KR20200016863A - 방사성 할로겐 표지 화합물의 제조 방법 및 방사성 의약의 제조 방법 - Google Patents

방사성 할로겐 표지 화합물의 제조 방법 및 방사성 의약의 제조 방법 Download PDF

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다이사쿠 나카무라
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Abstract

방사성 할로겐화물 이온(X-)에 의해 구핵 치환 가능한 탈리기(L)를 구비한 방사성 할로겐 표지 전구체 화합물(S-L)에 대하여, 방사성 할로겐화 반응을 실행함으로써, 방사성 할로겐 표지 전구체 화합물(S-L)과 방사성 할로겐화 반응의 반응 생성물(S-X)을 포함하는 반응 혼합물 RM1을 얻는 공정과, 반응 혼합물 RM1과 다가 산 또는 그 염을 혼합하여 반응 혼합물 RM2를 얻는 공정과, 고상 추출법에 의해 반응 혼합물 RM2로부터 반응 생성물(S-X)을 정제하는 공정을 포함하는 방사성 할로겐 표지 화합물의 제조 방법을 제공한다.

Description

방사성 할로겐 표지 화합물의 제조 방법 및 방사성 의약의 제조 방법
본 발명은 방사성 할로겐 표지 화합물의 제조 방법 및 방사성 의약의 제조 방법에 관한 것이다.
방사성 할로겐화된 의약의 조제에 있어서는 표적 기질의 할로겐 표지 부위에 탈리기를 결합시킨 화합물을 표지 전구체 화합물로서 준비하고, 이 표지 전구체 화합물에 방사성 할로겐화물 이온을 반응시키는 구핵 치환 반응이 행해지는 경우가 많다. 그리고, 이 반응은 일반적으로, 대량의 표지 전구체 화합물에 소량의 방사성 할로겐화물 이온을 이용하여 행해진다. 따라서, 얻어지는 방사성 할로겐 표지 화합물의 정제는 고속 액체 크로마토그래피법(HPLC법)에 의해, 다량의 미반응의 표지 전구체 화합물을 분리함으로써 행해는 것이 통상이다. 그러나, HPLC법은 번잡하고 시간을 요하는 것이며, 방사성 할로겐의 감쇠를 고려하면, 목적 화합물의 수량의 저하를 초래하는 요인이 된다.
HPLC 정제를 요하지 않는 대체적 전략으로서, 특허문헌 1은 상기 표지 전구체 화합물의 탈리기의 부분을 화합물 M(정제 부분)으로 수식한 화합물을 표지 전구체 화합물로서 준비하고, 이 화합물에 방사성 할로겐화물 이온 등 구핵제를 반응시켜서, 정제 부분 M을 함유하는 종을, 정제 부분 M을 함유하지 않는 다른 종으로부터 용이하게 분리할 수 있도록 하는 것을 제안하고 있다.
또한, 특허문헌 2, 3에는 지용성 관능기가 도입된 탈리기를 갖는 방사성 할로겐 표지 전구체 화합물 및 방사성 할로겐 표지 방법이 제안되어 있다.
국제공개 제 2009/127372호 공보 국제공개 제 2011/006610호 공보 일본특허공개 2017-52713호 공보
특허문헌 1에 기재된 방법은 방사성 할로겐화 반응 후, 표지 전구체 화합물의 정제 부분 M에 대하여, 수지에 고정된 활성기를 화학적으로 작용시키는 것을 컨셉으로 하고 있다. 이 때문에, 방사성 할로겐화 반응 생성물의 수율에 악영향을 주거나, 특수한 활성기를 도입하는 등 수지의 조제가 필요하거나 하는 등의 문제가 있다.
또한, 특허문헌 2, 3에 기재된 방법은 기존의 표지 전구체 화합물의 구조의 설계 변경이 필요하게 된다.
본 발명은 상기 사정을 감안하여 이루어진 것이고, 표지 전구체 화합물의 구조를 설계 변경하지 않고, HPLC법에 의하지 않는 방법으로, 방사성 할로겐화 반응의 반응 생성물을, 미반응의 방사성 할로겐 표지 전구체 화합물로부터 분리 정제하기 위한 기술을 제공하는 것에 있다.
본 발명의 일형태는,
방사성 할로겐화물 이온에 의해 구핵 치환 가능한 탈리기를 구비한 방사성 할로겐 표지 전구체 화합물에 대하여, 방사성 할로겐화 반응을 실행함으로써, 방사성 할로겐 표지 전구체 화합물과 방사성 할로겐화 반응의 반응 생성물을 포함하는 제 1 반응 혼합물을 얻는 공정과,
상기 제 1 반응 혼합물과, 다가 산 또는 그 염을 혼합하여 제 2 반응 혼합물을 얻는 공정과,
고상 추출법에 의해, 상기 제 2 반응 혼합물로부터 상기 반응 생성물을 정제하는 공정을 포함하는 방사성 할로겐 표지 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 형태는 상기의 방사성 할로겐 표지 화합물의 제조 방법을 실행하는 것을 포함하는, 방사성 할로겐 표지 화합물을 유효 성분으로 하는 방사성 의약의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 의하면, 표지 전구체 화합물의 구조를 설계 변경시키지 않고, HPLC법에 의하지 않는 방법으로, 방사성 할로겐화 반응의 반응 생성물을 미반응의 방사성 할로겐 표지 전구체 화합물로부터 분리 정제할 수 있다.
