TW201904919A - 放射性鹵素標示化合物的製造方法及放射性藥物的製造方法 - Google Patents

放射性鹵素標示化合物的製造方法及放射性藥物的製造方法

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Abstract

提供放射性鹵素標示化合物的製造方法，包含：相對於具備靠著放射性鹵化物離子《X-》而能夠親核取代的離去基《L》的放射性鹵素標示前驅物化合物《S-L》，藉由實行放射性鹵化反應，得到包含放射性鹵素標示前驅物化合物《S-L》和放射性鹵化反應的反應生成物《S-X》的反應混合物RM1《第一反應混合物》的作業；及反應混合物RM1和多價酸《AH》或其鹽類《A-B+》加以混合，得到反應混合物RM2《第二反應混合物》的作業；及藉由固相萃取法，從反應混合物RM2精製出反應生成物《S-X》的作業。

Description

放射性鹵素標示化合物的製造方法及放射性藥物的製造方法
本發明係有關於放射性鹵素標示化合物的製造方法及放射性藥物的製造方法。
關於放射性鹵素化的藥物的調製，大多是先準備在標靶基質(target substrate)鹵素標示(halogen-labele)位置(site)有離去基(leaving group)結合的化合物作為標示前驅物(labeled precursor)化合物，然後對此標示前驅物化合物實行放射性鹵化物離子反應的親核性取代反應(nucleophilic substitution reaction)，因而，通常此反應是使用大量的標示前驅物化合物搭配少量的放射性鹵化物離子來進行。因此，所得到的放射性鹵素標示化合物的精製，實行方法通常是藉由高效液相層析法(high performance liquid chromatography(HPLC))，將大量未反應的標示前驅物化合物分離，但是，高效液相層析法因為繁雜且需要時間，考慮到放射性鹵素的衰減，就是招致目標化合物產量減少的主要原因。
作為不需要高效液相層析法精製的替代方案，專利文獻1揭示：預備了前述標示前驅物化合物的離去基部分用化合物M《精製部分》修改(modify)過的化合物，作為標示前驅物化合物，使此化合物與放射性鹵化物離子等親核基團(nucleophile)反應，含有精製部分M的化學種、與不含精製部分M的化學種，可以容易地分離。
又，專利文獻2、3揭示：具有導入了脂溶性官能基的離去基的放射性鹵素標示前驅物化合物及放射性鹵素標示方法。
【先前技術文獻】 【專利文獻】
【專利文獻1】國際公開第2009/127372號公報
【專利文獻2】國際公開第2011/006610號公報
【專利文獻3】特開第2017-52713號公報
【發明之簡要說明】
專利文獻1所記載的方法，其概念是：放射性鹵化反應(radiohalogenated reaction)後，相對於標示前驅物化合物的精製部分M，使固定於樹脂的活性官能基發生化學作用，因此，有時會有對放射性鹵化反應生成物的產率不良影響、有時會有必須導入特殊活性官能基等樹脂的調製等等問題。
又，專利文獻2、3中所記載的方法，必須要對現有的標示前驅物化合物的構造做設計變更。
本發明有鑑於前述事項，提供：無須對標示前驅物化合物變更設計，不使用高效液相層析法，由未反應的放射性鹵素標示前驅物化合物之中，將放射性鹵化反應的反應生成物分離精製的技術。
本發明的一個樣態，係提供放射性鹵素標示化合物的製造方法，包含：相對於具備靠著放射性鹵化物離子而能夠親核取代的離去基的放射性鹵素標示前驅物化合物，藉由實行放射性鹵化反應，得到包含放射性鹵素 標示前驅物化合物和放射性鹵化反應的反應生成物的第一反應混合物的作業，及前述第一反應混合物、與多價酸或其鹽類混合，而得到第二反應混合物的作業，及藉由固相萃取法(solid phase extraction method)，來自前述第二反應混合物的前述反應生成物的精製作業，之放射性鹵素標示化合物的製造方法。
本發明之其他樣態，係提供：包含實施前述放射性鹵素標示化合物的製造方法，將放射性鹵素標示化合物作為有效成分的放射性藥物的製造方法。
依據本發明，無需將標示前驅物化合物的構造作變更設計，不使用高效液相層析法，就可以將放射性鹵化反應的反應生成物由未反應之放射性鹵素標示前驅物化合物之中分離精製。
又，在專利文獻2、3中所記載的方法，因為放射性鹵素標示前驅物化合物和放射性鹵素標示化合物的脂溶性的差異變大，將放射性鹵素標示化合物作為有效成分的放射性藥物中的非放射性雜質，以反相系統 (reversed-phase system)加以分析的情形時，針對分析時間，因為需要時間，恐怕使花費在放射性藥物的品質檢驗的時間延長。但是依據本發明之方法，因為並未做出放射性鹵素標示前驅物化合物和放射性鹵素標示化合物的脂溶性差異變大的放射性鹵素標示前驅物化合物之設計，因此放射性藥物的品質檢驗所需的時間不會延長、縮短了放射性藥物的合成時間，可以使放射性藥物的製造時間整體地縮短。
【實施本發明之型態】
本發明之放射性鹵素標示化合物之製造方法，係以下〔作業1〕~〔作業3〕依照順序實行之作業。
