TW480259B - The hemisulfate salt of abacavir and some of its precursor salts, the preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

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480259 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1 ) 本發明係有關（1S，4R)-順式-仁[2_胺基_6_(環丙胺基）_ 9H-嗓呤-9-基]_2_環戊埽_丨_甲醇的新穎鹽類或其溶劑化 物，含有这一化合物的醫藥調配物以及在醫藥中的用途， 特定言之在人類免疫缺陷病毒（HIV)和乙型肝炎病毒（hbv) 感染的治療中。 (1S，4R) -順式- 4-[2 -胺基- 6-(環丙胺基）-9H•嘌呤_9· 基環戊晞]-甲醇（，，該化合物,，）及其抗病毒應用，特別 係抗HIV感染，敘述於歐洲專利申請書號〇43445〇 ,也涉及 該化合物的醫藥上可接受的衍生物，特別是鹽、酯和酯的 鹽，特別係敘述該化合物的鹽酸鹽。此外，專利合作條約 專利申請書號專利合作條約英國專利95/〇2〇14敘述了以上 化合物的琥珀酸鹽。 該化合物（1S，4R)-順式-4-[2-胺基(環丙胺基）_9H_ 嘌呤-9-基]-2-環戊烯-1_甲醇目前在正作為抗HIV藥劑進 行臨床研究。對於該化合物製備上的需求為適於在大規模 製造時可易於分離，並可易於調配成人類用藥時可被接受 之產品形式。我們發現，製造該化合物的游離主要成份時 生成能吸收溶劑的無定形固體，故不適於大規模純化，或 未經額外純化步驟而調配。 雖然在專利合作條約專利申請書號專利合作條約/英國專 利95/02014中所述的琥珀酸鹽在其製備中具有優點，例 如’易從酸和鹼按化學計量的比例形成鹽，並很易從溶液 結晶出來，並非為用於醫藥調配物的理想對象，尤其是打 鍵之用。特別地，該化合物的琥珀酸鹽聚集成塊，不易傾 -4- 1^氏張尺度適用國家標準（CNS ) Μ規格（21〇χ297公慶) ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 五、發明説明（2 ) 出’因而不適用于商品壓片機，以致需要額外的高能研磨 加工步驟以得到均勾的顆粒大小。該化合物的琥珀酸鹽調 配物的額外伴隨的複雜情沉為以幾種結晶形式存在，每一 元式的物理性i稍有不同。該化合物的琥珀酸鹽之製備需 要密切關注，以避免製出不希望有的形式，如果形成了， 則需要再加工成想要的形式。 我們發現’該化合物的半硫酸鹽超過已公佈的鹽酸鹽和琥 ί白酸鹽之優點使其特別適於和有利於大規模製備，特定言 之用於醫藥調配物之製備。特定言之，半硫酸鹽形成自由 成動的粉末，缺乏任何過度聚集的傾向，易於傾倒和壓 實’從而對毋需研磨而在商品壓片機中使用來說是理想 的。現認為該鹽以單一的定形和結晶形式存在。該鹽不迅 速水合或溶劑化（如在儲存時）。該鹽易於過濾和乾燥，故有 助於製備。與琥珀酸鹽相比，半硫酸鹽的另一優點為水溶 性較大’這使半硫酸鹽特別適於液體調配物之製備。 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 我們也發現，當以”鹽交換”法[即通過（1 s，4 R)-順式· 4 -胺基環丙胺基）-9Η -嘌呤-9-基]-2-環戊烯-1-甲醇 的前驅物鹽，特別是穀胺酸鹽或琥珀酸鹽，的轉變]製備半 石瓦酸鹽時，得到超過前驅物鹽的光學純度增加。因而，可 減少或去消增加半硫酸鹽產物光學純度的任何進一步製備 或純化步驟之需要。 按照本發明的第一部份，得到（1S，4R)-順式-4-[2-胺基· 6 -(環丙胺基）-9 Η -嘌呤-9 -基]-2 -環戊烯-1 -甲醇的半硫酸 風或其/谷劑化物，包括其水合物，此後稱之為按照本發明 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs ) Α4規格（2ΐ〇χ29<7公董） B7 五、發明説明（3 ) 的化合物。 為了避免疑問，如在此所用，（1S，4R)-順式[八胺基_ 6-(環丙胺基）-9H-嘌呤-9_基]-2-環戊烯甲醇的半硫酸 鹽指的是在（1S，4R)-順式-4-[2-胺基-6-(環丙胺基）·9H-嘌呤·9-基]-2-環戊烯-l-甲醇與硫酸之間以化學計量的比 例2 : 1形成的鹽。 本發明的另外方面包括： a) 用於醫學的本發明化合物，特定言之用於治療病毒感 染，特別是HIV或HB V感染。 b) 治療病毒感染的方法，特定言之hiv或hBV在人類中 的感染’包括將有效量按照本發明的化合物對人類投藥。 c) 使用按照本發明的化合物，製造藥物，以治療病毒感 染’特定言之HIV或HBV感染。 本發明的化合物特定言之對治療HIV感染有用。 技藝熟練者將瞭解’於此提及的治療擴展至預防以及治療 已確認的感染或症狀。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 可按照本發明治療的由ΗIV感染導致的臨床情況的實例包 括獲得性免疫缺陷徵候群（艾滋病，AIDS )或經常在AIDS之 前出現的症狀，或有關的臨床情況，諸如aids相關性徵候 群’進行性擴散性淋巴結病，卡波匹氏肉瘤，血小板減少 性紫癜’ AIDS相關性神經疾病，諸如多發性硬化或熱帶輕 截癱，以及抗HIV抗體陽性和HIV陽性情況，包括無症狀 AIDS患者。 本發明的化合物可單獨或與適於治療HIV感染的其他醫療 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇χ297公慶） 480259 A7 B7 五、發明説明（4 ) 劑合併投藥，後者諸如核甞逆向轉錄酶抑制劑（NRTIs)，如 疊氮胸甞、2’，3’-雙脫氧胞荅、能菲定、2，，3，_雙脫氧肌 荅、雙脫氧胸荅、5-氯-2、3，-雙脫氧_3，-氟尿嘧啶核芬、 阿德福維爾（adefovir)、（2R，5S)-5 -氟-1-[2-(羥甲基卜 1 5 3 -氧硫戊環-5 -基]胞α密唉和洛伐拉德（i〇varide)、非 NRTIs ，如内維拉平（nevirapjne)、德拉伏里亭 (delavinidine)、α _抗惡性貧血因子、ΗΒγ· 1293和愛法維 倫茲（efavirenz)、HIV蛋白水解酶抑制劑，和薩奎納維爾 (saquinavir)、英迪納維爾（indinavir)、内爾菲納維爾 (nelfinavir)、里托納維爾（ritonavir)和 νχ_478，其他抗 HI V劑，如可溶性CE)4，免疫調節劑，如白細胞介素〗〗、紅 細胞生成素和吐卡來蘇爾（tucares〇i),以及干擾素，如q · 干擾素。此外，本發明的化合物可與適於治療HBV感染的 其他醫藥劑合併投藥，如與能菲定、（211，53)_5_氟_1_[2_ (羥甲基）-1，3 -氧硫戊環-5 -基]胞嘧啶、免疫調節劑和干擾 素，如前所述。這類組合可同時投藥或連續投藥，其限制 條件為在每一醫療劑抗藥之間的任何持續時間不會減少其 加成作用。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 儘管本發明的化合物可作為化學藥品原材料投藥，但以本 發明的化合物作為醫藥調配物而呈現較佳和較有利，這並 代表本發明的另一方面。醫藥調配物包含本發明的化：物 以及-個或多個可接受的載體’並視需要其他醫療劑。載 體必須在與調配物的其他成份相容和對其接受者益堂 義上是”可接受的，，。 ^ .思 本紙張尺度適用Α4_ (21ϋχϋ 480259 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（5 ) 按照本發明的化合物可經適於治療情沉的任何途徑投藥， 合適的途徑包括口服、直腸、鼻腔、局部（包括經皮、頰部 和舌下）、陰道和胃腸道外（包括皮下、肌肉内、靜脈内、皮 内、鞘内和硬腦膜内）。將會瞭解，較佳途徑可隨，例如， 接受者的情況而異。 沈以上指出的效用和指徵中的每一個而言，個別活性成份 的所需量取決於很多因素，其中包括待治療情況的嚴重程 度和接受者的特性，最後並將取決於專職醫師的判斷。然 而，總之，就上述效用和指徵中的每一個而言，合適的有 效劑量在每天接受者每仟克體重1至丨2〇毫克範圍内，以每 天每仟克體重3至90毫克範圍内較佳，以在每天每仟克體重 5至60毫克範圍内最佳，諸如每天每仟克體重5至2〇毫克。 必要時，劑量可呈現為在全天合適的間隔投藥的兩個、三 個、四個或多個亞劑量。 調配物包括適用於口服、直腸、鼻腔、局部（包括頰部和 舌下）、陰道或胃腸道外（包括皮下、肌肉内、靜脈内、皮 内、鞘内和硬腦膜外）投藥的那些。調配物可以單位劑型方 便地呈現，並可以藥劑學技藝中熟知的任何方法製備。這 類方法包括使活性成份與組成一種或多種配合劑的載體缔 合的步驟。通常，調配物的製備如下：使活性成份與液體 載體或細碎的固體載體或兩者均勾密切地缔合，如果= 要，然後使產品成型。 適於口服投藥的本發明的調配物可以如下分立單元呈現· 膠囊、扁形膠囊或片劑，每一含有預定量的活性成份；粉 -8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐） '-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