또한 특허문헌 2, 3 기재의 방법에서는 방사성 할로겐 표지 전구체 화합물과 방사성 할로겐 표지 화합물의 지용성의 차가 커지기 때문에, 방사성 할로겐 표지 화합물을 유효 성분으로 하는 방사성 의약 중의 비방사성 불순물을 역상계로 분석하는 경우, 분석 시간에 시간을 요하고, 결과적으로 방사성 의약의 품질 시험에 걸리는 시간이 연장되어버릴 우려가 있었다. 그러나, 본 발명의 방법에서는 방사성 할로겐 표지 전구체 화합물과 방사성 할로겐 표지 화합물의 지용성의 차를 크게 하는 방사성 할로겐 표지 전구체 화합물의 설계를 행하지 않기 때문에, 방사성 의약의 품질 시험에 요하는 시간을 연장시키지 않고 방사성 의약의 합성 시간을 단축시켜, 방사성 의약의 제조 시간을 전체적으로 단축시키는 것이 가능하게 된다.
본 발명의 방사성 할로겐 표지 화합물의 제조 방법은 이하 [공정 1]~[공정 3]의 공정을 순차적으로 실행하는 것이다.
[공정 1] 방사성 할로겐화물 이온(X-)에 의해 구핵 치환 가능한 탈리기(L)를 구비한 방사성 할로겐 표지 전구체 화합물(S-L)에 대하여, 방사성 할로겐화 반응을 실행함으로써, 방사성 할로겐 표지 전구체 화합물(S-L)과 방사성 할로겐화 반응의 반응 생성물(S-X)을 포함하는 반응 혼합물 RM1(제 1 반응 혼합물)을 얻는 공정.
[공정 2] 반응 혼합물 RM1과, 다가 산(AH) 또는 그 염(A-B＋)을 혼합하여 반응 혼합물 RM2(제 2 반응 혼합물)을 얻는 공정.
[공정 3] 고상 추출법에 의해, 반응 혼합물 RM2로부터 반응 생성물(S-X)을 정제하는 공정.
[공정 1] 방사성 할로겐화 공정
방사성 할로겐화 공정에서는 방사성 할로겐화물 이온(X-)에 의해 구핵 치환 가능한 탈리기(L)를 구비한 방사성 할로겐 표지 전구체 화합물(S-L)에 대하여, 방사성 할로겐화 반응을 실행함으로써, 방사성 할로겐 표지 전구체 화합물(S-L)과 방사성 할로겐화 반응의 반응 생성물(S-X)을 포함하는 반응 혼합물 RM1을 얻는다.
여기서, 「방사성 할로겐」이란 불소, 염소, 브롬, 요오드 및 아스타틴의 각방사성 동위체로부터 선택되는 것이고, 구체적으로는 18F, 34mCl, 76Br, 123I, 124I, 125I, 131I, 211At가 열거된다. 그 중에서도, 방사성 불소(18F)가 바람직하다.
방사성 할로겐화물 이온(X-)은 통상 사용되는 방법으로 생성할 수 있다. 예를 들면, 방사성 불화물 이온의 경우, 사이클로트론에 의해 [18O]수로부터 18O(p, n)18F 반응에 의해 생성할 수 있다.
또한, 방사성 할로겐화물 이온(X-)은 쌍이온을 구비하고 있어도 된다. 예를 들면, 방사성 불화물 이온의 경우, 알칼리 금속 이온이나, 테트라알킬암모늄 이온을 쌍이온으로 할 수 있다. 여기서, 알칼리 금속 이온으로서는 리튬 이온, 나트륨 이온, 칼륨 이온, 루비듐 이온, 세슘 이온이 예시된다. 또한, 테트라알킬암모늄 이온으로서는 테트라메틸암모늄 이온, 테트라에틸암모늄 이온, 테트라프로필암모늄 이온, 테트라부틸암모늄 이온이 예시된다. 목적의 쌍이온을 구비한 방사성 할로겐화물 이온(X-)의 조제에는 음이온 교환 수지를 사용할 수 있다. 일례로서, 탄산형 또는 중탄산형으로 조제한 음이온 교환 수지에 대하여, 방사성 불화물 이온을 포함하는 [18O]수를 통액함으로써 방사성 불화물 이온을 흡착시키고, 탄산칼륨 수용액 또는 중탄산 테트라에틸암모늄 수용액을 이용하여 방사성 불화물 이온을 용리함으로써 조제하는 것이 가능하다.
방사성 할로겐화물 이온(X-)은 상관 이동 촉매를 사용해서 활성화된 것이어도 된다. 여기서 사용되는 상관 이동 촉매의 예로서는 테트라메틸암모늄염, 테트라에틸암모늄염, 테트라프로필암모늄염, 테트라부틸암모늄염 등의 테트라알킬암모늄염, 크라운에테르, 크립탠드가 열거된다. 예를 들면, 방사성 불화물 이온의 경우, 4, 7, 13, 16, 21, 24-헥사옥사-1, 10-디아자비시클로[8.8.8]헥사코산(상품명:트립토픽스 222) 또는 테트라알킬암모늄염과 혼합하고, 필요에 따라서 가열함으로써 활성화할 수 있다. 방사성 불화물 이온의 활성화에 관해서는 (i) 음이온 교환수지 및 탄산칼륨 수용액을 이용하여, 방사성 불화 칼륨 수용액을 조제한 후, 4, 7, 13, 16, 21, 24-헥사옥사-1, 10-디아자비시클로[8.8.8]헥사코산(상품명: 크립토픽스 222)과 혼합하고, 아세토니트릴과 공비시키면서, 방사성 불화물 이온을 활성화함과 아울러 수증산시키는 방법 또는 (ii) 음이온 교환 수지 및 중탄산테트라에틸암모늄 수용액을 이용하여 조제한 방사성 불화 테트라에틸암모늄 수용액을 아세토니트릴과 공비시키면서, 방사성 불화물 이온을 활성화함과 아울러 수증산시키는 방법이 있다.