〔作業1〕相對於具備了用放射性鹵化物離子《X-》而可以親核取代的離去基《L》的放射性鹵素標示前驅物化合物《S-L》，藉由進行放射性鹵化反應，得到包含放射性鹵素標示前驅物化合物《S-L》和放射性鹵化反應的反應生成物《S-X》的反應混合物RM1《第一反應混合物》的作業。
〔作業2］反應混合物RM1和多價酸《AH》或其鹽類《A-B+》加以混合，得到反應混合物RM2《第二反應混合物》的作業。
〔作業3〕藉由固相萃取法，將反應混合物RM2精製出反應生成物《S-X》的作業。
〔作業1〕放射性鹵化作業
放射性鹵化作業中，相對於具備了藉由放射性鹵化物離子《X-》可以親核取代的離去基《L》的放射性鹵素標示前驅物化合物《S-L》，藉由進行放射性鹵化反應，得到包含放射性鹵素標示前驅物化合物《S-L》和放射性鹵化反應的反應生成物《S-X》的反應混合物RM1。
此處，所謂「放射性鹵素」，係選自氟(fluorine；F)、氯(chlorine；Cl)、溴(Bromine；Br)、碘(Iodine；I)及砈(astatine；At)的各放射性同位素(radioisotope)，具體來說，可列舉使用者有：18F、34mCl、76Br、123I、124I、125I、131I、211At等；其中以放射性氟(18F)是較合於理想的。
放射性鹵化物離子《X-》，可以使用一般常用的方法加以生成，舉例來說，放射性氟化物離子的情形時，用迴旋加速器(cyclotron)，藉由18O(p,n)18F核反應，從[18O]水可以生成放射性氟化物離子。
又，放射性鹵化物離子《X-》，也可以具備相對離子(counter ion)，舉例來說，放射性氟化物離子的情形時，可以將鹼金屬(allkali metal)離子、 或四烷基銨(tetraalkylammonium)離子作為相對離子。此處，作為鹼金屬離子，例示有鋰離子、鈉離子、鉀離子、銣離子(rubidium ion)、銫離子(cesium ion)；又，作為四烷基銨離子，例示有四甲基銨離子、四乙基銨離子、四丙基銨離子、四丁基銨離子。對於已具備目標相對離子的放射性鹵化物離子《X-》的調製，可以使用陰離子交換樹脂；其中的一例，相對於在碳酸類(carbonate)或重碳酸類(bicarbonate)中調製的陰離子交換樹脂，用含有放射性氟化物離子的[18O]水作為攜載液，吸附放射性氟化物離子，用碳酸鉀水溶液或四乙基碳酸氫銨水溶液，將放射性氟化物離子溶離，就可以調製了。
放射性鹵化物離子《X-》，也可以是使用相轉移催化劑(phase transfer catalyst)而被活性化之物，此處所用之相轉移催化劑的實例，可列舉使用的有：四甲基銨鹽、四乙基銨鹽、四丙基銨鹽、四丁基銨鹽等的四烷基銨鹽、冠醚(crown ether)、穴醚〔或穴狀配體〕(cryptand)；舉例來說，放射性氟化物離子的情形時，與4,7,13,16,21，24-六氧-1,10-二氮雜雙環[8.8.8]二十六烷(4,7,13,16,21,24-Hexaoxa-1,10-diaza bicyclo[8.8.8]hexacosane)《商品名：KRYPTOFIX 222》或四烷基銨鹽混合，因應需要可加熱，就可以活性化。關於放射性氟化物離子的活性化，其方法有：(i)使用陰離子交換樹脂和碳酸鉀水溶液調製成放射性氟化鉀水溶液後，與4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮雜雙環[8.8.8]二十六烷《商品名：KRYPTOFIX 222》混合，使之與乙腈(acetonitrile)共沸之時，一面將放射性氟化物離子活性化，同時將水分蒸 散的方法；或者，(ii)使用陰離子交換樹脂和四乙基碳酸氫銨水溶液調製成放射性氟化四乙基銨水溶液，將其與乙腈共沸，一面將放射性氟化物離子活性化，同時將水分蒸散的方法。
離去基《L》，只要是以放射性鹵化物離子《X-》做為親核劑(nucleophilic agent)，藉由親核攻擊(nucleophilic attack)而脫離者即可，並無限定，較合於理想的是磺醯氧基(sulfonyloxy group)。『磺醯氧基』係芳香族磺醯氧基(aromatic sulfonyloxy group)、烷基磺醯氧基(alkylsulfonyloxy group)或鹵代烷基磺醯氧基(haloalkylsulfonyloxy group)；作為芳香族磺醯氧基，例示的有：苯磺醯氧基(benznesulfonyloxy group)、對-甲苯磺醯氧基(p-toluenesulfonyloxy group)和對-硝基苯磺醯氧基(p-nitrobenzenesulfonyloxy group)。又，作為烷基磺醯氧基，例示的有：甲烷磺醯氧基(methanesulfonyloxy group)。又，作為鹵代烷基磺醯氧基，例示的有：三氟甲烷磺醯氧基(trifluoromethanesulfonyloxy group)。
放射性鹵素標示前驅物化合物《S-L》，係相對於生物分子辨識位點(biomolecule recognition site)等所形成之基質《S》，導入離去基《L》的化合物《此處，基質《S》包含保護了羥基(hydroxy)、氨基(amino)、羧基(carboxyl)等放射性鹵化物離子《X-》作用的官能基之物》，例示化合物如下。
