JP2010504944A - アバカビルの製造方法 - Google Patents
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Abstract
アバカビル又はその塩を得るために、水とアルコールの混合物中の無機塩基を使用する、式（ＩＩ）のＮ−アシル化｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−シクロペンタ−２−エニル｝メタノールのアミノ保護基の除去のための方法で、Ｒ＝Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。該方法は非常に速やかに進行し、該生成物は高収率及び純度で得ることができる。
Description
本発明は、アバカビルとして知られている活性な医薬成分の製造方法に関する。該方法は、特定の塩基性条件を使用するＮ−２−アシルアバカビルの保護基の除去に基づく。
アバカビルは、｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−シクロペンタ−２−エニル｝メタノール、ＣＡＳ番号１３６４７０−７８−５の国際一般名称（ＩＮＮ）である。硫酸アバカビルはＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２の強力な選択的阻害剤であり、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の治療に使用することができる。
アバカビルヘミ硫酸塩の構造は式（Ｉ）に相当する：
欧州特許出願公開第４３４４５０号には、アバカビルとその塩を含む９−置換−２−アミノプリン類、その製造方法、該化合物を使用する医薬組成物が開示されている。
アバカビルの様々な製造方法が従来から知られている。そのある方法では、アバカビルは、適当なピリミジン化合物を出発原料とし、それを糖類似体残基とカップリングさせ、環化させてイミダゾール環を形成し、最後にプリン環の６位にシクロプロピルアミノ基を導入することによって得られる。上記製造方法の中間体として有用であると特定されたピリミジン化合物には、Ｎ−２−アシル化アバカビル中間体、例えばＮ−｛６−（シクロプロピルアミノ）−９−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ−２−エニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝アセトアミド又はＮ−｛６−（シクロプロピルアミノ）−９−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ−２−エニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝イソブチルアミドが含まれる。これら化合物のアミノ保護基を酸性条件を使用して除去することは従来から知られている。ＥＰ４３４４５０−Ａの実施例によれば、Ｎ−｛６−（シクロプロピルアミノ）−９−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ−２−エニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝イソブチルアミドのアミノ保護基は、１Ｎの塩酸と共に室温で２日間攪拌することによって除去される。アバカビル塩基は、ｐＨを７．０に調整し、溶媒を蒸発させた後、最後に粉末にしクロマトグラフィーにかけて分離される。ついで、酸との反応によってアバカビルの対応する塩に転化される。この方法の主な不具合は、（ｉ）アミノ保護基を除去するために強い腐食性の鉱酸を使用すること、（ｉｉ）高希釈率が必要なこと、（ｉｉｉ）反応を完了させるのに長い反応時間がかかること、（ｉｖ）遊離アバカビルの分離が必要になること、（ｖ）複雑なクロマトグラフィー精製プロセスとなることである。
よって、この先行技術文献の教示にもかかわらず、既知の方法を工業的に利用することは、上で指摘した点から困難であるので、Ｎ−アシル化｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−シクロペンタ−２−エニル｝メタノールの新しい脱保護方法の研究が尚活発になされている。従って、Ｎ−アシル化｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−シクロペンタ−２−エニル｝メタノールのアミノ保護基の除去のための新規な方法の提供が望まれる。
本発明者等は、水とアルコールの混合物中の塩基を使用するＮ−２−アシル化｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−シクロペンタ−２−エニル｝メタノールのアミノ保護基の除去は非常に速やかに進行し、従来から知られている方法と比較して副産物の有意な形成がないので、該生成物を高収量かつ高純度で得ることができることを見出した。
