３０分間攪拌した 。生成する懸濁液にＩＰＡ（１６０ｍｌ）を約３０分間かけて加えた後、懸濁液 を約２時間かけて約２５℃まで冷却し、次いで約０〜５℃まで冷却した。更に２ 時間攪拌した後、生成物を濾過し、ＩＰＡ（２ｘ４０ｍｌ）で洗浄し、約４５℃ で真空乾燥し、標記化合物を淡褐色固形生成物（１４．９８ｇ、９３％）として 得て、スペクトルは実施例Ａのものと同一であった。実施例Ｊ 鏡像異性体の存在下におけるコハク酸塩から（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２− アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シク ロペンテン−１−メタノールヘミ硫酸塩の調製 （１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）− ９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール＝コハク酸塩 およびその鏡像異性体の混合物（１３４ｇ）であって、鏡像異性体比がキラルＨ ＰＬＣ（溶離剤（１．０ｖ／ｖアセトニトリル／０．０５Ｍリン酸カリウム緩衝 液、ｐＨ６．５；カラムChromTech Chiral-AGP，１００ｘ４．０ｍｍ；流量１． ０ｍｌ／分；２２０ｎｍで検出）によって示されるように９７．５：２．５であ るものをイソプロパノール(ＩＰＡ)（３０２ｍｌ）および水（６７ｍｌ）に懸濁 し、還流温度まで加熱して、透明な溶液を得た。溶液を７５〜８０℃まで冷却し 、濃硫酸（１６．２６ｇ）を水（３３．５ｍｌ）に溶解したものを加え、溶液を ＩＰＡと水（３：１、１３４ｍｌ）の混合物でフィルターを介して熱時濾過によ って透明にした。濾液と洗浄液を４５〜５０℃に冷却し、標準試料の（１Ｓ，４ Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン −９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール＝ヘミ硫酸塩の種子を加え た。更に、ＩＰＡ（８０４ｍｌ）をこの温度範囲で加え、生成する懸濁液を０〜 ５℃まで冷却した。懸濁液を濾過し、生成物をＩＰＡ（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄 し、４０〜４５℃で真空乾燥し、標記化合物を白色結晶性固形生成物（７５ｇ、 ６８％）として得た。 生成物のキラルＨＰＬＣ（上記と同じ条件）による分析では、鏡像異性体の比 は９９．２：２：０．８であった。 同様な実験の範囲を、同じ実験プロトコールで、様々な比率の供給コハク酸塩 の鏡像異性体を用いて８ｇの規模で行った。結果を、下記に表の形態でまとめる 。 実施例Ｋ 鏡像異性体の存在下におけるグルタル酸塩から（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２ −アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シ クロペンテン−１−メタノールヘミ硫酸塩の調製 （１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）− ９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール＝コハク酸塩 およびその鏡像異性体の混合物（１００ｇ）であって、鏡像異性体比がキラルＨ ＰＬＣ（上記実施例Ｊと同じ条件）によって示されるように９８．６：１．４で あるものをイソプロパノール(ＩＰＡ)（４００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）に 懸濁し、還流温度まで加熱して透明な溶液を得た。溶液を７０〜７５℃まで冷却 し、濃硫酸（１２．０１ｇ）を水（２５ｍｌ）に溶解したものを加えた後、ＩＰ Ａと水（４：１、１００ｍｌ）の混合物、次いでＩＰＡ（１００ｍｌ）を加えた 。溶液を５０〜５５℃に冷却し、標準試料の（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２− アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シク ロペンテン−１−メタノール＝ヘミ硫酸塩の種子を加えた。更に、ＩＰＡ（８０ ０ｍｌ）をこの温度範囲で加え、生成する懸濁液を０〜５℃まで冷却した。懸濁 液を濾過し、生成物をＩＰＡ（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、４０〜４５℃で真空 乾燥し、標記化合物を白色結晶性固形生成物（７２ｇ、９０％）として得た。 キラルＨＰＬＣ（上記と同じ条件）による生成物の分析では、鏡像異性体の比 は９９．６：２：０．４であった。実施例Ｌ （１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９ Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール＝サリチル酸塩 の調製 （１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）− ９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（中間体１） （１．０ｇ）とサリチル酸（０．４８２ｇ）をＩＭＳ（約２５ｍｌ）中で加熱し 、透明な溶液を得た。これを約２０℃まで冷却し、征する懸濁液を濾過し、固形 生成物を約４０℃で真空乾燥し、標記化合物を白色固形生成物（１．１６３ｇ， ７８％）を得た。融点１９５〜１９８℃； このようにして形成されたサリチル酸塩は、安息香酸塩のヘミスルフェート塩 への転換についての実施例Ｇに記載したのと類似の方法によって所望なヘミスル フェート塩に転換することができる。実施例Ｍ （１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９ Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール＝モノ硫酸塩の 調製 （１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）− ９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（１０．