五、發明説明（6 ) ' -- d或顆粒’在含水或不含水液體中的溶液或懸浮液；水包 f或油包水液體乳液。活性成份也可作為大藥丸或糊劑而 王現，或可含於脂質體内。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 片训可經壓縮或模製而製造，視需要與一種或多種配合劑 …I在口適的機為中壓縮自由流動形式（諸如粉劑或顆 粒）的，舌性成份以製備壓縮片劑，視需要與黏合劑（如聚料 酮 < 明膠和羥丙基甲基纖維素）、潤滑劑、惰性稀釋劑、崩 解切（如#空基乙酸澱粉鈉、交聯聚烯吡酮、交聯幾甲基纖維 素鈉）、表面活性劑或分散劑混合。在合適機器中模製以惰 性液體稀釋劑潤濕的粉狀化合物之混合物，以製造模製片 ^片劑可視需要塗層或刻痕，並可調配以為其中的活性 成份提供緩慢或受控釋放，使用，例如，不同比例的羥丙 基甲基纖維素，以提供所需的釋放曲線圖。在合適的填充 機中，裝填疏鬆或壓縮的粉末，視需要與一種或多種添加 劑，以製造膠囊。合適的添加劑的實例包括黏合劑（諸如聚 烯吡酮和明膠）、潤滑劑、惰性稀釋劑和崩潰劑，如用於片 劑者。也可調配膠囊，使含有藥丸或分立的亞單元，以提 供概述的成份之緩慢或受控釋放。這可通過將藥物加擠壓 酸（如微晶纖維素）和稀釋劑（諸如乳糖）的潮濕混合物擠壓和 團成球狀而達到。這樣產生的球狀體可以半透膜（如乙基纖 維素和EudragitWE30D)塗層，以產生持續釋放的性質。 對於眼睛或其他外部組織（如嘴和皮膚）的感染，調配物以 局部軟膏或膏劑施用較佳，其中活性成份含有量如為〇.〇75 至2 0 % (重量/重量），以〇 2至丨5 0/❶（重量/重量）較佳，以 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480259 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ^___B7___五、發明説明（7 ) 0·5至1〇%(重量/重量）最佳。當在軟膏中調配時，活性成 份可與石壎族基劑或水混溶㈣膏基劑一起使用。活性成 份可與水包油膏劑基劑或油包水基劑一起在膏劑中調配。 必要時，膏劑基劑的水相可包括，例如，至少4〇-4 5 % (重f /重I )多疋醇，即具有兩個或多個羥基的醇， 诸如丙一醇、丁-U —二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油和 聚乙二醇及其混合物。局部調配物可令人滿意地包括能增 加活性成份通過皮膚或其他感染區的吸收或穿透。這類皮 膚穿透增強劑的例子包括二甲亞颯和相關的類似物。 此發明的乳狀液的油相可從已知成份以已知方式構成。儘 管此相可僅包含一種乳化劑，但理想的是，包含至少一種 乳狀液或脂或油與脂和油兩者的混合物。較佳的是，包括 一種親水乳化劑和一種作用為穩定劑的親脂乳化劑。包括 油和脂兩者也是較佳的。合起來看，有或沒有穩定劑的乳 化劑構成所謂的乳化蠟，蠟與油和/或脂構成所謂的乳化 軟霄基劑，形成膏劑調物的含油分散相。 適用於本發明的調配物之乳化劑和乳化液穩定劑包括聚氧 乙晞山梨糖醇酐單硬脂酸酯、山梨糖醇酯類8 〇、鯨纖硬脂 基醇、肉旦蔻醇、單硬脂酸甘油酯和十二垸基硫酸鈉。 按照第一法（Α)，本發明的化合物可製備如下：以約1 : 9 的化學計量比例混合硫酸和（丨S，4 R)-順式-4 - [ 2 -胺基_ 6 (環丙胺基）-9H -嘌呤-9-基]-2-環戊晞-1-甲醇，以在溶液 中較佳，以在含水有機溶劑中更佳，以在高溫較佳，以在 選定的溶劑系統的迴流溫度更佳。冷卻時，形成本發明的 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（2Η)χ297公慶) 、 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) Λϋϋ am^9 m·— nn nn

、1T 五、發明説明（8 ) 1 匕合物之結晶°較佳的是，通過以少量本發明的化合物"引 落液，完成結晶。視需要可使用洗滌和再結晶，以増加 產物的純度。 按照方法(B) ’通過以大體1 ·· 1莫耳比例在溶液中混合 (18’411)-順式_4’[2-胺基.6.(環丙胺基）_911_嗓呤_9_基]_ 2-環戊烯-丨_甲醇單硫酸鹽（1 :丨鹽）和（is，4r)_順式-4_ 胺基-6-(環丙胺基）_9H-嘌呤·9·基]_2_環戊埽·丨-甲 醇’可形成本發明的化合物。 本發明的化合物之特優製備法（C)包括將（1S，4R)-順式-胺基-6-(環丙胺基）-9H-嘌呤-9-基]-2-環戊晞-1_甲 醇的鹽轉變為本發明的化合物。適於轉變的鹽包括二羧酸 鹽，諸如琥珀酸鹽、穀胺酸鹽、半辛二酸（即從鹼：辛二酸 2 . 1形成的鹽）、己二酸鹽、富馬酸鹽、半癸二酸鹽（即從 驗·癸二酸2 : 1形成的鹽）和庚二酸鹽。可使用二羧酸鹽的 混合物。以使用琥珀酸鹽和穀胺酸鹽較佳。琥珀酸鹽的製 備’去敎述於專利合作條約中請書號專利合作條約/英國專 利95/02014中。具有轉變為半硫酸鹽用途&(1s，4R)-順式· 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