よって、本発明は、式（Ｉ）のアバカビル又はその薬学的に許容可能な塩又はその溶媒和物の製造方法において、式（ＩＩ）の化合物を、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコールと水の混合物中の無機塩基と反応させることを含み、ここでＲはＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基である方法を提供する。
本発明の方法の格別に有利な特徴としては、次の点を挙げることができる：（ｉ）上記塩基性条件下で実施される加水分解はより効率的である；（ｉｉ）本発明の方法の反応条件はより高い温度で加水分解を実施することを可能にするので、必要な反応時間は短い；（ｉｉｉ）不純物の生成が少ない；本発明の反応条件では、加水分解は高温でさえ副生成物の形成が少ない状態で起こるが、これに対して酸性条件が使用される場合は加温時に生成物の速やかな分解が観察される；（ｊｖ）加水分解を高濃度で実施することができるので、反応体積が最適化される；（ｖｉ）反応はラセミ化を伴わないで起こる；（ｖｉｉ）アバカビル又はその塩が簡単に分離され精製される；（ｖｉｉ）高収率が得られる。
上述のように、アバカビルは、無機塩基を使用して式（ＩＩ）の化合物からの塩基性条件での加水分解によって得ることができる。好ましい実施態様では、式（ＩＩ）の化合物は、ＲがＨ、メチル又はイソプロピルであるものである。より好ましい実施態様では、式（ＩＩ）の化合物は、Ｎ−｛６−（シクロプロピルアミノ）−９−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ−２−エニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝イソブチルアミド（Ｒ＝イソプロピルの式（ＩＩ）の化合物）である。
好ましくは、塩基はアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、ナトリウム又はカリウムである。最も好ましいアルカリ金属水酸化物は水酸化ナトリウムである。好ましくは、無機塩基の量は、式（ＩＩ）の出発材料１ｍｏｌ当たり０．１から１０ｍｏｌの塩基からなる。より好ましくは、塩基の量は出発材料１ｍｏｌ当たり１から５ｍｏｌの塩基からなる。
加水分解は、水とアルコール、例えばエタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール又はｔ−ブタノールの混合物中において実施される。好ましくは、溶媒系は、イソプロパノールと水の混合物である。通常、溶媒の量は、１から１５ｍｌ／ｇ出発材料からなる。好ましくは、２から１０ｍｌ／ｇである。同様に、水の量は１−１５ｍｌ／ｇ出発材料からなる。好ましくは、１から１０ｍｌ／ｇである。
反応は好ましくは室温と使用溶媒の還流温度の間の温度で実施される。好ましい実施態様では、反応は５０℃と混合物の還流温度の間の温度で実施される。よって、意外にも反応時間がこれらの温度で甚だしく低減される一方、有意な副生成物が観察されないので、有利である。より好ましい実施態様では、反応は混合物の還流温度で実施される。
アバカビルは、水性相を分離させ、適切な量の対応する薬学的に許容可能な酸を添加して有機相からアバカビルの塩を沈殿させることによって、薬学的に許容可能な塩、好ましくはヘミ硫酸塩として反応媒質から分離することができる。場合によっては、水性相の分離の前に第二の溶媒を加えることができる。適切な溶媒の例には、（Ｃ２−Ｃ８）脂肪族エーテル、例えばエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル又はテトラヒドロフラン、（Ｃ６−Ｃ８）−芳香族炭化水素、例えばトルエン又はキシレン、又は塩素含有溶媒、例えばクロロホルム又は塩化メチレンが含まれる。場合によっては、有機相は、薬学的に許容可能な酸の添加前に水酸化ナトリウム水溶液又は他の無期塩基の水溶液で洗浄することができる。アバカビルの塩を無水媒質中の溶媒から分離する場合に、より高い収率を得ることができる。例えば、水は共沸蒸留又は蒸発乾固によって除去することができ、ついで適切な溶媒を加えてアバカビルの塩を沈殿させる。
｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−シクロペンタ−２−エニル｝メタノールのヘミ硫酸塩は、｛（１Ｓ，４Ｒ）−｛４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−シクロペンタ−２−エニル｝メタノールと硫酸の間で２：１の化学量論比で形成された塩を意味する。
