WO2006126410A1

WO2006126410A1 - 新規有機化合物及び該化合物を利用した放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法

Info

Publication number: WO2006126410A1
Application number: PCT/JP2006/309643
Authority: WO
Inventors: Masahito Toyama; Fumie Kurosaki; Akio Hayashi; Osamu Ito
Original assignee: Nihon Medi-Physics Co., Ltd.
Priority date: 2005-05-23
Filing date: 2006-05-15
Publication date: 2006-11-30
Also published as: TW200704630A; EP1889834B1; CN101180272A; AU2006250594B2; EP1889834A1; JP4989467B2; KR101315152B1; TWI410396B; JPWO2006126410A1; EP1889834A4; US20090105489A1; ES2364463T3; KR20080016557A; DK1889834T3; US7910745B2; HK1117529A1; NO20076411L; ATE506347T1; CN101180272B; CA2608919A1

Abstract

【課題】放射性ハロゲンで置換されたシン-１-アミノ-３-シクロブタンカルボン酸を、選択的に製造するための標識前駆体化合物及び該化合物を用いた放射性ハロゲンで置換されたシン-１-アミノ-３-シクロブタンカルボン酸の製造方法を提供する。【解決手段】アミノ基の保護基をフタルイミド基とした標識前駆体を用いる。この標識前駆体を放射性ハロゲンで標識し、脱保護を行うことにより、syn体の放射性ハロゲンで置換された１-アミノ-３-シクロブタンカルボン酸を選択的に製造することができる。

Description

明細書

新規有機化合物及び該化合物を利用した放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法

技術分野

[0001] 本発明は、放射性ハロゲン標識有機化合物の製造に前駆体として有効に用いることができる有機化合物及び該化合物を用いた放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法に関する。

[0002] 陽電子放出型断層撮像 (Positron Emission Tomography) (以下、 PETと称す)及び単光子放出型断層撮像（Single Photon Emission Computed Tomography) (以下、 SP ECTと称す）に代表される核医学検査は、心臓疾患や癌をはじめとする種々の疾患の診断に有効である。これらの方法は、特定の放射性同位元素でラベルされた薬剤 (以下、「放射性医薬品」と称す)を投与し、該薬剤より直接的または間接的に放出された γ線を検出する方法である。核医学検査は、疾患に対する特異度や感度が高 V、と、う優れた性質を有して!/、るばかりでなぐ病変部の機能に関する情報を得ることができると、う、他の検査方法にはな、特徴を有して、る。

例えば、 PET検査に用いられる放射性医薬品の一つである、 [¹⁸F]2-フルォロ- 2-デォキシ -D-グルコース（以下、「¹⁸F-FDG」と称す）は、糖代謝の盛んな部位に集積する性質があるため、糖代謝が盛んな腫瘍を特異的に検出することが可能となる。

[0003] 核医学検査は、投与した放射性医薬品の分布を追跡することによりなされる方法であるため、得られる情報は、放射性医薬品の性質に応じて変化する。そのため、種々の疾患を対象とした放射性医薬品が開発されており、一部については臨床応用されている。例えば、種々の腫瘍診断剤、血流診断剤、レセプターマッピング剤等が開発されている。

[0004] 近年、新規放射性医薬品として、 [¹⁸F]-1-ァミノ- 3-フルォロシクロブタンカルボン酸 (以下、 [¹⁸F]- FACBCという）を初めとする放射性ハロゲン標識された一連のァミノ酸ィ匕合物がデザインされ、臨床応用に向けて検討が行われている（特許文献 1、非特許文献 1)。 [¹⁸F]-FACBCはアミノ酸トランスポーターに特異的に取り込まれる性質を有して!/ヽるので、増殖能の高!ヽ腫瘍の診断剤として有効であると考えられてヽる。

[0005] 特許文献 1：特表 2000-500442号公報

特干文献 1： Jonathan McConathy et al, improved synthesis of anti— [18F]FAし Bし： improved preparation of labeling precursor and automated radiosynthesis.", Applie d Radiation and Isotopes, (Netherlands), 2003, 58, p.657- 666

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0006] [¹⁸F]- FACBCを初めとする、放射性ノヽロゲン標識 1-ァミノ- 3-ノヽロシクロブタンカルボン酸は、構造的にみてアンチ（anti)体とシン（syn)体の二つの立体異性体が存在する。上記特許文献 1及び非特許文献 1には、アンチ体を製造する方法は開示されて、るものの、シン体を選択的に製造する方法は開示されて!、な!/、。