탈리기(L)는 방사성 할로겐화물 이온(X-)이 구핵제로서 공격함으로써 탈리하는 것이면 한정되지 않지만, 바람직하게는 술포닐옥시기이다. 「술포닐옥시기」는 방향족 술포닐옥시기, 알킬술포닐옥시기 또는 할로알킬술포닐옥시기이고, 방향족 술포닐옥시기로서는 벤젠술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기 및 p-니트로벤젠술포닐옥시기가 예시된다. 또한, 알킬술포닐옥시기로서는 메탄술포닐옥시기가 예시된다. 또한, 할로알킬술포닐옥시기로서는 트리플루오로메탄술포닐옥시기가 예시된다.
방사성 할로겐 표지 전구체 화합물(S-L)은 생체 분자 인식 부위 등으로 이루어지는 기질(S)에 대하여, 탈리기(L)가 도입된 화합물(여기서, 기질(S)은 히드록시 기, 아미노기, 카르복실기 등, 방사성 할로겐화물 이온(X-)이 작용하는 기를 보호한 것을 포함한다)이고, 이하의 화합물이 예시된다.
·식(1)로 표현되는 화합물: 플루오로데옥시글루코오스(18F)의 표지 전구체 화합물
·식(2)로 표현되는 화합물: fluciclovine(18F)의 표지 전구체 화합물
·식(3)으로 표현되는 화합물: [18F]FLT(3'-[18F]fluoro-3'-deoxythymidine)의 표지 전구체 화합물
·식(4)로 표현되는 화합물: [18F]FET(O-(2-[18F]fluoroethyl)-L-tyrosine)의 표지 전구체 화합물
·식(5)으로 표현되는 화합물: [18F]FES(6α-[18F]fluoro-17β-estradiol)의 표지 전구체 화합물
·식(6)로 표현되는 화합물: [18F]FMISO([18F]fluoromisonidazole)의 표지 전구체 화합물
·식(7)로 표현되는 화합물: [18F]FRP-170(1-(2-[18F]fluoro-1-(hydroxymethyl)ethoxy)methyl-2-nitroimidazole)의 표지 전구체 화합물
·식(8)로 표현되는 화합물: [18F]FAZA([18F]fluoroazomycin arabinoside)의 표지 전구체 화합물
·식(9)로 표현되는 화합물: 1-(2,2-디히드록시메틸-3-[18F]플루오로프로필)-2-니트로이미다졸(WO2013/042668의 화합물 1)의 표지 전구체 화합물
·식(10)로 표현되는 화합물: 플로베타피르(18F)의 표지 전구체 화합물
·식(11)로 표현되는 화합물: florbetaben(18F)의 표지 전구체 화합물
·식(12)로 표현되는 화합물: [18F]FP-CIT의 표지 전구체 화합물
·식(13)로 표현되는 화합물: [18F]FDDNP(2-(1-{6-[(2-[18F]fluoroethyl)(methyl)amino]-2-naphthyl}-ethylidene)malono nitrile)의 표지 전구체 화합물
·식(14)로 표현되는 화합물: WO2015/199205에 기재된 CYP11B2 선택적 저해능을 갖는 화합물의 표지 전구체 화합물
(식(14) 중, R1은 수소원자 또는 CO2Ra를 나타내고, R2는 수소원자, 할로겐 원자 또는 CO2Ra를 나타내고, R3은 수소원자 또는 탄소수 1~10개의 히드록시알킬기를 나타내고, R4는 수소원자, 히드록시기 또는 탄소수 1~10개의 알콕시기를 나타내고, n은 1~5의 정수를 나타내고, A는 CH 또는 질소원자를 나타내고, X1, X3은 각각 독립적으로 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고, X2은 수소원자, 할로겐원자 또는 니트릴기를 나타내지만, X1, X2, X3 중 적어도 1개는 할로겐원자이고, Ra는 각각 독립적으로 탄소수 1~10개의 알킬기를 나타낸다.)
Figure pct00001
Figure pct00002
또한, 식(1)~(14) 중, L은 탈리기이고, P1은 히드록시기의 보호기이고, P2는 아미노기의 보호기이고, P3은 카르복실기의 보호기이다. L은 상술한 것 중에서 식(1)~(14)로 표현되는 화합물마다에 각각으로 선택할 수 있다. 또한 P1, P2, P3은 Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley & Sons Inc사 출판, 5판, 2014년 10월 27일 발행)에 기재된 것 중에서, 식(1)~(14)로 표현되는 화합물마다에 각각으로 선택할 수 있다.
방사성 할로겐화 반응은 방사성 할로겐화물 이온(X-)을 구핵제로 한 방사성 할로겐 표지 전구체 화합물(S-L)의 구핵 치환 반응이 진행하는 조건이면, 특별하게 한정은 되지 않고, 적당하게 공지의 방법을 사용할 수 있다. 바람직하게는 비프로톤성 용매를 사용하고, 염기 존재 하에 실행된다. 반응 속도를 높이기 위해서, 가열 조건 하에 실행되어도 좋다.
비프로톤성 용매로서는 아세톤, 디에틸에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴 등이 예시된다.
염기로서는 바람직하게는 탄산칼륨, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 디아자비시클로운데센 등의 비구핵성 염기가 사용된다.