別法として、アバカビルは結晶化により遊離塩基として反応媒質から分離することができる。溶媒の変更を、結晶化を実施するために実施することができる。適切な結晶化溶媒系は、例えば（Ｃ２−Ｃ６）−アルコール、例えばエタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール又はｔ−ブタノール、（Ｃ３−Ｃ９）−ケトン、例えばアセトン、メチルイソブチルケトン、又はメチルエチルケトン、（Ｃ２−Ｃ８）脂肪族エーテル、例えばエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル又はテトラヒドロフラン、（Ｃ２−Ｃ１０）−エステル、例えば酢酸エチル、アセトニトリル、あるいはそれらの混合物である。好ましい溶媒系はアセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、イソプロパノール／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである。場合によっては、有機相は、アバカビルを遊離塩基として結晶化させる前に、水酸化ナトリウム水溶液又は他の無機塩基の水溶液で洗浄することができる。
アバカビルは、場合によっては（Ｃ２−Ｃ８）−脂肪族エーテル及び（Ｃ６−Ｃ８）−芳香族炭化水素から選択される溶媒を添加し、水性相を分離させ、場合によっては残りの水を除去し、適切な溶媒系中の遊離塩基として式（Ｉ）のアバカビルを結晶化させることによって、反応媒質から分離することができる。好ましくは、結晶化溶媒系は上述のものから選択される。場合によっては、有機相は、アバカビルを遊離塩基として結晶化させる前に、水酸化ナトリウム水溶液又は他の無機塩基の水溶液で洗浄することができる。
薬学的に許容可能な塩が望まれる場合、対応する酸での処理によってアバカビルから得ることもできる。好ましい塩はアバカビルのヘミ硫酸塩である。
上記方法を実施するために最も十分な条件は、当業者によって考慮されるパラメータ、例えば反応混合物の濃度、温度、反応及び生成物の分離中に使用される溶媒等々に応じて変わる。これらは本明細書に記載した実施例の教唆を用いて当業者によって容易に決定されうる。
明細書及び特許請求の範囲において、「含む」なる語句及び該語句の変形語は、他の技術的な特徴、添加剤、成分又は工程を排除することを意図していない。本願の要約書は参考としてここに援用される。本発明の更なる目的、利点及び特徴は明細書を調べることにより当業者には明らかになり、あるいは本発明の実施によって知得されうる。次の実施例は例示のために提供するもので、本発明を限定するものではない。
実施例１：アバカビルヘミ硫酸の調製
Ｎ−｛６−（シクロプロピルアミノ）−９−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ−２−エニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝イソブチルアミド（６．５６ｇ，１８．４０ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（３２．８ｍｌ）及びＮａＯＨの１０％溶液（３６．１ｍｌ，９２．０ｍｍｏｌ）の混合物中でスラリー化した。混合物を１時間還流させた。得られた溶液を２０−２５℃まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３２．８ｍｌ）を加えた。層を分離させ、Ｈ２ＳＯ４９６％（０．６１ｍｌ，１１．０３ｍｍｏｌ）を有機相に滴下して加えた。この混合物を０−５℃まで冷却し、得られたスラリーを濾過した。固形物を４０℃で真空下で乾燥させた。アバカビルヘミ硫酸（５．９８ｇ，９７％）が白色粉末として得られた。
Ｎ−｛６−（シクロプロピルアミノ）−９−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ−２−エニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝イソブチルアミド（６．５６ｇ，１８．４０ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（３２．８ｍｌ）及びＮａＯＨの１０％溶液（３６．１ｍｌ，９２．０ｍｍｏｌ）の混合物中でスラリー化した。混合物を１時間還流させた。得られた溶液を２０−２５℃まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３２．８ｍｌ）を加えた。層を分離させ、Ｈ２ＳＯ４９６％（０．６１ｍｌ，１１．０３ｍｍｏｌ）を有機相に滴下して加えた。この混合物を０−５℃まで冷却し、得られたスラリーを濾過した。固形物を４０℃で真空下で乾燥させた。アバカビルヘミ硫酸（５．９８ｇ，９７％）が白色粉末として得られた。
実施例２：アバカビルヘミ硫酸の調製
Ｎ−｛６−（シクロプロピルアミノ）−９−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ−２−エニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝イソブチルアミド（６．５６ｇ，１８．４０ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（３２．８ｍｌ）及びＮａＯＨの１０％溶液（３６．１ｍｌ，９２．０ｍｍｏｌ）の混合物中でスラリー化した。混合物を１時間還流させた。得られた溶液を２０−２５℃まで冷却し、トルエン（３２．８ｍｌ）を加えた。層を分離させ、Ｈ２ＳＯ４９６％（０．６１ｍｌ，１１．０３ｍｍｏｌ）を有機相に滴下して加えた。この混合物を０−５℃まで冷却し、得られたスラリーを濾過した。固形物を４０℃で真空下で乾燥させた。アバカビルヘミ硫酸（５．４２ｇ，８８％）が白色粉末として得られた。