本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、シン- [¹⁸F]-FACBCを初めとする放射性ハロゲン標識シン- 1-ァミノ- 3-ハロシクロブタンカルボン酸を、選択的に製造するための標識前駆体ィ匕合物、及び、該前駆体ィ匕合物を用いた放射性ハロゲン標識シン- 1-ァミノ- 3-ハロシクロブタンカルボン酸の製造方法を提供することを目的とした。

課題を解決するための手段

[0007] 発明者等は鋭意検討を重ねた結果、ァミノ基の保護基を環式イミド基とした標識前駆体を用いることにより、放射性ハロゲン標識シン-: L-ァミノ- 3-ハロシクロブタンカルボン酸を選択的に製造し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。

[0008] 本発明の一側面によると、下記式（1)：

[0009] [化 9]

(式中、 Rは、直鎖若しくは分岐鎖の炭素数 1〜10のアルキル基又は芳香族置換基

1

、 Rは直鎖若しくは分岐鎖の炭素数 1〜10のハロアルキルスルホン酸置換基、直鎖若しくは分岐鎖の炭素数 1〜10のアルキルスルホン酸置換基又は芳香族スルホン酸置換基、 R

3は環式イミド置換基である)で表される有機化合物が提供される。

[0011] また、本発明の別の一側面によると、下記式（1)：

[0012] [化 10]

[0013] (式中、 Rは直鎖若しくは分岐鎖の炭素数 1〜10のアルキル基又は芳香族置換基、 R

1

は直鎖若しくは分岐鎖の炭素数 1〜 10のハロアルキルスルホン酸置換基、直鎖若し

2

くは分岐鎖の炭素数 1〜10のアルキルスルホン酸置換基又は芳香族スルホン酸置換基、 Rは環式イミド置換基である)で表される標識前駆体ィ匕合物の 3位の炭素原子

3

に放射性ハロゲンを導入することにより、下記式 (2)：

[0014] [化 11]

[0015] (式中、 Xは放射性ハロゲン置換基、 Rは直鎖若しくは分岐鎖の炭素数 1〜10のアル

1

キル鎖又は芳香族置換基、 Rは環式イミド置換基である）で表される化合物を得るェ

3

程と、

得られた化合物につき脱保護を行って、下記式 (3)

[0016] [化 12]

[0017] (式中、 Xは放射性ハロゲン置換基である）で表される化合物を得る工程と、

を含むことを特徴とする、放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法が提供される

[0018] 上記式（1)中、 Rは直鎖若しくは分岐鎖の炭素数 1〜10のアルキル基又は芳香族置換基であり、これらのうち、メチル基、ェチル基、 t-ブチル基及びフ -ル基からなる群より選ばれた置換基を好ましく用いることができる。

[0019] 式（1)中、 Rは直鎖若しくは分岐鎖の炭素数 1〜10のハロアルキルスルホン酸置換

2

基、直鎖若しくは分岐鎖の炭素数 1〜10のアルキルスルホン酸置換基及び芳香族スルホン酸置換基力なる群より選ばれたものであり、これらのうち、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ニトロベンゼンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、フルォロスルホン酸及びパーフルォロアルキルスルホン酸からなる群より選ばれた置換基を好ましく用いることができる。

[0020] 式（1)中、 Rは環式イミド置換基であり、一般式（8)： R - CONHCO- R (式中、 R及

3 4 5 4 び Rは相互に結合して環を形成する）で示される化合物の水素原子を欠ヽた残基を

5

意味し、力べして、前記一般式 (8)中に示される窒素原子が上記一般式（1)及び (2) 中で示されるシクロブタン環の 1位の炭素原子に結合する。上記一般式 (8)中、 R及

4 び Rは炭素原子又は硫黄原子であることが好ましぐ R及び Rは相互に結合して五

5 4 5

員環の環式イミドを形成することが好ましい。 R及び Rは相互に結合している限り、他

4 5

の置換基を備えていてもよい。具体的には、該環式イミド置換基として、炭素環式ジカルボン酸イミド、脂肪族飽和ジカルボン酸イミド又は脂肪族不飽和ジカルボン酸イミドを用、ることができる。