˙化學式(1)所表示之化合物：[氟18]標示氟化去氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose(18F))的標示前驅物化合物。
˙化學式(2)所表示之化合物：[氟18]標示氟希克羅(fluciclovine(18F))的標示前驅物化合物。
˙化學式(3)所表示之化合物：[氟18]標示去氧胸腺嘧啶核苷([18F]-FLT；3’-[18F]-fluoro-3’-deoxythymidine)的標示前驅物化合物。
˙化學式(4)所表示之化合物：[氟18]標示(氟乙基)-L-酪氨酸([18F]-FET；0-(2-[18F]fluoroethyl)-L-tyrosine)的標示前驅物化合物。
˙化學式(5)所表示之化合物：[氟18]標示雌二醇([18F]-FES；6α-[18F]fluoro-17β-estradiol)的標示前驅物化合物。
˙化學式(6)所表示之化合物：[氟18]標示氟硝基咪唑([18F]-FMISO；[18F]fluoromisonidazole)的標示前驅物化合物。
˙化學式(7)所表示之化合物：1-(2-[18F]氟-1-(羥甲基)乙氧基)甲基-2-硝基咪唑([18F]-FRP-170；1-(2-[18F]fluoro-1-(hydroxymethyl)ethoxy)methyl-2-nitroimidazole)的標示前驅物化合物。
˙化學式(8)所表示之化合物：[氟18]標示氟代偶氮黴素阿拉伯糖苷([18F]FAZA；[18F]fluoroazomycin arabinoside)的標示前驅物化合物。
˙化學式(9)所表示之化合物：[氟18]標示1-(2,2-二羥基甲基-3-[18F]氟丙基)-2-硝基咪唑(1-(2,2-dihydroxymethyl-3-[18F]fluourpropyl)-2-nitroimidazole)《WO2013/042668的化合物1》的標示前驅物化合物。
˙化學式(10)所表示之化合物：[氟18]標示氟貝它芘(florbetapir(18F)) 的標示前驅物化合物。
˙化學式(11)所表示之化合物：[氟-18]標示氟貝它斑(florbetaben(18F))的標示前驅物化合物。
˙化學式(12)所表示之化合物：[氟18]標示N-(3-氟丙基)-2β-甲酯基-3β-(4-碘苯基)去甲托烷([18F]FP-CIT；[18F]N-(3-fluoropropyl)-2β-carbomethoxy-3β-(4-iodophenyl)nortropane)的標示前驅物化合物。
˙化學式(13)所表示之化合物：[氟18]標示2-(1-{6-[(2-[18F]氟乙基)(甲基)氨基]-2-萘基}-亞乙基)丙二腈([18F]FDDNP；2-(1-{6-[(2-[18F]fluoroethyl)(methyl)amino]-2-naphthyl}-ethylidene)malononitrile)的標示前驅物化合物。
˙化學式(14)所表示之化合物：WO2015/199205中記載的具有對細胞色素P450家族11次家族B成員2(CYP11B2；Cytochrome P450 Family 11 Subfamily B Member 2)選擇性抑制活性(selective inhibiting activity)的化合物的標示前驅物化合物。
《化學式(14)中，R1係表示氫原子或CO2R3；R2係表示氫原子、鹵素原子或CO2R3；R3係表示氫原子或碳數1~10的羥烷基(hydroxyalkyl group)；R4係表示氫原子羥基(hydroxyl group)或碳數1~10的烷氧基(alkoxy group)；n係表示1~5的整數；A係表示CH或氮原子；X1、X3，各自獨立，係表示氫原子或鹵素原子；X2係表示氫原子、鹵素原子或腈基(nitrile group)，但是X1、X2、X3的至少一者是鹵素原子；R3，各自獨立，係表示碳數1~10的烷基。》
再者，化學式(1)~(14)中，L係離去基；P1係羥基的保護基；P2係氨基的的保護基；P3係羧基的保護基。L係來自前述之化合物，如化學式(1)~(14)中所表示者，可以個別選擇。又，P1、P2、P3係來自Greene's Protective Groups in Organic Synthesis《John Wiley & Sons Inc公司出版，第5版，2014年10月27日發行》所記載之化合物，如化學式(1)~(14)中所表示者，可以個別選擇。
放射性鹵化反應，只要是在放射性鹵化物離子《X-》做為親核劑的放 射性鹵素標示前驅物化合物《S-L》的親核取代反應進行的條件即可，並無特別的限定，可以使用適當的、一般已知的方法，較合於理想的是使用非質子性溶劑(aprotic solvent)，在鹼的存在下實施，為了使反應速度提高，也可以在加熱的條件下實施。