Ｎ−｛６−（シクロプロピルアミノ）−９−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ−２−エニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝イソブチルアミド（６．５６ｇ，１８．４０ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（３２．８ｍｌ）及びＮａＯＨの１０％溶液（３６．１ｍｌ，９２．０ｍｍｏｌ）の混合物中でスラリー化した。混合物を１時間還流させた。得られた溶液を２０−２５℃まで冷却し、トルエン（３２．８ｍｌ）を加えた。層を分離させ、Ｈ２ＳＯ４９６％（０．６１ｍｌ，１１．０３ｍｍｏｌ）を有機相に滴下して加えた。この混合物を０−５℃まで冷却し、得られたスラリーを濾過した。固形物を４０℃で真空下で乾燥させた。アバカビルヘミ硫酸（５．４２ｇ，８８％）が白色粉末として得られた。
実施例３：アバカビルヘミ硫酸の調製
イソプロパノール（１０ｍｌ）中のＮ−｛６−（シクロプロピルアミノ）−９−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ−２−エニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝イソブチルアミド（１．０ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨの１０％溶液（５．５ｍｌ，１４．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間還流させた。得られた溶液を２０−２５℃まで冷却し、水性相を分離した。Ｈ２ＳＯ４９６％（０．０７ｍｌ，１．２２ｍｍｏｌ）を有機相に滴下して加えた。該混合物を半分の体積になるまで濃縮し、塩を濾過した。得られた溶液に、Ｈ２ＳＯ４９６％（０．０７ｍｌ，１．２２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、０−５℃まで冷却した。固形物を濾過し、４０℃で真空下で乾燥させた。アバカビルヘミ硫酸（０．５６ｇ，６０％）が白色粉末として得られた。
イソプロパノール（１０ｍｌ）中のＮ−｛６−（シクロプロピルアミノ）−９−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ−２−エニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝イソブチルアミド（１．０ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨの１０％溶液（５．５ｍｌ，１４．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間還流させた。得られた溶液を２０−２５℃まで冷却し、水性相を分離した。Ｈ２ＳＯ４９６％（０．０７ｍｌ，１．２２ｍｍｏｌ）を有機相に滴下して加えた。該混合物を半分の体積になるまで濃縮し、塩を濾過した。得られた溶液に、Ｈ２ＳＯ４９６％（０．０７ｍｌ，１．２２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、０−５℃まで冷却した。固形物を濾過し、４０℃で真空下で乾燥させた。アバカビルヘミ硫酸（０．５６ｇ，６０％）が白色粉末として得られた。
実施例４：アバカビルヘミ硫酸の調製
Ｎ−｛６−（シクロプロピルアミノ）−９−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ−２−エニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝イソブチルアミド（５．０ｇ，１４．０３ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（２５ｍｌ）及びＮａＯＨの１０％溶液（２７．５ｍｌ，７０．１ｍｍｏｌ）の混合物中でスラリー化した。混合物を１時間還流させた。得られた溶液を２０−２５℃まで冷却し、水溶液を捨てた。有機相を濃縮乾固し、イソプロパノール（２５ｍｌ）を加え、塩を濾過した。得られた溶液に、Ｈ２ＳＯ４９６％（０．３９ｍｌ，７．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を０−５℃まで冷却し、得られたスラリーを濾過した。固形物を４０℃で真空下で乾燥させた。アバカビルヘミ硫酸（３．７ｇ，７９％）が白色粉末として得られた。