[0021] 炭素環式ジカルボン酸イミドとしては種々のものを用いることができる力フタルイミド、ハロゲン化フタルイミド、ニトロフタルイミド、 1,2-シクロプロパンカルボキシイミド、 1, 2-シクロペンタンカルボキシイミド、 1,2-シクロへキサンカルボキシイミド、及びイソキノリン- 1,3-ジオン力なる群より選ばれたものを用いることが好ましぐフタルイミド、テトラクロ口フタルイミド、テトラフルオロフタルイミド又は 4-ニトロフタルイミドを用いることがより好ましぐフタルイミドを用いることが特に好ましい。

[0022] 脂肪族飽和ジカルボン酸イミドとしては種々のものを用いることができる力スクシンイミド、ジチォスクシンイミド、及びダルタルイミドカなる群より選ばれたものを用いることが好ましぐジチォスクシンイミドを用いることがより好ましい。

[0023] 脂肪族不飽和ジカルボン酸イミドとしては種々のものを用いることができる力種々のマレイミドを用いることが好ましぐ 2,3-ジフエ-ルマレイミドを用いることがより好ましい。

[0024] また、本発明に係る放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法にぉ、て、前記脱保護は、環式イミド置換基を第一アミン置換基に変換し、かつカルボン酸エステル置換基をカルボン酸に変換する限り、 V、かなる方法で行ってもょ、。

[0025] 具体的には、上記式（2)で示される化合物を含有した溶液を酸性条件に付すことにより、上記脱保護を実施することができる。前記溶液に酸性条件をもたらす方法は特に限定されなヽが、上記式（2)で示される化合物を含有した溶液に酸を添加する方法を好ましく用いることができる。このとき添加する酸は、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸及び酢酸力もなる群より選ばれたものを、好ましく用いることができる。

[0026] 脱保護を行う別の方法としては、上記式（2)で示される化合物を含有した溶液を還元条件に付して環式イミド保護基の脱保護を行う工程と、次いで加水分解によりカルボン酸エステルの脱保護を行う工程とを含む方法を用いることができる。還元条件を与える方法は種々の方法を用いることができ、例えば、上記式（2)で示される化合物を含有した溶液に還元剤を添加する方法を好ましく用いることができる。このとき添カロする還元剤は、ヒドラジン、メチルヒドラジン、フエ-ルヒドラジン、エチレンジァミン、及び水素化ホウ素ナトリウム力もなる群より選ばれたものを、好ましく用いることができるまた、加水分解は、広く一般に用いられている加水分解法を用いることができる。この工程は、前記還元剤を水と共に反応液に添加することにより、環式イミド保護基の脱保護工程と同時に行うことも可能である。

発明の効果

[0027] 本発明に係る有機化合物及び該化合物を用いた製造方法を用いることにより、放射性ハロゲン標識シン-: L-ァミノ- 3-ハロシクロブタンカルボン酸を選択的に製造することが可能となった。

発明を実施するための最良の形態

[0028] 以下、アンチ- 1-(N-フタルイミド) -3- [[(トリフルォロメチル)スルホ -ル]ォキシ]-シクロブタン- 1-カルボン酸-メチルエステルを例にとり、本発明に係る化合物の製造方法を説明する。 [0029] まず、アンチ- 5- (3-ベンジルォキシシクロブタン）ヒダントインを飽和水酸化バリウム溶液に溶解した溶液を還流後、硫酸を加えて溶液の pHを約 7に調整する。この溶液をろ過してろ液を濃縮することにより、白色結晶としてアンチ- 1-(N-ァミノ)- 3-ベンジルォキシシクロブタン- 1-カルボン酸を析出させる。 pH調整に用いる酸は硫酸以外の酸であってもよいが、バリウムとの間で水に難溶な無機塩を形成する酸であることが望ましい。

[0030] 得られたアンチ- 1-ァミノ- 3-ベンジルォキシシクロブタン- 1-カルボン酸を高沸点の有機溶媒に溶解後、アルゴン雰囲気下で無水フタル酸を添加し、加熱還流して反応を進行させた後、反応液を濃縮することにより、油状物としてアンチ- 1- (N-フタルイミド) -3-ベンジルォキシシクロブタン- 1-カルボン酸が得られる。アンチ- 1-ァミノ- 3 -ベンジルォキシシクロブタン- 1-カルボン酸を溶解させる有機溶媒は、水を共沸させることが可能な高沸点有機溶媒である限りにおいて特に限定する必要は無ぐ脱水トルェン等の芳香族炭化水素ゃジメチルホルムアミドを好ましく用いることができる。また、無水フタル酸の添加量は、基質に対して 1当量以上とすることが望ましい。