００ ｇ）を工業用のメチル化酒精(ＩＭＳ)（４０ｍｌ）中で攪拌した懸濁液を６０℃ まで加熱し、透明な溶液を得た。濃硫酸（６．９９ｇ）をＩＭＳ（１５ｍｌ）に 溶解したものを滴加し、混合物を約０．２５時間還流下にて加熱し、再度透明な 溶液を得た。この混合物を２０〜３０℃まで約１時間かけて冷却したところ、冷 却中に結晶化が生じた。この懸濁液を更に０〜５℃まで約０．２５時間をかけ て冷却し、この温度範囲内で約１時間攪拌した。生成物を濾過して、ＩＭＳ（２ ｘ１５ｍｌ）で洗浄し、４０〜４５℃で真空乾燥し、標記化合物を微細な白色粉 末（９．０７ｇ、６７．５％）として得た。 実施例Ｎ （１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９ Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール＝ヘミ硫酸塩の 調製 （１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）− ９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール＝モノ硫酸塩 （５．００ｇ）および（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロ プロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタ ノールをイソプロパノール(ＩＰＡ)（３０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中で攪拌 した懸濁液を還流下にて約０．２５時間加熱して、透明に溶解した。溶液を約５ ０〜５５℃まで冷却し、ＩＰＡ（４０ｍｌ）を温度を５０〜５５℃に保持しなが ら約０．２５時間かけて加えた。結晶化が、添加中に起こった。混合物を２０〜 ３０℃まで約１時間かけて冷却した後、更に約０．２５時間かけて０〜５℃まで 冷却し、この温度範囲内で約１時間攪拌した。生成物を濾過して、ＩＰＡ（２ｘ １０ｍｌ）で洗浄し、４０〜４５℃まで真空乾燥して、標記化合物を微細な白色 結晶（５．１７ｇ、５９．１％）として得て、スペクトルは、実施例Ａの生成物 と同じであった。実施例１： 錠剤製剤 下記の製剤Ａ、ＢおよびＣは、成分をポビドンの溶液で湿式造粒した後、ステ アリン酸マグネシウムを添加して、圧縮することによって調製される。製剤Ａ mg/錠剤 mg/錠剤 (a) 活性成分 250 250 (b) ラクトース、Ｂ．Ｐ． 210 26 (c) ポビドン、Ｂ．Ｐ． 15 9 (d) グリコール酸澱粉ナトリウム 20 12 (e) ステアリン酸マグネシウム 5 3 500 300製剤Ｂ mg/錠剤 mg/錠剤 (a) 活性成分 250 250 (b) ラクトース 150 - (c) Avicel PH 101 60 26 (d) ポビドン、Ｂ．Ｐ． 15 9 (e) グリコール酸澱粉ナトリウム 20 12 (f) ステアリン酸マグネシウム 5 3 500 300製剤Ｃ１（制御放出製剤） 下記の製剤は、ポビドンの溶液で成分（下記）を湿式造粒した後、ステアリン 酸マグネシウムを添加して、圧縮することによって調製される。 mg/錠剤 (a) 活性成分 500 (b) ヒドロキシプロピルメチルセルロース 112 （Methocel K4M Premium） (c) ラクトース、Ｂ．Ｐ． 53 (d) ポビドン、Ｂ．Ｐ．Ｃ． 28 (e) ステアリン酸マグネシウム 7 700 カプセルは、活性成分をレシチンおよびアラキス油(arachis oil)中に分散し 、分散物を軟質の可塑性ゼラチンカプセルに充填することによって調製される。製剤Ｃ（制御放出カプセル） 下記の制御放出カプセル製剤は、押出機を用いて成分ａ、ｂおよびｃを押出し た後、押出し生成物を球状化して、乾燥することによって調製される。次いで、 乾燥したペレットに放出制御膜(d)をコーティングし、２片からなる硬質ゼラチ ンカプセルに充填する。 mg/ カプセル (a) 活性成分 250 (b) 微晶質セルロース 125 (c) ラクトースＢＰ 125 (d) エチルセルロース 13 513製剤Ｄ（フィルムコーティングした錠剤） 下記のフィルムコーティングした錠剤は、直接圧縮法を用いて調製される。 （１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９ Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールのヘミ硫酸塩を 整粒して、微晶質セルロースおよびグリコール酸澱粉ナトリウムと混合する。次 に、ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状二酸化ケイ素を整粒して、他の 成分と混合する。混合物を錠剤に圧縮し、次いで標準的フィルムコーティング法 を用いてコーティングする。 mg ／錠剤 錠剤コア (a) ヘミ硫酸塩 351.0 (b) 微晶質セルロース 414.6 (c) グリコール酸澱粉ナトリウム 24.0 (d) ステアリン酸マグネシウム 8.0 (e) コロイド状二酸化ケイ素 2.4 総コア錠剤重量 800.0錠剤コート (f) Opadry^TMYellow 24.0（g） (g) 精製水ＵＳＰ 適量 総錠剤重量 824.0 錠剤コア中に含まれるコロイド状二酸化ケイ素の量を、例えば0.8mgに変化さ せることができる。実施例２： 注射用製剤 活性成分 0.200g 滅菌した発熱性物質不含リン酸緩衝液（ｐＨ7.0）を加えて10mlとする。 活性成分をリン酸緩衝液（３５〜４０℃）の大半に溶解した後、一定容積とし 、滅菌した微孔性フィルターを介して濾過して滅菌した１０ｍｌコハクガラスバ イアル（１型）に入れ、滅菌蓋およびオーバーシールで密封する。実施例Ｅ： 筋肉内注射 活性成分 0.20g ベンジルアルコール 0.10g Glycofurol 75 1.45g 注射用水 適量を加えて 3.00mlとする。 活性成分を、glycofurolに溶解する。次に、ベンジルアルコールを加えて、溶 解し、水を加えて３ｍｌとする。次いで、混合物を滅菌微孔性フィルターを介し て濾過し、滅菌した３ｍｌのガラスバイアル（１型）に密封する。