Ｎ−｛６−（シクロプロピルアミノ）−９−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ−２−エニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝イソブチルアミド（５．０ｇ，１４．０３ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（２５ｍｌ）及びＮａＯＨの１０％溶液（２７．５ｍｌ，７０．１ｍｍｏｌ）の混合物中でスラリー化した。混合物を１時間還流させた。得られた溶液を２０−２５℃まで冷却し、水溶液を捨てた。有機相を濃縮乾固し、イソプロパノール（２５ｍｌ）を加え、塩を濾過した。得られた溶液に、Ｈ２ＳＯ４９６％（０．３９ｍｌ，７．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を０−５℃まで冷却し、得られたスラリーを濾過した。固形物を４０℃で真空下で乾燥させた。アバカビルヘミ硫酸（３．７ｇ，７９％）が白色粉末として得られた。
実施例５：アバカビルヘミ硫酸の調製
Ｎ−｛６−（シクロプロピルアミノ）−９−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ−２−エニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝イソブチルアミド（１０ｇ，２８ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（１００ｍｌ）及びＮａＯＨの１０％溶液（１６．８ｍｌ，４２ｍｍｏｌ）の混合物を１時間還流させた。得られた溶液を２０−２５℃まで冷却し、ＮａＯＨ２５％溶液（１０ｍｌ）で数回洗浄した。湿った有機層を１７％塩酸でｐＨ７．０−７．５に中和し、真空下で濃縮乾固させた。残留物をイソプロパノール（１００ｍｌ）に取り上げ、塩を濾過した。濾液に、Ｈ２ＳＯ４９６％（０．７８ｍｌ，１４．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を０−５℃まで冷却し、沈殿物を濾過し、４０℃で真空下で乾燥させて、１５．０ｇ（８０％）のアバカビルヘミ硫酸を白色粉末として得た。
Ｎ−｛６−（シクロプロピルアミノ）−９−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ−２−エニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝イソブチルアミド（１０ｇ，２８ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（１００ｍｌ）及びＮａＯＨの１０％溶液（１６．８ｍｌ，４２ｍｍｏｌ）の混合物を１時間還流させた。得られた溶液を２０−２５℃まで冷却し、ＮａＯＨ２５％溶液（１０ｍｌ）で数回洗浄した。湿った有機層を１７％塩酸でｐＨ７．０−７．５に中和し、真空下で濃縮乾固させた。残留物をイソプロパノール（１００ｍｌ）に取り上げ、塩を濾過した。濾液に、Ｈ２ＳＯ４９６％（０．７８ｍｌ，１４．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を０−５℃まで冷却し、沈殿物を濾過し、４０℃で真空下で乾燥させて、１５．０ｇ（８０％）のアバカビルヘミ硫酸を白色粉末として得た。
実施例６：アバカビルの調製
Ｎ−｛６−（シクロプロピルアミノ）−９−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ−２−エニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝イソブチルアミド（１．０ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（２ｍｌ）及びＮａＯＨの１０％溶液（１．１ｍｌ，２．８０ｍｍｏｌ）の混合物中でスラリー化した。混合物を１時間還流させた。得られた溶液を２０−２５℃まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２ｍｌ）を添加した。水性層を捨て、有機相を０−５℃まで冷却し、得られたスラリーを濾過した。固形物を４０℃で真空下で乾燥させた。アバカビルヘミ硫酸（０．６２ｇ，７７％））が白色粉末として得られた。
Ｎ−｛６−（シクロプロピルアミノ）−９−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ−２−エニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝イソブチルアミド（１．０ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（２ｍｌ）及びＮａＯＨの１０％溶液（１．１ｍｌ，２．８０ｍｍｏｌ）の混合物中でスラリー化した。混合物を１時間還流させた。得られた溶液を２０−２５℃まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２ｍｌ）を添加した。水性層を捨て、有機相を０−５℃まで冷却し、得られたスラリーを濾過した。固形物を４０℃で真空下で乾燥させた。アバカビルヘミ硫酸（０．６２ｇ，７７％））が白色粉末として得られた。