非質子性溶劑，例示的有：丙酮(acetone)、二乙基醚(diethylether)、二甲基甲醯胺(dimethylformamide)、二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide)、乙腈(acetonitrile)等。
做為鹼，較合於理想的，可以使用碳酸鉀(potassium carbonate)、三乙基胺(triethylamine)、N,N-二異丙基胺(N,N-Diisopropylethylamine)、二氮雜雙環十一碳烯(Diazabicycloundecene)等的非親核性鹼。
作為放射性鹵化物離子《X-》，使用放射性氟化物離子的放射性氟化反應的情形時，可以列舉使用的方法有：在相轉移催化劑(phase transfer catalyst)和鹼的存在下實施的方法；代表性的實例有：使用4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮雜雙環[8.8.8]二十六烷(4,7,13,16,21,24-Hexaoxa-1,10-diaza bicyclo[8.8.8]hexacosane)《商品名：KRYPTOFIX 222》和碳酸鉀，或使用四甲基碳酸氫銨(Tetramethylammonium bicarbonate)、四乙基碳酸氫銨、四丙 基碳酸氫銨、四丁基碳酸氫銨等的四烷基碳酸氫銨的例子。又，放射性氟化反應中，較合於理想的是，可以在20~180℃的溫度條件下進行。
放射性鹵化反應中，放射性鹵素標示前驅物化合物《S-L》的物質量(amount of substance)，相對於放射性鹵化物離子的物質量，係使用過剩量，因此，經由放射性鹵化反應的實行而得到的反應混合物RM1，變成至少含有放射性鹵素標示前驅物化合物《S-L》和反應生成物《S-X》。
〔作業2］放射性鹵素標示前驅物化合物的分解作業
放射性鹵素標示前驅物化合物《S-L》的分解作業(decomposition process)中，因為反應混合物RM1和多價酸《AH》或其鹽類《A-B+》混合在一起，進行放射性鹵素標示前驅物化合物《S-L》的離去基《L》和多價酸離子《A-》的取代反應，得到放射性鹵素標示前驅物化合物的分解物《S-A》；藉此，得到包含放射性氟化反應的反應生成物《S-X》和放射性鹵素標示前驅物化合物的分解物《S-A》的反應混合物RM2。
所謂多價酸《AH》，係價數2以上的酸，可以適當地使用與放射性鹵素標示前驅物化合物《S-L》的離去基《L》發生取代，但不會與反應生成物《S-X》發生作用的化合物；多價酸也可以是多價有機酸，也可以是多價 無機酸。所謂多價有機酸，係具備複數的選自羧酸基(carboxyl group)、磺酸鹽(sulfonate)基和苯酚(phenol)基之一的酸性基之化合物；或者，係具備這些酸性基組合之物，例如，具備複數的羧酸基之物，可列舉使用的有：枸櫞酸《檸檬酸》(citric acid)、草酸(oxalic acid)、酞酸《鄰苯二甲酸》(phthalic acid)、蘋果酸(malic acid)、酒石酸(tartaric acid)、二乙烯三胺五醋酸(DTPA；diethylenetriamine pentaacetic acid)、乙烯二胺四醋酸(EDTA；ethylenediamine tetraacetic acid)。又，具備羧酸基和苯酚基組合之物，可列舉使用的有：龍膽酸(gentisic acid)。再者，作為無機多價酸，例示的有磷酸。
多價酸，因為提高放射性鹵素標示前驅物化合物《S-L》的反應性，也可以做成鹽類《A-B+》。多價酸的鹽類《A-B+》，係多價酸離子《A-》和陽離子《B+》的鹽，但較理想的是多價酸和相轉移催化劑(phase transfer catalyst)做成的鹽類；多價有機酸和相轉移催化劑做成的鹽類則更理想。理想的例子中，多價酸的鹽類《A-B+》，可以藉由使多價酸和相轉移催化劑混合而調製。此處，所使用的相轉移催化劑的實例，可列舉使用的有：四甲基胺鹽、四乙基銨鹽、四丙基胺鹽、四丁基胺鹽等的四烷基胺鹽，或冠醚(crown ether)或穴醚(cryptand)的鹼金屬絡合物(alkali metal complex)《例如，4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮雜雙環[8.8.8]二十六烷《商品名：KRYPTOFIX 222》的鉀離子(K+)絡合物》。
為了使多價酸和相轉移催化劑做成鹽類，在多價酸的物質量乘上價數 的量與相轉移催化劑的物質量變成等價的條件下，使之混合，藉此調製出來是較為理想的；又，調製多價酸的鹽類，多價酸和相轉移催化劑也可以在自選的溶劑下加以混合；作為溶劑，可以適當地選擇能溶解多價酸和相轉移催化劑、且容易蒸散者，可列舉使用的有：水；甲醇、乙醇等的醇類；丙酮；四氫呋喃(tetrahydrofuran)；醋酸乙酯(ethyl acetate)等。