방사성 할로겐화물 이온(X-)으로서, 방사성 불화물 이온을 사용한 방사성 불소화 반응의 경우, 상관 이동 촉매 및 염기 존재 하에 실행되는 방법이 열거된다. 대표적으로는 4, 7, 13, 16, 21, 24-헥사옥사-1,10-디아자비시클로[8.8.8]헥사코산(상품명:크립토픽스 222) 및 탄산칼륨을 사용하는 예나, 중탄산 테트라메틸암모늄, 중탄산 테트라에틸암모늄, 중탄산 테트라프로필암모늄, 중탄산 테트라부틸암모늄 등의 중탄산 테트라알킬암모늄을 사용하는 예가 열거된다. 또한, 방사성 불소화 반응에 있어서는 바람직하게는 20~180℃의 온도 조건 하에 실행할 수 있다.
방사성 할로겐화 반응에서는 방사성 할로겐 표지 전구체 화합물(S-L)의 물질량은 방사성 할로겐화물 이온의 물질량에 대하여, 과잉량으로 사용된다. 이 때문에, 방사성 할로겐화 반응의 실행에 의해 얻어지는 반응 혼합물 RM1은 적어도 방사성 할로겐 표지 전구체 화합물(S-L)과 반응 생성물(S-X)을 포함하는 것이 된다.
[공정 2] 방사성 할로겐 표지 전구체 화합물의 분해 공정
방사성 할로겐 표지 전구체 화합물(S-L)의 분해 공정에서는 반응 혼합물 RM1과, 다가 산(AH) 또는 그 염(A-B+)을 혼합시킴으로써, 방사성 할로겐 표지 전구체 화합물(S-L)의 탈리기(L)와 다가 산 이온(A-)의 치환 반응을 실행하고, 방사성 할로겐 표지 전구체 화합물의 분해물(S-A)을 얻는다. 이것에 의해 방사성 불소화 반응의 반응 생성물(S-X)과 방사성 할로겐 표지 전구체 화합물의 분해물(S-A)을 포함하는 반응 혼합물 RM2이 얻어진다.
다가 산(AH)이란 가수가 2 이상의 산이고, 방사성 할로겐 표지 전구체 화합물(S-L)의 탈리기(L)로 치환하지만, 반응 생성물(S-X)에는 작용하지 않는 것을 적당하게 사용할 수 있다. 다가 산은 다가 유기산이어도 되고, 다가 무기산이어도 된다. 다가 유기산이란 카르복실기, 술폰산기 및 페놀기로부터 선택되는 하나의 산성기를 복수 구비하는 것, 또는 이들의 산성기를 조합시켜 구비하는 것이며, 예를 들면 카르복실기를 복수 구비하는 것으로서 시트르산, 옥살산, 프탈산, 말산, 주석산, 디에틸렌트리아민 5아세트산(DTPA), 에틸렌디아민 4아세트산(EDTA)이 열거된다. 또한, 카르복실기와 페놀기를 조합시켜서 구비하는 것으로서 겐티스산이 열거된다. 또한, 다가 무기산으로서는 인산이 예시된다.
다가 산은 방사성 할로겐 표지 전구체 화합물(S-L)의 반응성을 높이기 위해서, 염(A-B+)을 형성해도 좋다. 다가 산의 염(A-B+)은 다가 산 이온(A-)과 양이온(B+)의 염이지만, 바람직하게는 다가 산과 상관 이동 촉매가 염형성한 것이고, 다가 유기산과 상관 이동 촉매가 염형성한 것이 보다 바람직하다. 바람직한 예에 있어서, 다가 산의 염(A-B+)은 다가 산과 상관 이동 촉매를 혼합시킴으로써 조제할 수 있다. 여기서 사용되는 상관 이동 촉매의 예로서는 테트라메틸암모늄염, 테트라에틸암모늄염, 테트라프로필암모늄염, 테트라부틸암모늄염 등의 테트라알킬암모늄염이나, 크라운에테르나 크립탠드의 알칼리 금속 착체(예를 들면, 4, 7, 13, 16, 21, 24-헥사옥사-1,10-디아자비시클로[8.8.8]헥사코산(상품명:크립토픽스 222)의 칼륨 이온(K+) 착체)이 열거된다. 다가 산과 상관 이동 촉매를 염형성시키기 위해서는 다가 산의 물질량에 가수를 곱한 양과, 상관 이동 촉매의 물질량이 등가가 되는 조건에서 혼합시킴으로써 조제하는 것이 바람직하다. 또한, 다가 산의 염의 조제에 있어서, 다가 산과 상관 이동 촉매는 임의의 용매 하에서 혼합되어도 좋다. 용매로서는 다가 산 및 상관 이동 촉매가 용해하고, 또한, 증산이 용이한 것을 적당하게 선택할 수 있고, 물; 메탄올, 에틸알콜 등의 알콜; 아세톤; 테트라히드로푸란; 아세트산 에틸 등이 열거된다.
공정 2에서 사용하는 다가 산 또는 그 염의 물질량은 이론적으로는 공정 1의 방사성 불소화 반응에서 잔류한 방사성 할로겐 표지 전구체 화합물(S-L)의 물질량과 등가이면 되지만, 공정 1에서 사용한 방사성 할로겐 표지 전구체 화합물(S-L)의 물질량과 등가이어도 된다. 방사성 할로겐 표지 전구체 화합물(S-L)을 조속히 분해시키는 관점으로부터는 다가 산 또는 그 염의 물질량이, 공정 1에서 사용한 방사성 할로겐 표지 전구체 화합물(S-L)의 물질량에 대하여 과잉으로 사용되는 것이 바람직하다. 예를 들면, 공정 1에서 사용한 방사성 할로겐 표지 전구체 화합물(S-L)의 물질량에 대한 다가 산 또는 그 염의 물질량을 1~100몰당량, 바람직하게는 1.5~50몰당량, 보다 바람직하게는 2~20몰당량으로 한다.