*1T 4_[2 -胺基-6_(環丙胺基）-9H -嘌呤-9-基]-2 -環戊晞-1-甲 醇的其他鹽包括苯甲酸鹽和水楊酸鹽及其混合物。這類鹽 代表本發明的另一方面。 在本發明的一個較佳方面，通過將硫酸與（1S，4R)-順式-4 一[2-胺基4-(環丙胺基）_9H•嘌呤-9-基]-2-環戊婦-1-甲 醇的鹽（而不是半硫酸鹽）以合適的化學計量的比例混合，可 充成轉變。為避免疑問，如鹽為1 ··丨鹽時[即（1 S，4R)_順 -11 -

480259 A7 B7 五、發明説明（9 式-4-[2-胺基-6-(環丙胺基）-9：^嘌呤_9_ 甲醇與酸之比例為…），合相化學 (1S，4R)-順式-4-[2-胺基-6-(環丙胺基卜9Η•嘌呤_9_基]一 2-環戊埽-丨-甲醇的鹽：硫酸）將為2 :丨，如鹽為2 :丨鹽時 (即（18,4尺）-順式-4-[2-胺基-6-(環丙胺基）_91^嘌呤_9-基]-2-環戊烯-1-甲醇與酸的比例為2 :丨），則將為工：工。 混^以在溶液中進行較佳，以在含水有機溶劑中更佳，以 在高溫較佳，以在選定的溶劑系統的迴流溫度更佳。在冷 卻反應混合物日寺，形成半硫酸鹽晶體’视需要引晶，如； 所述。鹽的這一相互轉變方法在由此獲得的本發明化合物 的純度方面提供優越性。 上述鹽轉變為半硫酸鹽的方法之特優特徵為，此轉變導致 光學純度增加，即在如此產生的本發明的化合物中不需要 的（1 R，4 S )異構體量較啟動鹽中所有的為少。 用於本發明的方法中的合適溶劑包括醇，諸如，例如，乙 醇或丙-2-醇。這類溶劑可單獨或混合使用，視需要在另一 有機溶劑諸如丙酮的存在下，或在水的存在下，從而形成 含水有機溶劑混合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 可按照已併入本文參考文獻之歐洲專利申請書號〇43445〇 或專利合作條約申請書號專利合作條約/英國專利/ 9500225，合成（1S，4R)_順式_4_[2_胺基(環丙胺基卜 9 Η - %吟-9 -基]-2 -環戊婦-1 -甲醇化合物。 可按照已併入在本文參考文獻之專利合作條約專利中請書 號專利合作條約/英國專利95/02014，可合成（1S，4R卜順 -12 B7 五、發明説明（1〇 式\4-[2·胺基冬（環丙胺基）_9η^9_基]·2_環戊婦小 甲醇化合物的琥珀酸鹽。 本發明進一步敘述於以下實例中 男J Τ砭些實例是用作說明， 但並不限於此。 如在以下實例中所用的，；[MS妾-^ ^ 表不工業用甲醇變性酒精 (變性酒精）的意思，ΙΡΑ表示丙_2_醇的意思。 中間物1 (ls，4R)m[2-胺基 (環丙胺基）·9Η-料.9-基]- 2 -環戊締-1 -甲醇之製備 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (1S，4R)-順式-4-[2-胺基(環丙胺基）·9Η_嘌呤 基]-2-環戊錦r - 1 -甲醇鹽酸鹽[歐洲專利〇43445〇(8 〇克）]在 工業用甲醇變性酒精（800毫升）中與環丙胺（丨丨〇毫升）一起 在迴流溫度下加熱約5小時。混合物冷卻至7〇至75它，逐 滴添加氲氧化鋼水溶液（1 〇 Μ , 5 5毫升，2莫耳當量）。所得 懸浮液冷卻至2 0至2 5 °C ,並過濾，收集的固體以z M s (2 X 6 〇愛升）洗條。合併的濾液和洗滌液以活性碳（8克）和助濾 劑鈉銘轉石J2(4克）處理，然後加熱至4〇至5〇°c。約〇 5小 時後’混合物冷卻至丨5至“它，過濾去除固體，以IMS(2 X 160毫升和1 X 80毫升）洗滌，合併的濾液和洗滌液減壓蒸 館’濃縮至殘餘體積約240毫升。添加IMS (560毫升），混 合物減壓濃縮至殘餘體積約240毫升。重覆稀釋和再結晶， 所得濃縮物以IMS(240毫升）稀釋，加熱得到完全溶液，分 成四等份。 一份減壓蒸餾，濃縮至殘餾體積約6 0毫升。添加丙酮 13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇χ 297公釐） 480259 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（11 )

(140毫升），混合物再濃縮至約60毫升。重覆稀釋和再濃縮 兩次，得到溶液體積約8 0毫升。所得懸浮液冷卻至〇至5 C ’過滤產物’以冷（0至5 C)丙S同（2X40毫升）洗〉條，真空 乾燥，得到橙色固體標題化合物（16·8克，90%) ; b-NMR (D20) 5 : 7.71 (s，1，嘌呤CH)，6·22 (m，1，=CH)，5·93 (m，1， = CH)，5.37 (m，1，NCH)，3.61 (m，2, 〇CH2)，3·04 (br m，1， 環丙基的0^)，2.82(1^111，1，〇11)，2.80-2.70 (111，1，（：11)，1.58-1.50 (m，1，CH)，0.90-0.60 (m，4, 2x環丙基的CH2)。

貫例A (1S，4R) -順式- 4- [2 -胺基- 6- (環丙胺基）-9H -嗓吟-9-基卜 2 -環戊烯-1 -甲醇半硫酸鹽之製備 水（2 5毫升）和異丙醇（100亳升）的攪摔混合物加熱至4 5至 5 5 °C，並添加（1 S，4 R)-順式-4 - [ 2 -胺基-6 -(環丙胺基）· 9 Η -嘌呤-9 -基]-2 -環戊晞-1 -甲醇琥珀酸鹽[世界專利 96/06844(5 0克，0.124莫耳）]，再以異丙醇（12.5毫升）沖 洗。在迴流溫度下加熱混合物約0.5小時，得到清澈溶液， 然後冷卻至6 5至7 5 °C，添加在水（12.5毫升）中的濃硫酸 (6· 07克，0.062莫耳）溶液。添加異丙醇（37·5毫升）和水 (12.5毫升）的混合物，溶液冷卻至45至5 5 °C ,於是添加真 正的（1S，4R) -順式- 4_[2 -胺基-6·(環丙胺基）-9Η·嘌呤- 9· 基]-2 -環戊締-1 -甲醇半硫酸鹽的晶種。在此溫度範圍禮摔 約1小時後使結晶確立，再添加異丙醇（300毫升），維持混 合物溫度於4 5至5 5 C範圍内。懸浮液在約2小時期間冷卻 至0至5 °C，過濾產物，以異丙醇（2X75毫升）洗務，在40 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 訂 480259 A7 五、發明説明（12 ) 土45 C真2乾燥，得到淡黃褐色標題化合物粉末㈠冬3克， 9 0 /〇)，m.p. 224-225 C (分解）；ih_nmr (二甲亞颯-d6) 6 : 8.53 (vbr m，U NH)，7.8〇 (s，1，嗓吟CH)，6 67 ㈨叫 u NH2)5 6.13 (m? 1? =CH), 5.87 (m? U .CH), 5.40 (m? 1, NCH)? 3.45 (d，J-5.8 Hz，2，〇CH2)，2.96 (br m，1，環丙基的 CH)， 2.87 2.67-2.57 (mM5CH)? 1.65-1.55 (m5l5CH)5 0.84-0.64 (m，4, 2x環丙基的CH2)。