作業2中所使用的多價酸或其鹽類的物質量，理論上，如果與作業1之放射性氟化反應中殘留的放射性鹵素標示前驅物化合物《S-L》的物質量為等價的話則很好，也可以與作業1中使用的放射性鹵素標示前驅物化合物《S-L》的物質量為等價。從讓放射性鹵素標示前驅物化合物《S-L》快速分解的觀點，多價酸或其鹽類的物質量，相對於作業1中使用的放射性鹵素標示前驅物化合物《S-L》的物質量，使用過剩的量是較為理想的；舉例來說，相對於作業1中使用的放射性鹵素標示前驅物化合物《S-L》的物質量的多價酸或其鹽類的物質量是1~100莫耳當量(molar equivalent)，較理想的是1.5~50莫耳當量，更理想的是2~20莫耳當量。
為了促進多價酸離子《A-》和放射性鹵素標示前驅物化合物《S-L》的反應速度，因應需要，也可以對多價酸或其鹽類與反應混合物RM1的混合物進行加熱；又，對於反應混合物RM1和多價酸或其鹽類的混合物，進行加熱的情形時，在溶劑下加熱是較為理想的。作為溶劑的種類及溫度條 件，選擇可以提高多價酸離子《A-》的反應性、且反應生成物《S-X》不會發生反應或分解之溶劑。作業1中，非質子性溶劑下進行放射性鹵化反應的情形時，反應混合物RM1含有非質子性溶劑的狀態下，也可以與多價酸或其鹽類混合；又，對於反應混合物RM1，也可以添加溶劑，使放射性鹵化反應中使用的非質子性溶劑蒸散，也可以使用與放射性鹵化反應中使用的溶劑不同的溶劑。此處使用的溶劑，較合於理想的是使用乙腈、二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide)或二甲基甲醯胺(dimethylformamide)；再者，溫度條件以60~180℃為理想。
再者，從提高多價酸離子《A-》相對於放射性鹵素標示前驅物化合物《S-L》的反應性之觀點，反應混合物RM1含有放射性鹵化反應中使用的相轉移催化劑是較為理想的。
依此，可以得到含有反應生成物《S-X》和放射性鹵素標示前驅物化合物的分解物《S-A》的反應混合物RM2。
〔作業3〕精製作業
在精製作業中，藉由固相萃取法(solid phase extraction method)，從反應混合物RM2將放射性鹵化反應的反應生成物《S-X》精製。
作業3所使用之固相萃取法，只要是能分離放射性鹵化反應的反應生成物《S-X》和放射性鹵素標示前驅物化合物的分解物《S-A》的條件即可，並無特別限制，但是使用具有陰離子交換官能基的固相管柱(solid-phase cartridge)是較合於理想的。因此，具有多價酸的複數的酸性官能基之中，因為一個酸性基與離去基《L》取代而與S《基質》結合，其他的酸性基與固相管柱的陰離子交換基作離子結合，分解物《S-A》可以保持在固相管柱中；另一方面，放射性鹵化反應的反應生成物《S-X》，因為不會與固相管柱的陰離子交換基作離子結合，相對於放射性鹵素標示前驅物化合物的分解物《S-A》，對固相管柱的吸附能力相對變得較低，因此，放射性鹵化反應的反應生成物《S-X》與放射性鹵素標示前驅物化合物的分解物《S-A》就可以分離。
又，作業3所使用的固相萃取法，使用合併具有反相分配功能(Reversed-phase Distribution function)和陰離子交換功能的固相管柱是更為理想的；具體來說，使用二乙烯基苯(divinylbenzene)和乙烯基吡咯烷酮(vinylpyrrolidone)的共聚物所作成之多孔聚合物(porous polymer)與陰離子交換基結合的固相管柱，或具有十八烷基(octadecyl group)和陰離子交換基的固相管柱，都是合於理想的。因此，反應混合物RM2中所含有的非放射性部純物質和放射性鹵化反應的反應生成物《S-X》分離，可以再提高 放射性鹵化反應的反應生成物《S-X》的純度。
操作固相萃取法的一個實例，列舉如下：用水稀釋反應混合物RM2，流過混合類型(mix mode)的固相管柱作為攜載液後，放射性鹵化反應的反應生成物《S-X》與放射性鹵素標示前驅物化合物的分解物《S-A》被吸附在固相管柱，用乙醇將反應生成物《S-X》溶出而放射性鹵素標示前驅物化合物的分解物《S-A》則仍維持原狀地保留在固相管柱中的方法。但是，稀釋液和溶出液的種類，於此例並無限定，因應放射性鹵化反應的反應生成物《S-X》之種類，可以使用各種不同的溶劑。
放射性鹵化反應的反應生成物《S-X》，在目標是放射性鹵素標示化合物的情形時，藉由實施作業3的固相萃取法，就可以得到目標的放射性鹵素化合物。在作業1中，作為放射性鹵素標示前驅物化合物《S-L》，使用具有如化學式(1)~(11)所示之保護基《P1、P2、P3》的化合物的情形時，在作業3之後，對於放射性鹵化反應的反應生成物《S-X》，再進一步藉著實施去保護反應(deprotection reaction)，可以得到目標的放射性鹵素標示化合物。
又，作業3之後，為了放射性鹵素標示化合物的精製，還可以再進行 使用鋁來除去放射性鹵化物離子的精製、或使用以分離非放射性雜質為目的之反相固相管柱的精製等等。
將所得到之放射性鹵素標示化合物，添加適當的酸鹼值調整劑(pH adjuster)、助溶劑(solubilizing agent)、安定劑(stabilizer)或抗氧化劑(antioxidant)，藉著用水或生理食鹽水等的等張液加以稀釋，可以調製放射性藥物。
【實施例】