다가 산 또는 그 염과 반응 혼합물 RM1의 혼합물은 다가 산 이온(A-)과 방사성 할로겐 표지 전구체 화합물(S-L)의 반응 속도를 촉진시키기 위해서, 필요에 따라서 가열을 행해도 된다. 또한, 반응 혼합물 RM1과, 다가 산 또는 그 염의 혼합물에 대하여 가열을 행하는 경우는, 용매 하에서 가열하는 것이 바람직하다. 용매의 종류 및 온도 조건으로서는 다가 산 이온(A-)의 반응성을 높일 수 있고, 또한 반응 생성물(S-X)이 반응 또는 분해되지 않는 것을 선택한다. 공정 1에 있어서 비프로톤성 용매 하에 방사성 할로겐화 반응을 행한 경우, 반응 혼합물 RM1은 비프로톤성 용매를 포함한 상태에서, 다가 산 또는 그 염과 혼합시켜도 된다. 또한, 반응 혼합물 RM1에 대하여, 용매를 첨가해도 좋고, 방사성 할로겐화 반응에서 사용한 비프로톤성 용매를 증산시켜서, 방사성 할로겐화 반응에서 사용한 용매와는 다른 용매를 사용해도 된다. 여기서 사용하는 용매로서, 바람직하게는 아세토니트릴, 디메틸술폭시드 또는 디메틸포름아미드가 사용된다. 또한, 온도 조건은 60~180℃가 바람직하다.
또한, 다가 산 이온(A-)의 방사성 할로겐 표지 전구체 화합물(S-L)에 대한 반응성을 높이는 관점으로부터, 반응 혼합물 RM1은 방사성 할로겐화 반응에서 사용한 상관 이동 촉매를 포함하고 있는 것이 바람직하다.
이렇게 함으로써 반응 생성물(S-X)과 방사성 할로겐 표지 전구체 화합물의 분해물(S-A)을 포함하는 반응 혼합물 RM2을 얻을 수 있다.
[공정 3] 정제 공정
정제 공정에서는 고상 추출법에 의해, 반응 혼합물 RM2로부터 방사성 할로겐화 반응의 반응 생성물(S-X)을 정제한다.
공정 3에서 사용되는 고상 추출법은 방사성 할로겐화 반응의 반응 생성물(S-X)과 방사성 할로겐 표지 전구체 화합물의 분해물(S-A)을 분리할 수 있는 조건이면 특별히 제한되지 않지만, 음이온 교환기를 갖는 고상 카트리지를 사용하는 것이 바람직하다. 이렇게 함으로써 다가 산이 갖는 복수의 산성기 중, 탈리기(L)와의 치환에 의해 S(기질)와 결합한 하나의 산성기 이외의 산성기가 고상 카트리지의 음이온교환기에 이온 결합하기 때문에, 분해물(S-A)을 고상 카트리지에 유지시킬 수 있다. 한편, 방사성 할로겐화 반응의 반응 생성물(S-X)은 고상 카트리지의 음이온 교환기에 이온 결합하지 않기 때문에, 고상 카트리지로의 흡착능이 방사성 할로겐 표지 전구체 화합물의 분해물(S-A)에 대하여 상대적으로 약해진다. 따라서, 방사성 할로겐화 반응의 반응 생성물(S-X)과 방사성 할로겐 표지 전구체 화합물의 분해물(S-A)을 분리하는 것이 가능하게 된다.
또한, 공정 3에서 사용되는 고상 추출법은 역상 분배능과 음이온 교환능을 함께 갖는 고상 카트리지(믹스 모드의 고상 카트리지)를 사용하는 것이 보다 바람직하다. 구체적으로는 디비닐벤젠 및 비닐피롤리돈의 공중합체로 이루어지는 다공성 폴리머에 음이온 교환기를 결합시킨 고상 카트리지 또는 옥타데실기와 음이온 교환기를 갖는 고상 카트리지를 사용하는 것이 바람직하다. 이렇게 함으로써 반응 혼합물 RM2에 포함되는 비방사성 불순물과 방사성 할로겐화 반응의 반응 생성물(S-X)을 분리하고, 방사성 할로겐화 반응의 반응 생성물(S-X)의 순도를 보다 향상시킬 수 있다.
고상 추출법의 조작의 일례로서, 반응 혼합물 RM2를 물로 희석하고, 믹스 모드의 고상 카트리지에 통액시킨 후, 방사성 할로겐화 반응의 반응 생성물(S-X) 및 방사성 할로겐 표지 전구체 화합물의 분해물(S-A)을 고상 카트리지에 흡착시켜서 에탄올로, 방사성 할로겐 표지 전구체 화합물의 분해물(S-A)을 고상 카트리지 흡착시킨 채 반응 생성물(S-X)을 용출하는 방법이 열거된다. 단, 희석액 및 용출액의 종류는 이 예에 한정되지 않고 방사성 할로겐화 반응의 반응 생성물(S-X)의 종류 에 따라, 여러가지의 것을 채용할 수 있다.
방사성 할로겐화 반응의 반응 생성물(S-X)이 목적으로 하는 방사성 할로겐 표지 화합물의 경우, 공정 3에 있어서 고상 추출법을 실시함으로써 목적의 방사성 할로겐 화합물을 얻을 수 있다. 공정 1에 있어서, 방사성 할로겐 표지 전구체 화합물(S-L)로서, 식(1)~(11)로 표현되는 바와 같은 보호기(P1, P2, P3)를 갖는 화합물을 사용한 경우에는 공정 3 후에, 방사성 할로겐화 반응의 반응 생성물(S-X)에 대하여, 더욱 탈보호 반응을 행함으로써 목적의 방사성 할로겐 표지 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 공정 3 후에, 방사성 할로겐 표지 화합물의 정제를 위해, 방사성 할로겐화물 이온을 제거하기 위한 알루미나를 사용한 정제나, 비방사성 불순물의 분리를 목적한 역상 고상 카트리지를 사용한 정제 등을 더 행해도 된다.