實例B (13,4尺）-順式_4_[2-胺基_6-(環丙胺基）_911_嘌呤-9_基]_ 2 -環戊埽-1 -甲醇半硫酸鹽之製備 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在工業用甲醇變性酒精（IMs)(7〇〇〇毫升）中的〇s，4r> 順式-4-[2-胺基-6-(環丙胺基）_9H-嘌呤基卜八環戊烯· 1-甲醇琥珀酸鹽[世界專利96/06844( 1000克，2.48莫耳）] 的攪拌懸浮液在迴流溫度下加熱約〇5小時，得到清澈溶 $。溶液冷卻至約70t ,添加在IMS(1〇〇〇毫升）中的濃硫 酸（121克，1 ·23莫耳）溶液。在以真正的（丨S，4R卜順式_4_ [2-胺基-6-(環丙胺基）-9H_嘌呤_9_基]_八環戊埽“-甲醇 半硯酸鹽引晶後，混合物在約7〇t：攪拌，使產物結晶。在 約0.5小時後，混合物在約2小時期間冷卻至2 〇至3 〇它。過 濾混合物，濾餅以IMS(2 X 2000毫升）洗滌，並在4〇至45 c真芝乾燥’得到淡黃褐色標題化合物粉末（7料克， 92%)，光譜與實例a中產物的完全相同。

實例C (13,4尺）_順式-4-[2_胺基-6-(環丙胺基）_911-嘌呤_9_基]· -15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇χ 297公釐 B7 五、發明説明（13 ) 2 -環戊烯-1 -甲醇半硫酸鹽之製備 在工業用甲醇變性酒精（IMS)(3〇毫升）和水（5毫升）中的 US，4R)-順式-4_[2-胺基_“（環丙胺基卜9h_嘌呤·9·基]_ 2-環戊烯-1-甲醇琥珀酸鹽（1〇克，〇〇25莫耳）中的懸浮液 在迴流溫度下加熱約0.5小時，得到清澈溶液。溶液冷卻至 55至65 C ,添加在水（2.5毫升）中的濃硫酸（121克， 0.0123莫耳）溶液，隨後添毫升）與水（2·5毫升） 的混合物。混合物進一步冷卻至㈠至”它，在約〇·25小時 期間在此溫度範圍内添加丙酮（8 〇毫升）至混合物内。所得 懸浮液在約1小時期間冷卻至〇至5t。過濾產物，以丙酮（2 X 10毫升）洗滌，並在40至4 5°C真空乾燥，得到淡黃褐色 標題化合物粉末（6.28克，82%)，在光譜上與實例A產物完 全相同。

實例D (13,411)-順式-4-[2-胺基-6-(環丙胺基）-911-嘌呤-9-基]- 2 -環戊晞-1 -甲醇半硫酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (1S，4R) -順式- 4- [2 -胺基- 6- (環丙胺基）-9H -嘌呤- 9-基]-2-環戊烯-1_甲醇（中間物1 )(5 98克，〇 〇21莫耳）懸浮 於IMS(40毫升）中，在迴流溫度加熱懸浮液約〇5小時。混 合物冷卻至70至75 °C，將溶於IMS( 1 0M，1.03毫升， 0 · 0 1 0莫耳’ 0.5莫耳等價物）中的濃硫酸溶液與ims( 1 〇毫 升）之混合物逐滴加入混合物中。再以另外的〗M s (丨〇毫升） 洗提此酸液’所得懸浮液冷卻至〇至5它。過濾分離產物， 以IMS(2 X 12亳升）洗滌，在4〇至45 真空乾燥，得到淡 -16- 石氏張尺度適用中國國家標準見格（210X297公釐） 480259 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（14 ) 黃色固體標題化合物（6· 15克，88%)，光譜與實例A產物的 %全相同。

實例E (1S，4R) -順式- 4- [2 -胺基- 6- (環丙胺基）-9H -嗓呤-9-基]_ 2 -環戊晞-1 -甲醇半硫酸鹽之製備 中間物1的IM S溶液之另一份加熱至7 5至8 0 °C，以保證得 到充全溶液。此冷卻至7 0至7 5 °C，逐滴添加在IM S ( 3 0毫 升）中的濃硫酸（3 · 9 0克，0 · 0 4莫耳）溶液，以得到燈色懸浮 液。混合物在約2小時期間冷卻至〇至5 °C，過濾產物，以 IMS(2X40毫升）洗務，在40至45°C真空乾燥，得到黃/ 橙色固體標題化合物（17.7克，76。/。），光譜與實例a產物的 冗全相同。 在此產物中，5·0克懸浮於異丙醇（IPA)(40毫升）與水（1〇 毫升）的混合物中，在迴流溫度下加熱約〇·5小時，然後冷卻 至5 5至6 0 °C，於是添加真正的（1 S，4 R)-順式-4 - [ 2 -胺基-6-(環丙胺基）-9H -嗓呤-9-基]-2-環戊晞-1-甲醇半硫酸鹽 晶種。懸浮液進一步冷卻至0至5 °C，維持溫度約1小時。過 濾固體，以IP A(2 X 5毫升）洗滌，並在40至45 °C真空乾 燥’得到米色標題化合物粉末（4 · 4克，8 8 % )，光譜與實例 A產物的完全相同。

實例F (1S，4R) -順式- 4- [2 -胺基- 6- (環丙胺基）-9H -嗓吟-9-基卜 2 ·環戊晞-1 -甲醇苯甲酸鹽之製備 (1S，4R) -順式- 4- [2 -胺基- 6- (氯）-9H -嘌呤-9-基]-2 -環 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0、〆297公釐) " " ' '" (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中夬標隼局員工消費合作杜印製 480259 A7 ----- -B7_ 五、發明説明（15 ) 戊缔-1 -甲醇鹽酸鹽[歐洲專利〇43445〇(7〇克）]在IMSP00 愛升）和環丙胺（94.5毫升）中在迴流溫度下加熱約4小時。溶 液冷卻至45至50°C，並以助濾劑鈉鋁磷石J2 (3.5克）和活 性碳（7克）處理。在約0.5小時後，混合物冷卻至2 〇至2 $ °C，並過濾。在IMS (2 X 140毫升）洗滌固體，合併的濾液 和洗滌液減壓蒸餾濃縮至體積約為210毫升。重覆稀釋和再 濃縮一次，最後的濃縮物分成七等份。 一部份（約0.0 3 3莫耳）以IMS(80毫升）稀釋，並加溫直至 得到完全溶液。作為單份，添加苯甲酸（4.85克，0.03 9莫 耳）’混合物在7 0至7 5 °C加熱，得到完全溶液，然後使其緩 慢冷卻。混合物在4 0至4 5 °C以真正的（1 S，4 R)-順式-4 - [ 2 -胺基-6-(環丙胺基）-9H -嗓呤-9 -基]-2-環戊晞-1-甲醇苯甲 酸鹽引晶，混合物再冷卻至0至5°C。過濾固體，以IMS (2 X 20毫升）洗滌，40至45°C真空乾燥，得到白色固體標題 化合物（8.7 克，64%) ; mpt ·· 1 56 - 157 °C ; iH-NMR (二甲 亞砜-d6) 5 : 7.95 (m，2，苯甲酸鹽CH)，7.63 (m，1，苯甲酸 鹽 CH)，7.61 (s，1，嘌呤 CH)，7·50 (m，2，苯甲酸鹽 CH)，7.28 (br m，1，NH)，6.11 (m，1，=CH)，5.86 (m，1，=CH)，5.81 (br s， 2, NH2)，5.39 (m，1，NCH)，3.45 (d，J=6.0 Hz，2，OCH2)，3.04 (br m，1，環丙基的CH)，2.87 (br m，1，CH)，2.65-2.55 (m，1， CH)，1.63-1.53 (m，1，CH)，0.70-0.54 (m，4，2χ環丙基的 CH2)。