実施例７：アバカビルの調製
Ｎ−｛６−（シクロプロピルアミノ）−９−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ−２−エニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝イソブチルアミド（１．２５ｇ，３．５１ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（２．５ｍｌ）及びＮａＯＨの１０％溶液（１．３７ｍｌ，３．５１ｍｍｏｌ）の混合物中でスラリー化した。混合物を１時間還流し、濃縮乾固させた。残留物をアセトン中で結晶化した。アバカビル（０．４７ｇ，４７％）が白色粉末として得られた。
Ｎ−｛６−（シクロプロピルアミノ）−９−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ−２−エニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝イソブチルアミド（１．２５ｇ，３．５１ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（２．５ｍｌ）及びＮａＯＨの１０％溶液（１．３７ｍｌ，３．５１ｍｍｏｌ）の混合物中でスラリー化した。混合物を１時間還流し、濃縮乾固させた。残留物をアセトン中で結晶化した。アバカビル（０．４７ｇ，４７％）が白色粉末として得られた。
実施例８：アバカビルの調製
Ｎ−｛６−（シクロプロピルアミノ）−９−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ−２−エニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝イソブチルアミド（１．２５ｇ，３．５１ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（２．５ｍｌ）及びＮａＯＨの１０％溶液（１．３７ｍｌ，３．５１ｍｍｏｌ）の混合物中でスラリー化した。混合物を１時間還流し、濃縮乾固させた。残留物をアセトン中で結晶化した。アバカビル（０．４３ｇ，４３％）が白色粉末として得られた。
Ｎ−｛６−（シクロプロピルアミノ）−９−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ−２−エニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝イソブチルアミド（１．２５ｇ，３．５１ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（２．５ｍｌ）及びＮａＯＨの１０％溶液（１．３７ｍｌ，３．５１ｍｍｏｌ）の混合物中でスラリー化した。混合物を１時間還流し、濃縮乾固させた。残留物をアセトン中で結晶化した。アバカビル（０．４３ｇ，４３％）が白色粉末として得られた。
実施例９：アバカビルの調製
Ｎ−｛６−（シクロプロピルアミノ）−９−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ−２−エニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝イソブチルアミド（１０ｇ，２８ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（１００ｍｌ）及びＮａＯＨの１０％溶液（１６．８ｍｌ，４２ｍｍｏｌ）の混合物を１時間還流させた。得られた溶液を２０−２５℃まで冷却し、ＮａＯＨ２５％溶液（１０ｍｌ）で数回洗浄した。湿った有機層を１７％塩酸でｐＨ７．０−７．５まで中和し、真空下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）中で結晶化してアバカビル（７．２ｇ，９０％）を得た。
Ｎ−｛６−（シクロプロピルアミノ）−９−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ−２−エニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝イソブチルアミド（１０ｇ，２８ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（１００ｍｌ）及びＮａＯＨの１０％溶液（１６．８ｍｌ，４２ｍｍｏｌ）の混合物を１時間還流させた。得られた溶液を２０−２５℃まで冷却し、ＮａＯＨ２５％溶液（１０ｍｌ）で数回洗浄した。湿った有機層を１７％塩酸でｐＨ７．０−７．５まで中和し、真空下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）中で結晶化してアバカビル（７．２ｇ，９０％）を得た。