얻어진 방사성 할로겐 표지 화합물에, 적당하게, pH 조절제, 가용화제, 안정제 또는 산화방지제를 첨가하고, 물 또는 생리식염액 등의 등장액으로 희석함으로써 방사성 의약을 조제할 수 있다.
실시예
이하, 실시예를 기재해서 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들의 내용에 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1) 시트르산 테트라에틸암모늄염의 합성
테트라에틸암모늄탄산수소염(15.6mmol, 2.98g)을 메탄올 30ml에 용해하고, 시트르산(5.2mmol, 1.0g)을 가했다. 이것을, 실온에서 30분 교반한 후, 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 클로로포름(20mL)으로 3회 세정한 후, 감압 하에서 건조함으로써 시트르산 테트라에틸암모늄염(5.0mmol, 2.8g)을 얻었다.
사용 NMR 장치: AVANCE-III(Bruker사 제품)
1H-NMR(용매: 중디메틸포름아미드, 공명 주파수: 500MHz):δ 3.23(q, J=7.2Hz, 24H), 2.23 및 2.17(qa-b, J=14.6Hz, 4H), 1.18(t, J=7.2Hz, 36H).
(실시예 2) [18F]CDP2230의 조제
이하의 공정 1~3의 순서에 따라서, 알도스테론 합성 효소(CYP11B2) 이미징제의 6-클로로-5-플루오로-1-(2-[18F]플루오로에틸)-2-[5-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일]벤조이미다졸([18F]CDP2230; WO2015/199205의 화합물[18F]100)을 제조했다.
[공정 1][18F]불화물 이온 함유[18O]수(방사능량 43.8MBq, 합성 개시 시 보정치)를 탄산형으로 조제한 Sep-Pak Light QMA(상품명, Nihon Waters K.K. 제품)에 통액하고, [18F]불화물 이온을 흡착 포집했다. 이어서, 상기 컬럼에 중탄산 테트라에틸암모늄 수용액(5.1㎛ol/L, 0.2mL) 및 아세토니트릴 0.8mL 용액을 통액하고, [18F]불화물 이온을 용출했다. 이것을 아르곤 가스의 통기 하 110℃에서 가열해서 물을 증발시킨 후, 아세토니트릴(0.3mL×3)을 가하여 공비시켜 건고시켰다. 여기에, 6-클로로-5-플루오로-2-[5-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일]-1-[2-(p-톨루엔술포닐옥시)에틸]벤조이미다졸(WO2015/199205의 화합물 17, 전구체 화합물 1) (5mg, 9.52㎛ol 상당)을 용해한 디메틸술폭시드 용액(1.0mL)을 가하고, 100℃에서 7분 가열함으로써, 방사성 불소화 반응을 실행했다.
[공정 2] 공정 1의 종료 후, 실시예 1에서 조제한 시트르산 테트라에틸암모늄염 55.2mg(95.2㎛ol 상당)을 디메틸술폭시드 용액 0.5mL에 녹이고, 방사성 불소화 반응의 반응액에 첨가하고, 100℃에서 5분 가열했다.
[공정 3] 공정 2의 종료 후, 주사 용수 15mL를 가하고, Oasis(등록상표)WAX Plus(상품명, Nihon Waters K.K. 제품)에 통액하고, [18F]CDP2230을 해당 컬럼에 흡착 포집했다. 이 컬럼을 물(10mL)로 세정한 후, 에탄올(5mL)을 통액해서 [18F]CDP2230을 용출시켰다.
공정 3에서 얻어진 용출액의 방사능량은 18.2MBq(합성 개시 후 45분)이었다. 하기의 조건에 의한 TLC 분석을 행한 바, 방사 화학적 순도는 97.5%이었다. 또한, 하기의 조건에 의한 HPLC 분석을 행한 바, 전구체 화합물 1은 확인되지 않고, 전구체 화합물 1로 환산해서 비방사성 불순물이 1.94mg 혼입한 것을 확인했다.
[TLC 조건]
플레이트: TLC글래스플레이트 실리카겔 60F254
전개 용매: 아세토니트릴/디에틸아민/물=10:1:1
[HPLC 조건]
컬럼: XBridge Phenyl(상품명, Nihon Waters K.K.제작, 입자 지름: 3.5㎛, 사이즈: 4.6mmφ×100mm)
컬럼 온도: 40℃ 부근의 일정 온도
이동상: 10mM 탄산수소암모늄 용액/메탄올=50/50→35/65(0→10분), 35/65→0/100(10→25분)
유속: 1.0mL/분
검출기: 자외가시 흡광광도계(검출파: 300nm)
(비교예 1) [18F]CDP2230의 조제
실시예 2의 공정 2를 생략한 것 이외는 실시예 2와 거의 동일한 방법으로 하여, 이하와 같이 [18F]CDP2230을 제조했다.