実施例４： シロップ懸濁液 活性成分 0.2500g ソルビトール溶液 1.5000g グリセロール 2.0000g 分散性セルロース 0.0750g 安息香酸ナトリウム 0.0050g 香味料、Peach 17.42.3169 0.0125ml 精製水 適量を加えて 5.0000mlとする。 安息香酸ナトリウムを精製水の一部に溶解し、ソルビトール溶液を加える。活 性成分を加え、分散させる。グリセロールに、増粘剤（分散性セルロース）を分 散させる。２つの分散液を混合し、精製水を加えて所望な容積とする。実施例５： 座薬 mg/ 座薬 活性成分 250 硬質脂肪、ＢＰ(Witepsol H15-Dynamit Nobel) 770 1020 活性成分を、粒子の少なくとも90％の直径が63μｍ以下である粉末として用い る。 Witepsol H15の１／５を、最高45℃の水蒸気ジャケット付きパンで融解する。 活性成分を２００μm篩で整粒し、なめらかな分散液が得られるまでカッティン グヘッドを備えたシルバーソン(silverson)を用いて混合しながら融解した基剤 に加える。混合物を45℃に保持しながら、残りのWitepsol H15を懸濁液に加え、 攪拌を行って均質な混合物を得るようにする。全懸濁液を２５０μｍステンレス スチールスクリーンを通過させ、連続攪拌を行いながら４５℃まで冷却する。３ ８〜４０℃の温度で、混合物２．０２ｇを適当なプラスチック鋳型に充填する。 座薬を室温まで冷却する。実施例６： ペッサリー mg/ ペッサリー 活性成分 250 無水デキストロース 380 ジャガイモ澱粉 363 ステアリン酸マグネシウム 7 1000 活性成分を、粒子の少なくとも90％の直径が63μｍ以下である粉末として用い る。 上記成分を直接混合し、ペッサリーを生成する混合物を直接圧縮することによ って調製する。実施例７： 局所製剤 クリーム 活性成分 5.00g グリセロール 2.00g セトステアリルアルコール 6.75g ラウリル硫酸ナトリウム 0.75g 白色軟質パラフィン 2.50g 流動パラフィン 5.00g クロロクレゾール 0.10g 精製水 を加えて 100.00gとする。 活性化合物を精製水とグリセロールとの混合物に溶解し、７０℃に加熱する。 残りの成分を７０℃に加熱する。２つの部分を一緒に加えて、乳化する。冷却し て、容器に充填する。

【手続補正書】 【提出日】平成１２年３月３１日（２０００．３．３１） 【補正内容】 請求の範囲 １． （１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミ ノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールのヘミ 硫酸塩、またはその溶媒和物。 ２． 水和物の形態である請求項１に記載の化合物。 ３． 硫酸と（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピ ルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール を約１：２の化学量論的比で混合することを含んでなる、請求項１または２に記 載の化合物の製造法。 ４． （１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミ ノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールスルフ ェート（１：１塩）と（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロ プロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタ ノールを、溶液中で実質的に１：１のモル比で混合することを含んでなる、請求 項１または２に記載の化合物の製造法。 ５． 硫酸とヘミ硫酸塩以外の（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６ −（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン −１−メタノールの塩を混合することを含んでなる、請求項１または２に記載の 化合物の製造法。 ６． 上記硫酸と上記塩が、おおよそ化合物を形成するのに必要な化学量論的 比で含まれる、請求項５に記載の方法。 ７． （１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミ ノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールの塩が ジカルボン酸との塩である、請求項５または６に記載の方法。 ８． ジカルボン酸との塩がコハク酸塩、グルタル酸塩、ヘミスベリン酸塩、 アジピン酸塩、フマル酸塩、ヘミセバシン酸塩、およびピメリン酸塩、およびそ れらの任意の混合物からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。 ９． （１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミ ノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールの塩が 、安息香酸塩およびサリチル酸塩、およびそれらの混合物からなる群から選択さ れる、請求項５または６に記載の方法。 １０． ヘミスルフェートの光学純度が出発塩の純度より大きい、請求項５〜 ９のいずれか１項に記載の方法。 １１． 請求項１または請求項２に記載の化合物、および薬学上許容可能なそ れらのキャリヤーを含んでなる、医薬製剤。 １２． ウイルス性感染症の治療に用いられる請求項１１に記載の医薬製剤。 １３． 上記ウイルス感染症がＨＩＶまたはＨＢＶ感染症である、請求項１２ に記載の医薬製剤。 １４． 錠剤、カプセルまたは液体製剤の形態である、請求項１１〜１３のい ずれか１項に記載の医薬製剤。 １５． 非経口投与に適する請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の医薬製 剤。 １６． ヌクレオシド転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド転写酵素阻害剤、プロ テアーゼ阻害剤、免疫調節剤、およびインターフェロンからなる群から選択され る１種類以上の治療剤を追加的に含んでなる、請求項１１〜１５のいずれか１項 に記載の医薬製剤。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ジョン、フレデリック、シーガー イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガンネルス、ウッド、ロード グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 クリストファー、ジョン、ウォリス イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガンネルス、ウッド、ロード グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． （１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミ ノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールのヘミ 硫酸塩、またはその溶媒和物。 ２． 水和物の形態である請求項１に記載の化合物。 ３． ヒト宿主におけるウイルス性感染症の治療法であって、上記宿主に請求 項１または２に記載の化合物の有効量を投与することを含んでなる、方法。 ４． 医薬品に用いる、請求項１または２に記載の化合物。 ５． ウイルス性感染症の治療用の医薬品の製造における請求項１または２に 記載の化合物の使用。 ６． 上記ウイルス感染症がＨＩＶまたはＨＢＶ感染症である、請求項５に記 載の化合物の使用。 ７． 硫酸と（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピ ルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール を約１：２の化学量論的比で混合することを含んでなる、請求項１または２に記 載の化合物の製造法。 ８． （１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミ ノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールスルフ ェート（１：１塩）と（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロ プロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタ ノールを、溶液中で実質的に：１のモル比で混合することを含んでなる、請求項 １または２に記載の化合物の製造法。 ９． 硫酸とヘミ硫酸塩以外の（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６ −（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン −１−メタノールの塩を混合することを含んでなる、請求項１または２に記載の 化合物の製造法。 １０． 上記硫酸と上記塩が、おおよそ化合物を形成するのに必要な化学量論 的比で含まれる、請求項９に記載の方法。 １１． （１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルア ミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールの塩 がジカルボン酸の塩である、請求項９または１０に記載の方法。 １２． ジカルボン酸がコハク酸塩、グルタル酸塩、ヘミスベリン酸塩、アジ ピン酸塩、フマル酸塩、ヘミセバシン酸塩、およびピメリン酸塩、およびそれら の任意の混合物からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。 １３． （１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルア ミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールの塩 が、安息香酸塩およびサリチル酸塩、およびそれらの混合物からなる群から選択 される、請求項９または１０に記載の方法。 １４． ヘミスルフェートの光学純度が出発塩の純度より大きい、請求項９〜１ ３のいずれか１項に記載の方法。 １５． 請求項１または請求項２に記載の化合物、および薬学上許容可能なそ れらのギャリヤーを含んでなる、医薬製剤。 １６． 錠剤、カプセルまたは液体製剤の形態である、請求項１５に記載の医 薬製剤。 １７． 非経口投与に適する請求項１５に記載の医薬製剤。 １８． ヌクレオシド転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド転写酵素阻害剤、プロ テアーゼ阻害剤、免疫調節剤、およびインターフェロンからなる群から選択され る１種類以上のを追加的に含んでなる、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載 の医薬製剤。 １９． （１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルア ミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールのジ カルボン酸塩であって、グルタル酸塩、ヘミスベリン酸塩、アジピン酸塩、フマ ル酸塩、ヘミセバシン酸塩およびピメリン酸塩からなる群から選択される、ジカ ルボン酸塩。 ２０． （１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルア ミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールのグ ルタル酸塩。 ２１． （１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルア ミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールのモ ノスルフェート、安息香酸塩、またはサリチル酸塩。