なお、上記反応工程において、無水フタル酸の添加と共にトリェチルァミン等の塩基を添加することが、より早く反応を進行させるために好ましい。このとき、トリェチルァミン等の塩基の添加量は、触媒量以上であればよぐ例えば、基質に対して 0.1当量以上であれば十分である。

[0031] 得られたアンチ- 1- (N-フタルイミド） -3-ベンジルォキシシクロブタン- 1-カルボン酸を脱水メタノール Z脱水テトラヒドロフラン（1： 1)混液に溶解した液に、基質に対して 1当量以上の（トリメチルシリル)ジァゾメタンを添加して室温下で攪拌して反応させる。この液を精製及び濃縮することにより、アンチ- 1- (N-フタルイミド) -3-ベンジルォキシシクロブタン- 1-カルボン酸メチルエステル（下記式 (4) )が得られる。

[0032] [化 13]

[0033] 上記で合成されたアンチ- 1- (N-フタルイミド） -3-ベンジルォキシシクロブタン- 1-力ルボン酸メチルエステルをエタノール等のアルコール溶媒又は酢酸ェチルエステル等の酢酸エステル溶媒に溶解した液に、水素雰囲気下でパラジウム-活性炭素 (添加量:基質に対して 10w/w%以上）を加えて攪拌しながら室温下で反応させる。その後反応液をセライトでろ過し、ろ液を濃縮及び精製することにより、アンチ- 1-(N-フタルイミド) -3-ヒドロキシシクロブタン- 1-カルボン酸-メチルエステル（下記式（5) )が得られる。

[0034] [化 14]

[0035] 上記で合成されたアンチ- 1-(N-フタルイミド) -3-ヒドロキシシクロブタン- 1-カルボン酸-メチルエステルを脱水塩化メチレン等のハロゲンィ匕炭化水素又はジェチルエーテル等のエーテルに溶解し、アルゴン雰囲気下でピリジン等の塩基及び無水トリフルォロメタンと反応させる。この反応液に水及び酸を加えて静置分離させ、有機層を精製して濃縮することにより、アンチ- 1-(N-フタルイミド) -3- [[(トリフルォロメチル)スルホ -ル]ォキシ]-シクロブタン- 1-カルボン酸-メチルエステル（下記式（6) )を得ることができる。

[0036] [化 15]

次に、本発明に係る放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法につき、アンチ- 1 -(N-フタルイミド) -3- [[(トリフルォロメチル)スルホ -ル]ォキシ]-シクロブタン- 1-カルボン酸-メチルエステルを標識前駆体として用いてシン- [¹⁸F]-FACBCを製造する場合を例にとり、説明する。

[0038] シン- [¹⁸F]- FACBCの製造は、前駆体に放射性フッ素を付加する工程、及び、放射性フッ素を付加した化合物につき脱保護を行う工程の、 2段階の工程にて行われる。放射性フッ素は、公知の方法、例えば H ¹⁸0濃縮水をターゲットとしてプロトン照射

2

を行うといった方法により、得ることができる。このとき、放射性フッ素はターゲットとした H ¹⁸0濃縮水中に存在している。この放射性フッ素を含む H ¹⁸0濃縮水を陰イオン

2 2

交換カラムに通液して該カラムに放射性フッ素を吸着捕集し、 H ¹⁸0濃縮水と分離す

2

る。その後、該カラムに炭酸カリウム溶液を流して放射性フッ素を溶出させ、相関移動触媒を加えて乾固させることにより、放射性フッ素を活性化させる。

[0039] 次いで、上記乾固された放射性フッ素をァセトニトリルに溶解し、前駆体化合物であるアンチ- 1-(N-フタルイミド) -3- [[(トリフルォロメチル)スルホ -ル]ォキシ]-シクロブタン- 1-カルボン酸-メチルエステルに加えて加熱反応させることにより、該前駆体ィ匕合物に放射性フッ素が付加されて、下記式（7)で示される、シン- 1-(N-フタルイミド) - 3-[¹⁸F]フルォロシクロブタン- 1-カルボン酸-メチルエステルが合成される。

[0040] [化 16]