[18F]불화물 이온 함유 H2 18O(방사능량 34.9MBq, 합성 개시 시 보정치)를 탄산형으로 조제한 Sep-Pak Light QMA(상품명, Nihon Waters K.K. 제품)에 통액하고, [18F]불화물 이온을 흡착 포집했다. 이어서, 상기 컬럼에 중탄산 테트라에틸암모늄 수용액(5.1㎛ol/L, 0.2mL) 및 아세토니트릴 0.8mL 용액을 통액하고, [18F]불화물 이온을 용출했다. 이것을 아르곤 가스의 통기 하 110℃에서 가열해서 물을 증발시킨 후, 아세토니트릴(0.3mL×2)을 가하여 공비시켜 건고시켰다. 여기에 전구체 화합물 1을 5mg(9.52㎛ol 상당) 용해한 디메틸술폭시드 용액 1.0mL를 가하고, 100℃에서 7분 가열함으로써, 방사성 불소화 반응을 실행했다.
방사성 불소화 반응의 종료 후, 방사성 불소화 반응의 반응액에 주사 용수 15mL를 더하고, Oasis(등록상표) WAX Plas(상품명, Nihon Waters K.K. 제품)에 통액하고, [18F]CDP2230을 상기 컬럼에 흡착 포집했다. 이 컬럼을 물(10mL)로 세정한 후, 에탄올(5mL)을 통액해서 [18F]CDP2230을 용출시켰다.
얻어진 용출액의 방사능량은 13.4MBq(합성 개시 후 46분)이었다. 실시예 2의 조건에 의한 TLC분석을 행한 바, 방사화학적 순도는 97.44%이었다. 또한, 실시예 2의 조건에 의한 HPLC 분석을 행한 바, 전구체 화합물 1로 환산하여 전구체 화합물 1이 1.13mg, 비방사성 불순물이 합계로 2.39mg 혼입한 것을 확인했다.
(실시예 3) 방사성 불소화 1-(2,2-디히드록시메틸-3-[18F]플루오로프로필)-2-니트로이미다졸의 조제
이하의 공정 1~4의 순서를 따라 저산소 이미징제의 1-(2,2-디히드록시메틸-3-[18F]플루오로프로필)-2-니트로이미다졸(WO2013/042668의 화합물 1의 18F 표지체)을 제조했다.
[공정 1] [18F]불화물 이온 함유 H2 18O(방사능량 85.1MBq, 합성 개시 시 보정치)를, 탄산형으로 조제한 Sep-Pak Light QMA(상품명, Nihon Waters K.K. 제품)에 통액하여 [18F]불화물 이온을 흡착 포집했다. 이어서, 상기 컬럼에 중탄산 테트라에틸암모늄 수용액(5.1㎛ol/L, 0.2mL) 및 아세토니트릴 0.8mL 용액을 통액하여 [18F]불화물 이온을 용출했다.
이것을 아르곤 가스의 통기 하 110℃에서 가열해서 물을 증발시킨 후, 아세토니트릴(0.3mL×2)을 가하여 공비시켜 건고시켰다. 여기에 2,2-디메틸-5-[(2-니트로-1H-이미다졸-1-일)메틸]-5-(p-톨루엔술포닐옥시메틸)-1,3-디옥산(WO2013/042668의 도 1 step 5의 생성물, 전구체 화합물 2) 5mg (11.7㎛ol 상당)을 용해한 디메틸술폭시드 용액 1.0mL를 가하고, 100℃에서 10분 가열함으로써, 방사성 불소화 반응을 실행했다.
[공정 2] 공정 1의 종료 후, 실시예 1에서 조제한 시트르산 테트라에틸암모늄염(100㎛ol 상당)을 디메틸술폭시드 용액 0.5mL에 녹이고, 방사성 불소화 반응의 반응액에 첨가하고, 100℃에서 5분 가열했다.
[공정 3] 공정 2의 종료 후, 주사 용수 10mL를 가하고, Oasis(등록상표) WAX Plas(상품명, Nihon Waters K.K. 제품)에 통액하고 1-(2,2-디히드록시메틸-3-[18F]플루오로프로필)-2-니트로이미다졸의 보호체를 상기 컬럼에 흡착 포집했다. 이 컬럼을 물(10mL)로 세정한 후, 에탄올(3mL)을 통액해서 1-(2,2-디히드록시메틸-3-[18F]플루오로프로필)-2-니트로이미다졸의 보호체를 용출시켰다.
[공정 4] 공정 3에서 얻어진 용출액에 1mol/L 염산 2.0mL을 가하고, 110℃에서 3분 가열해서 탈보호 반응을 행했다. 반응 종료 후, 주사 용수 10mL를 가하고, Oasis(등록상표) HLB Plas(상품명, Nihon Waters K.K. 제품)에 통액하고, 1-(2,2-디히드록시메틸-3-[18F]플루오로프로필)-2-니트로이미다졸을 상기 컬럼에 흡착 포집했다. 이 컬럼을 물(10mL)로 세정한 후, 에탄올(3mL)을 통액해서 1-(2,2-디히드록시메틸-3-[18F]플루오로프로필)-2-니트로이미다졸을 용출시켰다.
얻어진 용출액의 방사능량은 15.9MBq(합성 개시 후 99분)이었다. 하기 조건에 의한 TLC 분석을 행한 바, 방사 화학적 순도는 98.84%이었다. 또한, 하기의 조건에 의한 HPLC 분석을 행한 바, 전구체 화합물 2로 환산해서 전구체 화합물 2 유래의 불순물이 0.91mg, 비방사성 불순물이 합계로 1.27mg 혼입한 것을 확인했다.