貫例G (1S，4R) -順式- 4- [2 -胺基- 6- (環丙胺基）·9Η -嘌呤-9_基]· -18 - ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐7" ^ —--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T -1¾ 480259 A7 五、發明説明（16 2 -環戊烯-1 -甲醇半硫酸鹽之製備 在1升）中的（1S，4R)_順式_4-[2·胺基-6-(環丙 月女基）-9H -嘌呤-9-基]-2 -環戊缔_丨_甲醇苯甲酸鹽（5克， 〇 _ 〇 1 2莫耳）的懸浮液加溫至6 〇至6 5。添加在水（丨·25亳 升）中的濃硫酸（0.64克，0.006 5莫耳）溶液，所得混濁懸浮 液加溫至7 5至7 5 t。混合物冷卻至2 〇至2 5 °C並過濾。固體 以I P A (2 X 1 〇毫升）洗滌，並在4 〇至4 5真空乾燥，得到 白色固體標題化合物（3·75克，87%),光譜與實例A化合物 的冗全相同。 實例Η (1 S，4 R)-順式-4 - [ 2 -胺基-6 -(環丙胺基）-9 Η -嘌呤_ 9 -基]-2-環戊烯-1-甲醇穀胺酸鹽之製備 在IMS(250毫升）和環丙胺（3 〇毫升）中的（丨s，4R卜順式-4-[2 -胺基-6-(氯基）-9H -嘌呤-9-基]-2-環戊缔-1-甲醇鹽 酸鹽[歐洲專利〇434450](25克，0.0 83莫耳）在迴流溫度下 加熱約4小時。溶液冷卻至4 5至5 0 °C，以IM S ( 7 5毫升）稀 釋’並以活性碳（1克）和助濾劑鈉鋁磷石j 2處理。約1小時 後，混合物冷卻至20至25°C，並過濾。固體以IMS(50毫 升）洗條，合併的濾液和洗滌液以IM S (1 50毫升）洗滌，然 後並減壓蒸餾，濃縮至約7 5毫升）。混合物以IM S ( 9 0毫升） 稀釋，並再濃縮至約7 5毫升。再重覆稀釋和再濃縮過程兩 次。最後的濃縮物以IM S (7 5毫升）稀釋，並加熱至7 0至7 5 °C，以得到溶液。至此，添加在I μ S (7 5毫升）中的穀胺酸 (1 3克’ 0 . 〇 9 8莫耳）溶液（已預熱至7 0至7 5 °C )。混合物再 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再^ I· 本 頁 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 480259 A7 ______B7 五、發明説明（17 ) 以I M S (2 5笔升）稀釋，並在約2小時期間冷卻至約2 5艺。混 合物進一步；^卻至〇至5t；，攪拌約2小時，並過濾，產物以 IMS(2 X 50 t升）洗滌，在約4yc真空乾燥，得到淡棕色固 體標題化合物（27.1 克，78%) ; m.p 184 _ 188π ; ih_NMr (二甲亞颯-d6) 5 : 7.60 (s，1，嘌呤⑶），7·27 (br m，l Nh)， 6.10 (m，1，-CH)，5·86 (m，1，=CH)，5·82 (br s，2, NH2)，5.39 (m，1，NCH)，3.44 (d，J=5.9 Hz，2, 〇CH2)，3.04 (br m，1，環 丙基的 CH)，2·87 (br m，1，CH)，2.65-2.55 (m，1，CH)，2·44 (t， J=7.2 Hz，4,穀胺酸鹽2xCH2)，1.70 (m，J=7 2 Hz，2,穀胺酸鹽 CH2)，1.62-1.)4 (m，1，CH)，0.68-0.54 (m，4，2x環丙基的 CH2)。

實例I (13,411)-順式-4-[2-胺基-6-(環丙胺基卜91^嘌呤-9_基]· 2 -環戊烯-1 -甲醇半硫酸鹽之製備 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在IPA(80亳升）和水（20毫升）混合物中的（1S，4R)_順式一 4-[2-胺基-6-(環丙胺基）-9H -嘌呤-9-基]-2-環戊婦-1-甲 醇穀胺酸鹽（20克，0.048莫耳）懸浮液加熱至迴流，以得到 溶液。溶液冷卻至約75 °C，並添加在水（5毫升）中的濃硫酸 (2.4克’ 0.024莫耳）。所得溶液以IPA(16毫升）和水（4毫 升）的混合物稀釋，然後以IPA(2〇毫升）稀釋。溶液冷卻至 50至55°C，以真正的（1S，4R)-順式胺基-6-(環丙胺 基）-9H-嗓呤-9-基]-2-環戊晞-1-甲醇半硫酸鹽引晶，並揽 拌約3 0分鐘。在約1 5分鐘期間添加IP A ( 1 60毫升）至所得雖 浮液中，然後在約2小時期間冷卻懸浮液至約2 5 t ,然後至 -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ' '' -- 480259 經濟部中央標孪局員工消費合作衽印製 A7 五、發明説明（18 ) 約0-5 C。在再攪拌2小時後，過濾產物，以ΙρΑ(2 χ 4〇亳 升）洗滌，在約45°C真空乾燥，得到淺棕色固體標題化合物 (14·98克，93%)，光譜與實例A產物的完全相同。

實例J 在其對映異構體存在下，從琥珀酸鹽製備（ls，4R卜順式_4_ [2 -胺基-6-(環丙胺基）-9H -嘌呤-9-基]-2 -環戊婦-i_甲醇 半硫酸鹽 (1 S，4R) -順式- 4-[2 -胺基_6-(環丙胺基）-9Η·嘌呤- 9- 基]-2-環戊烯-1-甲醇琥珀酸鹽和其對映異構體（134克， 〇 ·3 3莫耳）[如手性高效液相色譜（洗脫液為在ρΗ 6 5 〇 〇5Μ 含水磷酸鉀緩衝液中的1〇體積/體積乙腈；柱“⑺以Tech Chiral-AGP ’ 100X4.0毫米；流量u毫升/分鐘；在22〇毫 微米檢測）所示.，具有對映異構體比例97·5 : 25]的混合物 懸浮於異丙醇（ΙΡΑ)( 302毫升）和水（67毫升）中，並加熱至 迴流溫度’得到清澈溶液。溶液冷卻至7 5至8 〇它，添加在 水（33.5¾升）中的濃硫酸（16.26克，0.165莫耳）溶液，用熱 過濾使溶液澄清，在與IPA和水（3 : i，134毫升）的混合液 經濾、器後’滤液和洗}條液冷卻至4 5至5 0 °C，以真正的 (13,4以）-順式-4-[2-胺基-6-(環丙胺基）-911-嘌呤-9_基]- 2-環戊烯-1-甲醇半硫酸鹽引晶。在此溫度範圍添加另外的 IPA(804毫升），所得懸浮液冷卻至〇至5°c。過濾懸浮液， 產物以IP A (2 X 200毫升）洗滌，在40至45°C真空乾燥，得 到白色結晶固體標題化合物（75克，6 8 %)。 以手性高效液相色譜（條件如上）對產物的分析顯示對映異 21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