[0041] 得られたシン- 1-(N-フタルイミド) -3-[ F]フルォロシクロブタン- 1-カルボン酸-メチルエステルにっき、例えば酸性条件を与えて脱保護を行うことにより、単一の工程で、目的物であるシン- [¹⁸F]- FACBCを得ることができる。酸性条件は、種々の方法により与えることができ、例えば、シン- 1-(N-フタルイミド) - 3-[¹⁸F]フルォロシクロブタン- 1- カルボン酸-メチルエステルを含む溶液に酸を添加することにより与えることができる。添加する酸の量は、脱保護に十分な酸性条件を与え得る量である限りにおいて特に限定する必要はな、が、基質に対して 3等量以上とすることが好ま、。

また、酸性条件を与えて脱保護を行う代わりに、還元条件を与えてイミド保護基の脱保護を行、、さらに加水分解にてエステルの脱保護を行う方法を用いても良、。

[0042] 以下に、実施例を記載して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこの内容に限定されるものではない。

なお、実施例中で使用した NMRは日本電子株式会社製核磁気共鳴装置 (形式: JN M-ECP-500,共鳴周波数： 500 MHz)を用い、化学シフト値は ppmで表示した。 CDC1 を溶媒として用いた NMR測定においては、内部標準物質としてテトラメチルシランを

3

用いた。

また、カラムクロマトグラフィーにおける充填剤は、 Silica Gel 60N (商品名、関東ィ匕学株式会社製）を用いた。分取用 HPLCに用いたカラムは、 CAPCELL PAK C UG8

18

0 5 m (商品名、株式会社資生堂製、サイズ： 15mm φ X 250 mm)とした。

実施例 1

[0043] アンチ- 1-(N-フタルイミド) -3- [[(トリフルォロメチル)スルホ -ル]ォキシ]-シクロブタン- 1-カルボン酸-メチルエステルの合成

[0044] アンチ- 1-(N-フタルイミド) -3- [[(トリフルォロメチル)スルホ -ル]ォキシ]-シクロブタン- 1-カルボン酸-メチルエステルの合成スキームを、図 1に示す。

アンチ- 5- (3-ベンジルォキシシクロブタン）ヒダントインは、文献（Jonathan McConat hy et al, Applied Radiation and Isotopes, 2003, 58, p.657- 666)記載の方法に従って合成した。

炭酸アンモ -ゥム 397.0 gおよび塩化アンモ-ゥム 88.4 gを水 2.86 Lに溶解した液に、 3—ベンジルォキシシクロブタン 1—オン 72.8 g(0.413 mol相当）をエタノール 2.86 L に溶解した液を滴下し、室温で 30分攪拌した。この液に、シアンィ匕カリウム 121.0 gを加え、 60 °Cで一晩攪拌した。反応液を濃縮し、得られた黄色い固体を水 1.06 Lで洗浄して塩を取り除いた。メタノール 927 mLで共沸した後、シリカゲルカラムクロマトダラフィー（溶離液:ジクロロメタン Zメタノール =98Z2)で精製し、アンチ- 5- (3-ベンジルォキシシクロブタン）ヒダントインを 11.9 %の収率で得た。

[0045] 合成したアンチ- 5- (3-ベンジルォキシシクロブタン）ヒダントイン 984 mg (4 mmol相当）を飽和水酸化バリウム溶液 50 mLに溶解し、密閉条件下で 20時間加熱還流した（油浴の温度約 110°C)。この溶液を攪拌後、 1 mol/L塩酸 10 mLを加えてろ過し、ろ液を濃縮してアンチ-： L-ァミノ- 3-ベンジルォキシシクロブタン- 1-カルボン酸を白色結晶として得た (収量: 971 mg)。

[0046] アンチ- 1-ァミノ- 3-ベンジルォキシシクロブタン- 1-カルボン酸 663 mgを脱水トルェン 80 mLに溶解し、アルゴン雰囲気下でトリェチルァミン 42 μ L (0.3 mmol相当）及び無水フタル酸 444 mg (3 mmol相当）を加え 5時間加熱還流した（油浴の温度約 140 °C) oその後、反応液を濃縮し、アンチ- 1-ァミノ- 3-ベンジルォキシシクロブタン- 1-力ルボン酸を淡黄色の油状物として得た (収量： 896 mg)。