以下揭示實施例，將再進一步更詳細說明本發明，但本發明並未侷限於這些內容範圍。
〔實施例1〕四乙基銨檸檬酸鹽(tetraethylammonium citrate)的合成
四乙基銨碳酸氫鹽(tetramethylammonium bicarbonate)《15.6毫莫耳(mmol)、2.98公克(g)》溶解於30毫升(ml)甲醇(methanol)中，加入檸檬酸(citric acid)《5.2毫莫耳、1.0公克》。將此混合物在室溫攪拌30分鐘後，餾去溶劑，殘留物用氯仿(chloroform)《20毫升》洗淨3次後，減壓下乾燥，得到四乙基銨檸檬酸鹽(tetraethylammonium citrate)《5.0毫莫 耳、2.8公克》。
使用核磁共振(NMR)裝置：AVANCE-III《Bruker公司製造》1H-NMR《溶劑：氘代二甲基甲醯胺(Deuterated dimethyl formamide)；共振頻率(resonance frequency)：500MHz》：δ 3.23(q、J=7.2Hz、24H)、2.23和2.17(qa-b、J=14.6Hz、4H)、1.18(t、J=7.2Hz、36H)。
〔實施例2〕[ 18F]CDP2230的調製
依照以下作業1~3的順序，製造作為醛固酮合成酶(Aldosterone synthase)《CYP11B2》顯影劑(imaging agent)的6-氯-5-氟-1-(2-[18氟]氟乙基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯並咪唑(6-chloro-5-fluoro-1-(2-[18F]fluoroethyl)-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]benzoimidazole)《[18F]CDP2230；WO2015/199205的化合物[18F]100》。
〈作業1〉含有[18F]氟化物離子的[18O]水《放射能43.8百萬貝克(MBq)，合成開始時的補正值》，流過調製成碳酸型式的Sep-Pak Light QMA《商品名，日本Waters公司製造》作為攜載液，將[18F]氟化物離子吸附捕集；其次，用四乙基銨碳酸氫鹽(tetramethylammonium bicarbonate)水溶液《5.1微莫耳/公升(μmol/L)，0.2毫升》和乙腈(acetonitrile)0.8毫升作為攜載液，將[18F]氟化物離子溶出；將此溶出液在氬氣(Argon gas)環境中加熱至110℃使水分蒸發後，加入乙腈《0.3毫升3次》共沸使其乾燥。此處，加入溶解 了6-氯-5-氟-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-1-[2-(對-甲苯磺醯氧基)乙基]苯並咪唑(6-chloro-5-fluoro-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-1-[2-(p-toluene sulfonyloxy)ethyl]benzoimidazole)《WO2015/199205的化合物17，前驅物化合物1》《5毫克，相當9.52微莫耳》的二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide)溶液《1.0毫升》，在100℃加熱7分鐘，實施放射性氟化反應。
〈作業2〉作業1結束後，將實施例1所調製的四乙基銨檸檬酸鹽(tetraethylammonium citrate)55.2毫克《相當95.2微莫耳》溶於二甲基亞碸溶液0.5毫升中，再加到放射性氟化反應的反應液中，在100℃加熱5分鐘。
〈作業3〉作業2結束後，加入注射用水15毫升，流過Oasis《登錄商標》WAX Plus《商品名，日本Waters公司製造》作為攜載液，將[18F]CDP2230吸附捕集於該管柱中，用水《10毫升》洗淨此管柱後，再用乙醇《5毫升》作為攜載液，將[18F]CDP2230溶出。
作業3所得到的溶出液之放射能為18.2百萬貝克《合成開始後45分鐘》，依照下列條件進行薄層色層分析法(thin layer chromatography；TLC)分析，放射化學純度為97.5%。又，依照下列條件進行高效液相色層分析法 (high performance liquid chromatography；HPLC)分析，無法確認前驅物化合物1，由前驅物化合物1換算，確認非放射性雜質是1.94毫克混入。
[薄層色層分析法條件]
層析板：薄層色層分析玻璃層析板矽凝膠60 F254(silica gel coated with flourescent indicator F254)
溶析劑(eluent)：乙腈/二乙基氨/水=10：1：1
[高效液相色層分析法條件]
管柱：XBridge Phenyl《商品名，日本Waters公司製造，粒子直徑：3.5微米、尺寸：4.6毫米直徑(φ)×100毫米》
管柱溫度：40℃附近的固定溫度