五、發明説明（19 Α7 Β7 構體的比例為9 9.2 : 0.8。 使用投料琥珀酸鹽不同比例的對映異構體，採取同樣實驗 方案，以8克的規模進行一系列類似實驗。結果以表格形式 總結如下： 投料琥珀酸鹽的對映異構體比例 99.5 ： 0.5 99.0 : 1,〇 98.0 ： 2.0 96.0 ： 4.0 產物半硫酸鹽的對映異構體比例 99.9 ： 0.1 99.7 ： 0.3 99.5 ： 0.5 99.0 ： 1.0 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} :裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例K 在其對映異構體存在下，從穀胺酸鹽製備（1S，4R)-順式-4-[2 -胺基-6·(環丙胺基）-9H -嘌呤-9-基]-2-環戊晞-1-甲醇 半硫酸鹽 (18,411)-順式-4-[2-胺基-6-(環丙胺基）-911-嘌呤-9-基]-2-環戊烯-丨-甲醇穀胺酸鹽及其對映異構體（1〇〇克， 0.2 3 9莫耳）[如手性高效液相色譜（條件如以上實例j中的） 所示，具有對映異構體比例98.6 : 1.4]的混合物懸浮於異丙 醇（IPA)(400毫升）和水（1〇〇毫升）中，並加熱至迴流溫度， 得到清澈溶液。溶液冷卻至70至75°C，添加在水（25毫升） 中的濃硫酸（12.01克，0.12 2莫耳）溶液，隨後添加ip a和 水（4 : 1，1〇〇毫升）的混合物，然後添加ipA( 1〇〇毫升）。 溶液冷卻至5 0至5 5 °C，以真正的（1 S，4 R) ·順式-4 - [ 2 -胺 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X 297公釐） 、11 480259

基- 6- (環丙胺基）-9H -嘌呤-9-基]-2-環戊晞-1-甲醇半硫酸 鹽引aer。在此溫度範圍再添加I p a ( $⑼毫升），所得懸浮液 冷卻至0至5 C。過濾懸浮液，產物以〗p A ( 2 X 200毫升）洗 滌’在4 0至4 5 °C真空乾燥，得到白色結晶固體標題化合物 (7 2 克，9 0 %)。 以手性南效液相色譜（條件如以上實例j中的）對產物的分 析顯示對映異構體的比例為99.6 : 〇.4。

實例L (1 S，4 R)-順式-4 - [ 2 -胺基-6 -(環丙胺基）-9 Η -嘌呤-9 -基]-2 -環戊烯-1 -甲醇水楊酸鹽之製備 (1 S，4R) -順式- 4-[2 -胺基- 6-(環丙胺基）-9Η -嘌呤_9_ 基：1-2-環戊烯-1-甲醇（中間物）（1〇克，〇〇〇35莫耳）和水 楊酸（0.482克，0.003 5莫耳）在iMS(約25毫升）中加熱，直 至形成清澈溶液。使其冷卻至約2 〇它，過濾所得懸浮液， 固體產物在約4 0 °C真空乾燥，得到白色固體標題化合物 (1·163 克，78%) ; m.Pt : 195 - 198°C ; h-NMR (二甲亞石風 d6) 5 : 7.78 (d of d，J=7.7 Hz，J=1.7 Hz，1H，芳基CH)，7 66 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (s，1，嘌呤CH)，7.66 (br m，1H，NH)，7.43-7.48 (m，1H，芳夷 CH)，6.85-6.92 (m，2H，2x 芳基 CH)，6.11 (v br s，2, 6.11 (br m，1H，〇H)，5.87 (m，1H，=CH)，5·40 (m，1H，NCH) 3.45 (m，2H，〇CH2)，3.03 (br m，1H，環丙基的CH)，2.87 (br m，1H，CH)，2.55-2.65 (m，1H，CH)，1,63- 1.55 (m，1H，CH) 0.73-0.58 (m, 4, 2x環丙基的CH2)。 ’ 使用在實例G中所述用於與使苯甲酸鹽轉變為半硫酸鹽類 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 480259 A7 _____B7 五、發明説明（21 ) 似的方法，如此形成的水楊酸鹽可轉變為想要的半硫酸 鹽。 實例Μ (1S，4R) -順式- 4- [2 -胺基- 6- (環丙胺基）_9Η -嘌呤基卜 2 -環戊烯-1 -甲醇一硫酸鹽之製備 在工業用甲醇變性酒精（IMS)(40毫升）中的（1S，4R)-順 式- 4- [2 -胺基-6-(環丙胺基）-9H -嘌呤-9-基]-2-環戊烯-卜 甲醇（10.00克，〇·0 3 5莫耳）的攪拌懸浮液加熱至6(rc ,得 到清澈溶液。逐滴添加在IMS(15毫升）中的濃硫酸（6·99 克，0.07莫耳）溶液内，混合物在迴流溫度下加熱約〇.25小 時，以再次得到清澈溶液。在約丨小時期間此混合物冷卻至 2 0至3 0 C ’在冷卻期間出現結晶。此懸浮液在約〇.25小時 期間再冷卻至0至5 °C ,在此溫度範圍攪拌約丨小時。過濾產 物’以IM S ( 2 X 1 5毫升）洗滌，在4 〇至4 5 °C真空乾燥，得 到白色細粉標題化合物（9〇7克，67·5〇/〇) ; 1h_nmr (二甲亞 石風-d6) 5 : 〇·78 (2H，m)，0.93 (2H，m)，1.1〇 (3H，t，J 7.1

Hz)(乙醇），1.63 (1H，dt，J 13.8, 5·5 Hz)，2.64 (1H，dt，J 13.8, 8·8Ηζ)，2.8-3.0 (3H 寬 m)，3.46 (2H，m)，3·74 (2H，q，J 7·1

Hz)(乙醇），5.42 (1H，m)，5.88 (1H，m)，6.17 (1H，m)，5.4-7.8 (寬，可交換），8.0 (1H，s)。

實例N (1S，4R) -順式- 4- [2 -胺基- 6- (環丙胺基）-9H -嘌呤-9-基]-.2 -環戊缔-1 -甲醇半硫酸鹽 在異丙醇（IPA)(30毫升）和水（1〇毫升）中的（is，4R) -順 -24 - 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（21 〇χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) «冬· 訂 A7 五、發明説明（22

式^-[2-、胺基-6·(環丙胺基）_9h•嘌呤·9_基]環戊埽 甲醇&酸鹽（5·00克，〇.〇 1 3莫耳）和（1 S，4R) -順式二4-[2 基_6-(%丙胺基）_9]9_嘌呤_9_基卜2_環戊烯_1_甲醇 〇 1 3莫耳）的攪拌混合物在迴流溫度下加熱約 〇·25小時，#到清澈溶液。溶液冷卻至約5 5至5 5 t，在約 〇·25小時期間添加IpA (4〇毫升），維持溫度於5〇至5代。 在添加期間出現結晶。在約1小時期間冷卻混合物至20至 3J)C，然後在約〇·25小時期間再冷卻至〇至5艺，在此溫度 範圍内抵拌約1小時。過濾產物，以〗p A (2 X 1 〇毫升）洗 滌，在40至45 C真空乾燥，得到白色細粉標題化合物（5.7 克，59· 1〇/0)，光譜與實例a產物的完全相同。 i_例 1 : KMMMJL 通過成份與聚埽吡酮溶液的濕成粒作用，隨後添加硬脂酸 鍰和壓縮’製備以下調配物A、B和c。