[0047] アンチ- 1-ァミノ- 3-ベンジルォキシシクロブタン- 1-カルボン酸 896 mgを、アルゴン雰囲気下で脱水メタノール Z脱水テトラヒドロフラン（1： 1)混液 50 mLに溶解し、（トリメチルシリル)ジァゾメタン 3 mL (6 mmo湘当）を加え、室温下で 3時間攪拌した。その後、反応液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (溶離液:へキサン Z酢酸ェチル =3Zl)にて精製し、アンチ- 1- (N-フタルイミド） -3-ベンジルォキシシクロブタン- 1 -カルボン酸メチルエステルを得た（収量： 855 mg)。

得られた化合物の¹ H NMR測定の結果は、以下のとおりであった。

[0048] ^-NMR CCDCl , 500MHz)： δ 7.83-7.71 (m、 4H)、 7.34— 7.26 (m、 5H)、 4.47 (s, 2H)

3

、 4.23- 4.17(qゝ 2H)、 3.73 (s、 3H)、 3.58- 3.54 (mゝ 2H)、 2.95- 2.90 (m、 2H)

[0049] 次に、合成したアンチ- 1- (N-フタルイミド） -3-ベンジルォキシシクロブタン- 1-カルボン酸メチルエステル 160 mg (0.4 mmol相当）を脱水メタノール 35 mLに溶解してパラジウム活性炭 (パラジウム含量 10 %) 35 mgを加え、水素雰囲気下、室温の条件で 5 時間攪拌した。その後、この溶液をセライトでろ過してろ液を濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー (溶離液：へキサン Z酢酸ェチル =2Zl)を用いて精製し、アンチ- 1-( N-フタルイミド) -3-ヒドロキシシクロブタン- 1-カルボン酸-メチルエステルを得た（収量 : 96 mg)。

[0050] 得られたアンチ- 1-(N-フタルイミド) -3-ヒドロキシシクロブタン- 1-カルボン酸-メチルエステルの 1H NMR測定結果を、以下に示す。

[0051] ^-NMR CCDCl , 500MHz)： δ 7.86-7.75 (m、 4H)、 4.42 (broad s, 1H)ゝ 3.85— 3.83(

3

qゝ 2H)、 3.76 (s、 3H)、 3.43- 3.39 (mゝ 2H)、 2.87- 2.83 (m、 2H)

[0052] 次!、で、アンチ- 1-(N-フタルイミド) -3-ヒドロキシシクロブタン- 1-カルボン酸-メチルエステル 90 mg (0.3 mmol相当）を脱水塩化メチレン 33 mLに溶解し、アルゴン雰囲気下、氷浴下の条件で、ピリジン 1.2 mL (14 mmol)及び無水トリフルォロメタンスルホン酸 410 L (2.4 mmol相当）を加え、そのまま氷浴下で 30分攪拌した。その後、反応液に水 33 mLを加え、 1 mol/L塩酸 33 mL及び水 33 mLを加えて静置分離させた。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (溶離液:へキサン Z酢酸ェチル =2Zl)にて精製することにより、アンチ- 1-(N-フタルイミド) -3- [[(トリフルォロメチル)スルホ -ル] ォキシ]-シクロブタン- 1-カルボン酸-メチルエステルを得た（収量： 124 mg)。全体を通じての収率は、約 62%であった。

[0053] 得られたアンチ- 1-(N-フタルイミド) -3- [[(トリフルォロメチル)スルホ -ル]ォキシ]-シクロブタン- 1-カルボン酸-メチルエステルの¹ H NMRの測定結果を、以下に示す。

[0054] ^-NMRCCDCl , 500MHz)： δ 7.88- 7.70 (mゝ 4H)、 5.42-5.36 (q, 1H)ゝ 3.87- 3.83(m

3

、 2H)、 3.79 (s、 3H)、 3.36- 3.31 (m、 2H)

実施例 2

[0055] シン- 1-ァミノ- 3-フルォロシクロブタン- 1-カルボン酸の合成。

[0056] 本発明に係る製造方法にて synFACBCが製造し得ることを確認する目的で、非放射性フッ素を用いたシン- 1-ァミノ- 3-フルォロシクロブタン- 1-カルボン酸の合成実験を行った。