移動相：10毫莫耳碳酸氫銨(Ammonium bicarbonate)溶液/甲醇=50/50→35/65《0→10分鐘》，35/65→0/100《10→25分鐘》
流速：1.0毫升/分鐘
檢測器：紫外/可見光吸收光譜儀(Ultraviolet-visible absorption spectrophotometer)《檢測波長：300奈米(nm)》
〔比較例1〕[ 18F]CDP2230的調製
省略實施例2的作業2之外，與實施例2幾乎相同的作業，如以下所述，製造[18F]CDP2230。
含有[18F]氟化物離子的H2 18O《放射能34.9百萬貝克(MBq)，合成開始時的補正值》，流過調製成碳酸型式的Sep-Pak Light QMA《商品名，日本Waters公司製造》作為攜載液，將[18F]氟化物離子吸附捕集；其次，用四乙基銨碳酸氫鹽(tetramethylammonium bicarbonate)水溶液《5.1微莫耳/公升(μmol/L)，0.2毫升》和乙腈(acetonitrile)0.8毫升作為攜載液，將[18F]氟化物離子溶出；將此溶出液在氬氣(Argon gas)環境中加熱至110℃使水分蒸發後，加入乙腈《0.3毫升2次》，共沸使其乾燥。此處，加入溶解了5毫克前驅物化合物1《相當9.52微莫耳》的二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide)溶液1.0毫升，在100℃加熱7分鐘，實施放射性氟化反應。
放射性氟化反應結束後，將放射性氟化反應的反應液加入注射用水15毫升，流過Oasis《登錄商標》WAX Plus《商品名，日本Waters公司製造》作為攜載液，將[18F]CDP2230吸附捕集於該管柱中，以水《10毫升》洗淨此管柱後，再用乙醇《5毫升》作為攜載液，將[18F]CDP2230溶出。
所得到的溶出液之放射能為13.4百萬貝克《合成開始後46分鐘》，依照實施例2的條件，進行薄層色層分析法(thin layer chromatography；TLC)分析，放射化學純度為97.44%。又，依照實施例2的條件進行高效液相色 層分析法(high performance liquid chromatography；HPLC)分析，用前驅物化合物1換算，確認前驅物化合物1是1.13毫克，非放射性雜質合計2.39毫克混入。
〔實施例3〕放射性氟化1-(2,2-二羥基甲基-3-[ 18F]氟丙基)-2-硝基咪唑 (1-(2,2-dihydroxymethyl-3-[ 18F]fluoropropyl)-2-nitroimidazole)的調製
依照以下作業1~4的順序，製造缺氧顯影劑(hypoxia imaging agent)的1-(2,2-二羥基甲基-3-[18F]氟丙基)-2-硝基咪唑(1-(2,2-dihydroxymethyi-3-[18F]fluoropropyl)-2-nitroimidazole)《WO2013/042668的化合物1的18F標示物》
〈作業1〉含有[18F]氟化物離子的H2 18O《放射能85.1百萬貝克(MBq)，合成開始時的補正值》，流過調製成碳酸型式的Sep-Pak Light QMA《商品名，日本Waters公司製造》作為攜載液，將[18F]氟化物離子吸附捕集；其次，用四乙基銨碳酸氫鹽(tetramethylammonium bicarbonate)水溶液《5.1微莫耳/公升(μmol/L)，0.2毫升》和乙腈(acetonitrile)0.8毫升作為攜載液，將[18F]氟化物離子溶出。
將此溶出液在氬氣(Argon gas)環境中加熱至110℃使水分蒸發後，加入乙腈《0.3毫升2次》共沸使其乾燥。此處，加入溶解了5毫克《相當11.7微莫耳》的2,2-二甲基-5-[(2-硝基-1H-咪唑-1-基)甲基]-5-(對-甲苯磺醯氧 基甲基)-1,3-二噁烷(2,2-dimethyl-5-[(2-nitro-1H-imidazol-1-yl)methyl]-5-(p-toluene sulfonyloxy methyl-1,3-dioxane)《WO2013/042668的圖1步驟5的生成物，前驅物化合物2》的二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide)溶液1.0毫升，在100℃加熱10分鐘，實施放射性氟化反應。
〈作業2〉作業1結束後，將實施例1所調製的四乙基銨檸檬酸鹽(tetraethylammonium citrate)《相當100微莫耳》溶於二甲基亞碸溶液0.5毫升中，再加到放射性氟化反應的反應液中，在100℃加熱5分鐘。
〈作業3〉作業2結束後，加入注射用水10毫升，流過Oasis《登錄商標》WAX Plus《商品名，日本Waters公司製造》作為攜載液，將1-(2,2-二羥基甲基-3-[18F]氟丙基)-2-硝基咪唑(1-(2,2-dihydroxymethyl-3-[18F]fluoropropyl)-2-nitroimidazole)的保護體(protector)吸附捕集於該管柱中，用水《10毫升》洗淨此管柱後，再用乙醇《3毫升》作為攜載液，將1-(2,2-二羥基甲基-3-[18F]氟丙基)-2-硝基咪唑的保護體溶出。