調配物A (請先閲讀背面之注意事養再^€本頁) ——裝 丹^^本 訂 產克 毫克/片 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (a) 活性成份 (b) 乳糖(英國藥典） (c) 聚缔吡酮(英國藥典） (d) 羥基乙酸澱粉鈉 ⑷硬脂酸鎂 250 250 210 26 15 9 20 12 500 3 300 線 25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 480259 A7 B7 五、發明説明（23 ) 毫克/片 毫克/片 ⑻活性成份 250 250 (b)乳糖 150 - (c)微晶纖維素pH 101 60 26 (d)聚晞吡酮(英國藥典） 15 9 (e)羥基乙酸澱粉鈉 20 12 (f)硬脂酸鎂 5 500 3 300 調配物C U受控釋放調配物） 通過以下成份與聚烯吡酮溶液的濕成粒作用和隨後添加硬 脂酸鎂並壓縮，以製備該調配物。 毫克/片 (冱)活^生成份 500 ⑻羥丙基甲基纖維素(優質甲素纖維素K4M) 112 (c) 乳糖(英國藥典） 53 (d) 聚晞吡酮(英國副藥典） 28 (e) 硬脂酸鎂 1 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 700 將活性成份分散於卵磷脂和花生油中，並將分散系統裝入 彈性軟膠囊，以製備膠囊。 調配物C (受控釋放膠囊） -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 480259 A7 B7 五、發明説明（24 ) 通過使用擠壓機擠壓a、b*e成份，隨後將擠出物團成球 狀’以製備以下受控釋放膠囊調配物。乾燥的藥丸然後以 釋放控制膜（d )覆蓋，並裝入由兩部份組成的硬膠囊。 ⑻活性成份 (b) 微晶纖維素 (c) 乳糖(英國藥典） (d) 乙基纖維素 毫克/膠囊 250 125 125 13 513 1周配物D (塗膜片劑） 使用直接壓縮法製備以下塗膜片劑。將（is,4r)_順式_ [2-胺基-6-(環丙胺基）_9H-嘌呤_9_基]-2_環戊晞_丨_甲 的半&酸鹽過碎’並與微晶纖維素和羥基乙酸澱粉鈉… 合。然後將硬脂酸鎂和膠態二氧化硅過筛，並與其他成份 混合。此捧合物壓縮成片劑，錢並使用標準塗膜技術塗 膜。 4- 醇 混 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 片芯 ⑻半硫酸鹽 微晶纖維素 (C)羥基乙酸澱粉鈉 (d)硬脂酸鎂 麾克/片 351.0 414.6 24.08.0 •27- 480259 A7 B7 五、發明説明（25 (e)膠態二氧化硅 2.4 片芯總重量 800.0 片劑塗層 (f)Opadry™ Yellow 24.0 (g)純水(美國藥典） 足量 片劑總重量 824.0 片芯内膠態二氧化硅量例如可變動至0.8毫克 實例2 :針劍 活性成份 無菌、去熱原磷酸緩衝液(pH7.0) 至 0.200 克 10毫升 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 活性成份溶於大部份磷酸緩衝液（3 5 - 4 0 °C )中，然後補足 體積，並經無菌微孔濾器濾入無菌1 0毫升琥珀玻璃管形瓶 (1型），以無菌密封瓶塞封口。 實例3 ：肌肉内注射 活性成份 0.20克 芊醇 0.10克 糖糠醛7 5 1.45克 注射用水 足量至 3.00毫升 活性成份溶於糖糠醛中。然後添加芊醇並溶解，添水至3 .毫升。混合物然後經無菌微孔濾器過濾，並密封於無菌3毫 升玻璃管形瓶（1型）中。 -28 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（26 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例4 糖裝懸浮液 活性成份 山梨糖醇 甘油 可分散纖維素 苯甲酸鈉 香料，桃味17.42.3169 純水 足量至 〇·2500 克 1.5000 克 2.0000 克 0.0750克 0.0050 克 0.0125毫升 5.0000毫升 苯甲酸鈉溶於一部份純水中，並添力步 活性成份並使其分散。增賴（可分散°梨糖醇溶液。添加 中。混合這兩個分散系、统，以純足至織所隹素散於甘油 她:紐 補足至所需體積。 250 硬脂(英國藥典)(Witepsol HI 5_Dy_it Nobel> 77〇 1020 活性成份 活性成份用作粉劑，其中至少9 〇 %的顆粒直徑等於或小 於63微米。 在蒸汽夾套鍋内，在最高4 5 °C溫度下，熔融1 / 5的 Witepsol H15。活性成份經200微米篩子過篩，使用配備切 研器的西佛森（silverson)，邊混合邊添加至溶融的基劑内， -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣

、1T 480259 A7 B7 五、發明説明（27 ) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 直至達到均勻分佈。 維持混合物於4 5 °C，將剩餘Witepsol Η1 5添加至懸浮液内， 攪拌以保證混合均勻。全部懸浮液通 過250微米不鏽鋼篩板，持續攪拌，使其冷卻至4 5 °C。在 3 8 °C至4 0 °C溫度下， 2.02克混合物裝入合適的塑模中。使 栓劑冷卻至室溫。 實例6 :陰道藥栓 毫克/陰道藥栓 活性成份 250 無水葡萄糖 380 馬鈴薯澱粉 363 硬脂酸鎂 7 1000 活性成份用作粉劑 ，其中至少9 0 %的顆粒直徑等於或小 於6 3微米。 以上成份直接混合 ，直接壓縮所得混合物以製備陰道藥 栓。 實例7 :局部調配物 膏劑 活性化合物 5.00 克 甘油 2.00 克 鯨蠟硬脂基醇 6·75 克 十二燒基硫酸鋼 0.75 克 白色軟石壤 2.50 克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480259 A7 B7 5.00 克 0.10 克 100.00 克 五、發明説明（28 ) 液體石蠟 氯甲酉分 純水 至 在純水和甘油的混合液中溶解活性化合物，並加熱至7 0 °C。在7 0 °C加熱剩餘的成份。將這兩部份加在一起並使其 乳化。冷卻並裝入容器内。 請 先 閱 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X：Z97公釐） 480259 谬，為

第87107544號專利申請案 …' .....................J 中文補充說明書(88年10月） 阿巴卡維爾(abacavir)之半硫酸鹽與琥ίό酸鹽之比較 半硫酸鹽相較於琥拍色酸鹽具有許多優點： 1. 具有較高的水溶液穩定性 2. 較易與過濾及乾燥 3. 以單一定形型式及高度結晶型存在 4. 不迅速水合或溶劑化 5. 不傾向於聚集因此不需高能量之研磨 此等優點可由下列資料所支持： 1.水溶液穩、定4生 此二鹽之水溶液穩定性如下： 25 °C下於蒸餾水中琥珀酸鹽為14.3毫克/毫升 2 5 °C下於蒸餾水中半硫酸鹽為7 7毫克/毫升 對於醫藥劑而言，此較高的水溶液穩定性優點為可用於製備較高濃度之溶 液配方，其特別適合於小兒科病患之投藥。