[TLC 조건]
플레이트: TLC 글래스플레이트 실리카겔 60F254
전개 용매: 아세트산 에틸/메탄올/트리에틸아민=5:1:0.5
[HPLC 조건]
컬럼: YMC-TriartC18(상품명, YMC사 제작, 입자 지름: 5㎛, 사이즈: 4.6mmφ×150mm)
컬럼 온도: 25℃ 부근의 일정 온도
이동상: 50mM 탄산암모늄 수용액/아세토니트릴=100/0→30/70(0→40분)
유속: 1.0mL/분
검출기: 자외가시 흡광광도계(검출파: 254nm)
(비교예 2) 저산소 이미징제의 합성
실시예 3의 공정 2를 생략한 것 이외는 실시예 3과 거의 동일하게 하여 이하와 같이 1-(2,2-디히드록시메틸-3-[18F]플루오로프로필)-2-니트로이미다졸을 제조했다.
[18F]불화물 이온 함유 H2 18O(방사능량 51.6MBq, 합성 개시 시 보정치)를 탄산형으로 조제한 Sep-Pak Light QMA(상품명, Nihon Waters K.K. 제품)에 통액하여 [18F]불화물 이온을 흡착 포집했다. 이어서, 상기 컬럼에 중탄산 테트라에틸암모늄 수용액(5.1㎛ol/L, 0.2mL) 및 아세토니트릴 0.8mL 용액을 통액하고, [18F]불화물 이온을 용출했다. 이것을 아르곤 가스의 통풍 하 110℃에서 가열해서 물을 증발시킨 후, 아세토니트릴(0.3mL×2)을 가하고 공비시켜 건고시켰다. 여기에 전구체 화합물 2을 5mg(11.4㎛ol 상당) 용해한 디메틸술폭시드 용액 1.0mL를 가하고, 100℃에서 7분 가열함으로써, 방사성 불소화 반응을 실행했다.
방사성 불소화 반응의 종료 후, 방사성 불소화 반응의 반응액에 주사 용수 10mL를 더하고, Oasis(등록상표) WAX Plas(상품명, Nihon Waters K.K. 제품)에 통액하고, 1-(2,2-디히드록시메틸-3-[18F]플루오로프로필)-2-니트로이미다졸의 보호체를 상기 컬럼에 흡착 포집했다. 이 컬럼을 물(10mL)로 세정한 후, 에탄올(3mL)을 통액해서 1-(2,2-디히드록시메틸-3-[18F]플루오로프로필)-2-니트로이미다졸의 보호체를 용출시켰다.
이 용출액에 1mol/L 염산 2.0mL를 가하고, 110℃에서 3분 가열했다. 반응 종료 후, 주사 용수 10mL를 가하고, Oasis(등록상표) HLB Plas(상품명, Nihon Waters K.K. 제품)에 통액하고, 1-(2,2-디히드록시메틸-3-[18F]플루오로프로필)-2-니트로 이미다졸을 상기 컬럼에 흡착 포집했다. 이 컬럼을 물(10mL)로 세정한 후, 에탄올(3mL)을 통액해서 1-(2,2-디히드록시메틸-3-[18F]플루오로프로필)-2-니트로이미다졸을 용출시켰다.
얻어진 용출액의 방사능량은 13.2MBq(합성 개시 후 90분)이었다. 실시예 3의 조건에 의한 TLC 분석을 행한 바, 방사화학적 순도는 98.00%이었다. 또한, 실시예 3의 조건에 의한 HPLC 분석을 행한 바, 전구체 화합물 2로 환산하고, 전구체 화합물 2 유래의 불순물이 2.23mg, 비방사성 불순물이 2.27mg 혼입한 것을 확인했다.
이상의 실시예로부터, 본 발명의 방법에 의해, 종래의 HPLC법에 의하지 않고, 고상 추출법으로 방사성 할로겐화 반응의 반응 생성물을 미반응의 방사성 할로겐 표지 전구체 화합물로부터 분리 정제할 수 있는 것이 시사되었다.
본 출원은 2017년 6월 23일에 출원된 일본 출원특원 2017-122981호를 기초로 하는 우선권을 주장하고, 그 개시의 전부를 여기에 포함한다.

Claims (8)

  1. 방사성 할로겐화물 이온에 의해 구핵 치환 가능한 탈리기를 구비한 방사성 할로겐 표지 전구체 화합물에 대하여, 방사성 할로겐화 반응을 실행함으로써 방사성 할로겐 표지 전구체 화합물과 방사성 할로겐화 반응의 반응 생성물을 포함하는 제 1 반응 혼합물을 얻는 공정과,
    상기 제 1 반응 혼합물과, 다가 산 또는 그 염을 혼합하여 제 2 반응 혼합물을 얻는 공정과,
    고상 추출법에 의해, 상기 제 2 반응 혼합물로부터 상기 반응 생성물을 정제하는 공정을 포함하는 방사성 할로겐 표지 화합물의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 고상 추출법에 있어서 음이온 교환기를 갖는 고상 카트리지를 사용하는 방사성 할로겐 표지 화합물의 제조 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 제 2 반응 혼합물을 얻는 상기 공정은 상기 제 1 반응 혼합물과, 상기다가 산 또는 그 염을 혼합시킨 후 가열함으로써 상기 제 2 반응 혼합물을 얻는 것을 포함하는 방사성 할로겐 표지 화합물의 제조 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 탈리기가 술포닐옥시기인 방사성 할로겐 표지 화합물의 제조 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방사성 할로겐이 방사성 불소인 방사성 할로겐 표지 화합물의 제조 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 다가 산은 다가 유기산인 방사성 할로겐 표지 화합물의 제조 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 다가 산의 염이 상기 다가 산과 상관 이동 촉매가 염형성한 것인 방사성 할로겐 표지 화합물의 제조 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 방사성 할로겐 표지 화합물의 제조 방법을 실행하는 것을 포함하는 방사성 할로겐 표지 화합물을 유효 성분으로 하는 방사성 의약의 제조 방법.
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