[0057] 図 2に、シン- 1-ァミノ- 3-フルォロシクロブタン- 1-カルボン酸の合成スキームを示すアンチ- 1-(N-フタルイミド) -3- [[(トリフルォロメチル)スルホ -ル]ォキシ]-シクロブタン- 1-カルボン酸-メチルエステル 146 mg (0.4 mmol相当）を 1,2-ジクロロェタン 2.6 mL に溶解し、トリメチルァミントリヒドロフルオライド 164 L (l mmo湘当）及びトリェチルァミン 165 /z L (1.2 mmol)をカ卩えて、アルゴン雰囲気下で 3時間加熱還流した (油浴温度約 90°C)。反応液にクロ口ホルム 50 mLをカ卩えて希釈し、水 100 mLをカ卩えて静置分離させた。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (溶離液:へキサン Z酢酸ェチル =2Zl)にて精製を行い、シン- 1-(N-フタルイミド) -3-フルォロシクロブタン- 1-力ルボン酸-メチルエステルを得た（収量： 97 mg)。

[0058] 得られたシン- 1-(N-フタルイミド) -3-フルォロシクロブタン- 1-カルボン酸-メチルェステル 29 mg (0.1 mmol相当）にっき、ヒドラジン水和物 200 L及び水 1 mLを加えて 7 5°Cで 2時間加熱還流した。その後、反応液を濃縮して分取 HPLCにて精製し、シン- 1-ァミノ- 3-フルォロシクロブタン- 1-カルボン酸を得た（収量： 14 mg)。

[0059] 得られたシン- 1-ァミノ- 3-フルォロシクロブタン- 1-カルボン酸における 1H NMR及び NMRの結果は、以下の通りであった。

[0060] 1H-NMR(D 0, 500MHz)： δ 5.37- 5.21 (dq、 1H)、 3.14- 3.08(m、 2H

2 )、 2.76- 2.68 (m、

2H)

¹⁹F-NMR(D O, 500MHz)

2 ： δ -164.77 (dtt, J=50.6、 25.29、 9.48Hz)

実施例 3

[0061] シン- [¹⁸F]- FACBCの合成

[0062] シン- [¹⁸F]- FACBCの合成スキームを、図 3に示す。

H ¹⁸0濃縮水 (¹⁸0濃度 99.9%以上）にプロトン照射を行うことにより生成した放射性

2

フッ素含有 H ¹⁸0濃縮水 0.2 mL (放射能量 : 193.7 MBq)を、強酸性陽イオン交換榭

2

脂（AG50W-X8, BIO RAD) 0.5 mLを充填したカラムに流し、次いで、弱塩基性陰ィオン交換榭脂（AG4-X4, BIO RAD) 0.2 mLを充填したカラムに流した。次に、上記弱塩基性陰イオン交換樹脂に 66 mmol/L炭酸カリウム溶液 0.3 mLを流して該弱塩基性陰イオン交換樹脂に吸着した [¹⁸F]フッ化物イオンを溶出させ、溶出液を 5mLのガラスバイアルに回収した。

[0063] その後、該溶出液に、タリプトフィックス 222 (商品名、メルク社製） 13.3 mg (35.4 μ m ol相当）をァセトニトリル 1 mLに溶解した液 1.5 mLを加え、 Arガス気流下， 110°Cで 10 分加温し、水及びァセトニトリルを蒸散させた。次いで、ァセトニトリル 1 mLをカ卩えて 11 0°Cで 5分間加温する操作を 2回繰り返し、蒸発乾固させた。この残渣に、アンチ- 1-( N-フタルイミド) -3- [[(トリフルォロメチル)スルホ -ル]ォキシ]-シクロブタン- 1-カルボン酸-メチルエステル 16 mg (40 mol相当)をァセトニトリル 1 mLに溶解した液を加え、 8 0°Cで 15分間加熱した。反応液を濃縮し、ジェチルエーテル 3 mLをカ卩えた後、 Silica Sep Pak (商品名、日本ウォーターズ株式会社製）に通液する操作を 2回繰り返し、シン- 1-(N-フタルイミド) - 3-[¹⁸F]フルォロシクロブタン- 1-カルボン酸-メチルエステルのジェチルエーテル溶液を得た (放射能量 (製造開始時刻に換算）：76.8 MBq)。 [0064] 得られたシン- 1-(N-フタルイミド) -3-[ F]フルォロシクロブタン- 1-カルボン酸-メチルエステルのジェチルエーテル溶液を濃縮した後、ヒドラジン水和物 100 Lをカロえ、 75。Cで 10分間攪拌して脱保護を行ヽ、シン- [¹⁸F]- FACBCを得た。