P:\PTS\WKC\CHINESE\52936SUP.DOC\WCK 2.過漉及乾燥 在製備郝巾’半破鹽具有改良之顧及乾燥性質如下所述： 在製&琥麟鹽(8批次辦’其所需平均的過_間為π.5小時，而平均 的乾燥時間為58小時。在製造半硫酸鹽(15批次)時，其所需平均的過濾 時間僅為16分鐘，而平均的乾_間為13 7小時。 此外伽酸鹽的過遽易使過遽盤的孔洞阻塞，使隨後的過滤較慢，且在 更換批次時需要清m此乃為另人不欲之情況(㈣時間及損耗物 料）。在製造的環境·F 可再使用而不f於更無次間清洗，此等便 易性可在製備半硫酸鹽時達成。因此，相較於_酸鹽，在製備半硫酸鹽 時具有操作上之優點。 3.晶型 進行半硫酸鹽之多晶型研究’該鹽由阿巴卡維爾之自由驗及硫酸於甲醇或 水【生丙酮中m或自阿巴卡維爾之琥_趙及碰於水性丙冬醇或工 業用曱醇$酮與水之此合物製得；或自阿巴卡維爾之穀胺酸鹽及硫酸於 生丙2醇n阿巴卡維爾之半硫酸鹽自多種溶劑中再結晶，包括 水、N，N-二甲基甲崎卿）、甲醇、丁-丄♦二甲基亞爾麗〇)、水 性乙醇、水性丙_2_醇、水性丁_丨♦水性乙腈、水性丙酮、祕〇/丙 酮、DMSO/乙腈、DMS0/丙_2·軌D_乙酸乙g§e超臨界液體結晶 化可自甲醇、DMF及DMSO中進行。 在這些樣品的X射線粉末繞射明巾，並未發猶證據顯示多晶型或溶 劑化物之形成。 阿巴卡維狀半硫義可於6〇。咖％_财_下齡找6週，於 P\PTS\WKC\CHINESE\52936SUP.D0C\WCK *· 2 - 80 °C/周邊濕度下儲存多 二如w的結晶型並未改變。 再者’由咖的結果可瞭解半魏鹽具有恒定的單 =_…虎,酸鹽具有多於，之熔點，顯示琥： 义存在。此可由圖卢+ ㈡以風夕日曰型 熱分析。 固2仔知，此二圖分麵示半硫酸鹽及_酸鹽的 4.水合/溶劑化 琥趙鹽不具有明顯的化學計量之水合態，且該鹽依糊的相龍度會可 逆也吸收从；目反地，半硫酸鹽並不會吸收濕氣，並可於⑽％相對濕 度下保留其無水態。此由圖3所示，其顯示琥触鹽在⑽相對渴度下及 半硫酸鹽在篇鱗齡獨水合鱗，圖4麵斜硫酸財·相 對濕度下的水合曲線。

琥珀酸鹽的結晶度視其水合及/或溶劑化程度而定。無水、去溶劑化之琥 珀鉍鹽其結晶塊具有較咼的障礙度，此與半硫酸鹽相反，其對於水合及溶 劑化較不敏感，並具有較高的結晶度。 這些特徵的結果對於大規模製造的乾燥步驟影響，為琥珀酸鹽會發生凝結 而產生硬球狀之材質，伴隨有操作上的困難(需要高能量的研磨以使材料 變成粉末以進一步加工）。另一方面，半硫酸鹽在大規模製造時，可乾燥 成流動的粉末及易於操作的性質(在打錠前不需要高能量的研磨，且易於 流入打錠機内）。

P:\PTS\WKC\CHINESE\52936SUPDOC\WCK 480259 5.聚集作用 由半硫酸鹽的掃瞄式電子顯微鏡圖(SEMs)顯示高度的結晶片塊，而琥珀 酸鹽則顯示出旋床狀(lathe-shaped)顆粒的聚集，其如圖5及圖6所示。這 些結果顯示此二鹽類的結晶性質。在SEMs顯示的大塊材料，係因於機械 式乾燥器乾燥，導致琥珀酸鹽聚集的凝結影響，因而需要研磨步驟，但對 於半硫酸鹽則並無不良之影響。 P:\PTS\WKC\CHINESE\52936SUP.DOC\WCK -4- 480259 iJ .'ϊ1.:，』·;.

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第87107544號專利申請案 中文補充說明書（90年2月） 表一 實例A 參考樣品 游涛 隹驗 (1間距(A) 2Θ (。） d間距(A) 2Θ (°) d間距(人） 2Θ (。） 9.5 9.3 9.4 9.4 11.0 8.1 7.3 12.1 7.3 12.2 8.6 10.2 7.2 12.4 7.1 12.4 8.3 10.7 5.2 17.2 5.1 17.3 7.5 11.9 4.8 18.4 4.8 18.4 5.9 15.0 4.6 19.4 4.6 19.4 5.5 16.1 4.2 21.4 4.1 21.5 5.3 16.6 3.9 22.6 3.9 22.7 5.1 17.4 3.4 26.5 3.4 26.6 4.5 19.5 4.4 20.2 3.9 23.0 3.5 25.1

U:\TYPE\WCK\WKC\B\52936SUP. DOC 480259 表二 d間距(A) 2Θ (〇) 11.7 7.6 6.1 14.5 5.8 15.2 4.5 19.6 4.5 20.0 3.8 23.5 3.7 24.1 3.4 26.2 U:\TYPE\WCK\WKC\B\52936SUP.DOC -2-

Claims (1)

1. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

   本紙浪尺度適用中國國家標準（cns77^ (17^7 仆賴3 年$ j37!〇7544號專利中請案 心8 …Γ…f請專利範圍修正本(91年1月） 六、申請專利範圍 1· 一種（1S，4R)-順式-4-[2-胺基-6-(環丙胺基）-9H-嘌呤-9 -基]-2 -環戊婦-1 -甲醇之半硫酸鹽。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，係用於治療病毒感 染。 3·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中該病毒感染為 HIV或HBV感染。 4· 一種製備根據申請專利範圍第1項之化合物的方法，該法 包括·以1 : 2的化學計量的比例混合硫酸和（丨s，4 r) _順 式- -胺基- 6- (環丙胺基>9H -嘌呤·9 -基]-2 -環戊 烯-1 - Τ醇。 5· —種製備根據申請專利範圍第丨項之化合物的方法，該法 包括·在落液中以1 : i莫耳比例混合（丨S，4R)·順式_4· [2-胺基-6-(環丙胺基）_9H_嘌呤基]_2_環戊晞甲 醇硯酸鹽（1 : 1鹽）和（1S，4R)-順式_4-[2_胺基_6_(環丙 胺基）-9H-嘌呤-9-基]-2-環戊烯-1_甲醇。 6·種製備根據申請專利範圍第1項之化合物的方法，該法 包括：混合硫酸和（1S，4R)-順式-4-[2-胺基-6-(環丙胺 基）-9H-嘌呤-9-基卜2-環戊婦_ι·甲醇的鹽，該鹽係選 自琥珀酸鹽、穀胺酸鹽、半辛二酸鹽、己二酸鹽、富馬 酸鹽、半癸一酸鹽和庚二酸鹽及其任何混合物，及苯甲 酸鹽和水楊酸鹽及其任何混合物。 7·根據中請專利範圍第6項之方法，其中該姐或該鹽大致 以為形成化合物所需的化學計量上的比例存在。 8.根據中請專利範圍第6或7項之方法，其中半硫酸鹽產物 公釐） ---------__ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 480259 六、申請專利範圍 的光學純度大於起始鹽。 9· 一種用於治療病毒感染之醫藥組成物，其包括根據申 A8 B8 C8 D8 專利範圍第1項之化合物及其醫藥上可接受的載體 10·根據申請專利範圍第9項之醫藥組成物，係製成片劑、膠 囊或液體調配物之形式。 11 ·根據申請專利範圍第9項之醫藥組成物，係適於非經腸道 投藥。 HL-----Φ — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -1 en —ϋ -2- M氏張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4g ( 210X297公釐）