実施例１０：アバカビルの調製
Ｎ−｛６−（シクロプロピルアミノ）−９−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ−２−エニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝イソブチルアミド（１０ｇ，２８ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（１００ｍｌ）及びＮａＯＨの１０％溶液（１６．８ｍｌ，４２ｍｍｏｌ）の混合物を１時間還流させた。得られた溶液を２０−２５℃まで冷却し、ＮａＯＨ２５％溶液（１０ｍｌ）で数回洗浄した。湿った有機層を１７％塩酸でｐＨ７．０−７．５まで中和し、真空下で濃縮乾固させた。残留物をアセトン（３００ｍｌ）中で結晶化してアバカビル（７．０ｇ，８８％）を得た。
Ｎ−｛６−（シクロプロピルアミノ）−９−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ−２−エニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝イソブチルアミド（１０ｇ，２８ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（１００ｍｌ）及びＮａＯＨの１０％溶液（１６．８ｍｌ，４２ｍｍｏｌ）の混合物を１時間還流させた。得られた溶液を２０−２５℃まで冷却し、ＮａＯＨ２５％溶液（１０ｍｌ）で数回洗浄した。湿った有機層を１７％塩酸でｐＨ７．０−７．５まで中和し、真空下で濃縮乾固させた。残留物をアセトン（３００ｍｌ）中で結晶化してアバカビル（７．０ｇ，８８％）を得た。
Claims (11)
- 式（Ｉ）のアバカビル又はその薬学的に許容可能な塩又はその溶媒和物の製造方法において、式（ＩＩ）の化合物を、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコールと水の混合物中の無機塩基と反応させることを含み、ここでＲはＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基である方法。
- Ｒがイソプロピルである請求項１に記載の製造方法。
- 塩基がアルカリ金属水酸化物である請求項１又は２に記載の製造方法。
- アルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウムである請求項３に記載の製造方法。
- アルコールがイソプロパノールである請求項１から４の何れか一項に記載の製造方法。
- 反応を、５０℃と混合物の還流温度の間からなる温度で実施する請求項１から５の何れか一項に記載の製造方法。
- アバカビル（Ｉ）は塩として分離され、分離プロセスが、（ｉ）（Ｃ２−Ｃ８）−脂肪族エーテル、（Ｃ６−Ｃ８）−芳香族炭化水素及び塩素含有溶媒からなる群から選択される溶媒を場合によっては添加し、（ｉｉ）水性相を分離し、（ｉｉｉ）場合によっては無機塩基の水溶液を用いて少なくとも一回の洗浄を実施し、（ｉｖ）場合によっては、残留水を除去し、（ｖ）有機相から薬学的に許容可能な塩を、適当量の対応する薬学的に許容可能な酸を添加して沈殿させることを含む請求項１から６の何れか一項に記載の製造方法。
- アバカビル（Ｉ）の塩がヘミ硫酸塩である請求項７に記載の製造方法。
- 式（Ｉ）のアバカビルが遊離塩基として分離され、分離プロセスが、適切な溶媒系中で遊離塩基としてアバカビル（Ｉ）を結晶化させ、所望される場合は、得られた化合物を薬学的に許容可能な酸で処理して対応する塩を形成させることを含む請求項１から６の何れか一項に記載の製造方法。
- 式（Ｉ）のアバカビルが遊離塩基として分離され、分離プロセスが、（ｉ）（Ｃ２−Ｃ８）−脂肪族エーテル及び（Ｃ６−Ｃ８）−芳香族炭化水素からなる群から選択される溶媒を場合によっては添加し、（ｉｉ）水性相を分離し、（ｉｉｉ）場合によっては無機塩基の水溶液を用いて少なくとも一回の洗浄を実施し、（ｉｖ）場合によっては、残留水を除去し、（ｖ）適切な溶媒系中で遊離塩基としてアバカビル（Ｉ）を結晶化させ、所望される場合は、工程（ｖ）で得られた化合物を薬学的に許容可能な酸で処理して対応する塩を形成させることを含む請求項１から６の何れか一項に記載の製造方法。
- アバカビル遊離塩基の結晶化溶媒系が、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、イソプロパノール及びイソプロパノール／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル混合物から選択される請求項９又は１０に記載の製造方法。
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