[0065] 反応液につき下記の条件にて TLCを行、、下記数式（1)を用いて放射化学的純度を求めた。その結果、シン- [¹⁸F]- FACBCの放射化学的純度は、 96.9 %であった。

[0066] [数 1] 鍾匕学嶋度 ( % ) = —„ ピ：能量

TLCプレート上の全放射能量

[0067] TLC分析条件：

展開相：ァセトニトリル Z水 Zメタノール Z酢酸ェチル = 20Z5Z5Zl

TLCプレート： Silica Gel 60F254 (商品名、膜厚： 0.25 mm、メルク社製）

展開長： 10 cm

産業上の利用可能性

[0068] 本発明は、放射性医薬品として用いることができる放射性ハロゲン標識シン- 1-アミノ -3-ハロシクロブタンカルボン酸を選択的に製造するために有用であり、核医学の分野において利用できる。

図面の簡単な説明

[0069] [図 1]実施例 1のスキームを示す図である。

[図 2]実施例 2のスキームを示す図である。

[図 3]実施例 3のスキームを示す図である。

Claims

請求の範囲 [1] 下記式（1)

[化 1]

(式中、 Rは直鎖若しくは分岐鎖の炭素数 1〜10のアルキル基又は芳香族置換基、 R

1

は直鎖若しくは分岐鎖の炭素数 1〜10のハロアルキルスルホン酸置換基、直鎖若し

2

くは分岐鎖の炭素数 1〜10のアルキルスルホン酸置換基又は芳香族スルホン酸置換基、 R

3は環式イミド置換基である)で表される有機化合物。

環式イミド置換基が五員環の環式イミドである、請求項 1に記載の有機化合物。環式イミド置換基が炭素環式ジカルボン酸イミド、脂肪族飽和ジカルボン酸イミド又は脂肪族不飽和ジカルボン酸イミドである、請求項 1又は請求項 2に記載の有機化合物。

[4] 環式イミド置換基が、ジチォスクシンイミド、スクシンイミド又はフタルイミドである、請求項 3に記載の有機化合物。

[5] 下記式（1) :

[化 2]

1

2

くは分岐鎖の炭素数 1〜10のアルキルスルホン酸置換基又は芳香族スルホン酸置換基、 Rは環式イミド置換基である)で表される化合物の 3位の炭素原子に放射性ノヽ

3

ロゲンを導入することにより、下記式 (2)：

[化 3]

(式中、 Xは放射性ハロゲン置換基、 Rは直鎖若しくは分岐鎖の炭素数 1〜10のアル

1

3

程と、

得られた化合物につき脱保護を行って、下記式 (3)

[化 4]

(式中、 Xは放射性ハロゲン置換基である）で表される化合物を得る工程と、を含むことを特徴とする、放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法。

前記脱保護は、下記式 (2)

[化 5]

1

キル鎖又は芳香族置換基、 Rは環式イミド置換基である)で表される化合物を含有す

3

る溶液を酸性条件に付すことにより行われるものである、請求項 5に記載の放射性ノヽロゲン標識有機化合物の製造方法。

前記酸性条件が、下記式 (2) :

[化 6]

"C0₂R₁ ( ₂ )

1

3

る溶液に、酸を添加することにより与えられるものである、請求項 6に記載の放射性ノヽロゲン標識有機化合物の製造方法。

[8] 添加する酸が塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸及び酢酸からなる群より選ばれたものである、請求項 7に記載の放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法。

[9] 前記脱保護は、下記式 (2)

[化 7]

(式中、 Xは放射性ハロゲン置換基、 Rは、直鎖若しくは分岐鎖の炭素数 1〜10のァ

1

ルキル鎖又は芳香族置換基、 R

3は環式イミド置換基である）で表される化合物を含有する溶液を還元条件に付して環式イミド置換基の脱保護を行う工程と、

さらに加水分解によりカルボン酸エステルの脱保護を行う工程と、

を含むものである、請求項 5に記載の放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法。

[10] 前記還元条件が、下記式（2)：

[化 8]

1

3

る溶液に、還元剤を添加することにより与えられるものである、請求項 9に記載の放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法。

添加する還元剤がヒドラジン、メチルヒドラジン、フエ-ルヒドラジン、エチレンジアミン及び水素化ホウ素ナトリウム力もなる群より選ばれたものである、請求項 10に記載の放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法。