〈作業4〉作業3所得到的溶出液中，加入1莫耳/公升的鹽酸2.0毫升，在110℃加熱3分鐘，進行去保護反應。反應結束後，加入10毫升注 射用水，作為Oasis《登錄商標》HLB Plas《商品名，日本Waters公司製造》的攜載液，將1-(2,2-二羥基甲基-3-[18F]氟丙基)-2-硝基咪唑(1-(2,2-dihydroxymethyl-3-[18F]fluoropropyl)-2-nitroimidazole)吸附捕集於該管柱中，用水《10毫升》洗淨此管柱後，再用乙醇《3毫升》作為攜載液，將1-(2,2-二羥基甲基-3-[18F]氟丙基)-2-硝基咪唑溶出。
所得到的溶出液之放射能為15.9百萬貝克《合成開始後99分鐘》，依照下列條件進行薄層色層分析法(thin layer chromatography；TLC)分析，放射化學純度為98.84%。又，依照下列條件進行高效液相色層分析法(high performance liquid chromatography；HPLC)分析，用前驅物化合物2換算，確認來自前驅物化合物2的雜質是0.91毫克，非放射性雜質合計1.27毫克混入。
[薄層色層分析法條件]
層析板：薄層色層分析玻璃層析板矽凝膠60 F254(silica gel coated with flourescent indicator F254)
溶析劑(eluent)：醋酸乙酯(ethyl acetate)/甲醇/三乙基氨=5：1：0.5
[高效液相色層分析法條件]
管柱：YMC-TriartC18《商品名，YMC公司製造，粒子直徑：5微米、尺寸：4.6毫米直徑(φ)×150毫米》
管柱溫度：25℃附近的固定溫度
移動相：50毫莫耳碳酸銨(Ammonium carbonate)溶液/乙腈=100/0→30/70《0→40分鐘》
流速：1.0毫升/分鐘
檢測器：紫外/可見光吸收光譜儀《檢測波長：254奈米(nm)》
〔比較例2］缺氧顯影劑的合成
省略實施例3的作業2以外，與實施例3幾乎相同的作業，如以下所述，製造1-(2,2-二羥基甲基-3-[18F]氟丙基)-2-硝基咪唑(1-(2,2-dihydroxymethyL-3-[18F]fluoropropyl)-2-nitroimidazole)。
含有[18F]氟化物離子的H2 18O《放射能51.6百萬貝克(MBq)，合成開始時的補正值》，流過調製成碳酸型式的Sep-Pak Light QMA《商品名，日本Waters公司製造》作為攜載液，將[18F]氟化物離子吸附捕集；其次，用四乙基銨碳酸氫鹽(tetramethylammonium bicarbonate)水溶液《5.1微莫耳/公升，0.2毫升》和乙腈(acetonitrile)0.8毫升作為攜載液，將[18F]氟化物離子溶出。將此溶出液在氬氣(Argon gas)環境中加熱至110℃使水分蒸發後，加入乙腈《0.3毫升2次》共沸使其乾燥。此處，加入溶解了5毫克《相當 11.4微莫耳》的前驅物化合物2的二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide)溶液1.0毫升，在100℃加熱7分鐘，實施放射性氟化反應。
放射性氟化反應結束後，放射性氟化反應的反應液中加入注射用水10毫升，流過Oasis《登錄商標》WAX Plus《商品名，日本Waters公司製造》作為攜載液，將1-(2,2-二羥基甲基-3-[18F]氟丙基)-2-硝基咪唑(1-(2,2-dihydroxymethyl-3-[18F]fluoropropyl)-2-nitroimidazole)的保護體(protector)吸附捕集於該管柱中，用水《10毫升》洗淨此管柱後，再用乙醇《3毫升》作為攜載液，將1-(2,2-二羥基甲基-3-[18F]氟丙基)-2-硝基咪唑的保護體溶出。
此溶出液中，加入1莫耳/公升的鹽酸2.0毫升，在110℃加熱3分鐘。反應結束後，加入10毫升注射用水，作為Oasis《登錄商標》HLB Plas《商品名，日本Waters公司製造》的攜載液，將1-(2,2-二羥基甲基-3-[18F]氟丙基)-2-硝基咪唑(1-(2,2-dihydroxymethyl-3-[18F]fluoropropyl)-2-nitroimidazole)吸附捕集於該管柱中，用水《10毫升》洗淨此管柱後，再用乙醇《3毫升》作為攜載液，將1-(2,2-二羥基甲基-3-[18F]氟丙基)-2-硝基咪唑溶出。
所得到的溶出液之放射能為13.2百萬貝克《合成開始後90分鐘》，依照實施例3的條件進行薄層色層分析法的分析，放射化學純度為98.00%。又，依照實施例3的條件進行高效液相色層分析法的分析，用前驅物化合物2換算，確認來自前驅物化合物2的雜質是2.23毫克，非放射性雜質是2.27毫克混入。
從以上的實施例顯示：藉由本發明之方法，無須藉由過去的高效液相色層分析法，以固相萃取法，就可以由未反應的放射性鹵素標示前驅物化合物中，將放射性鹵化反應的反應生成物分離精製。
本申請案，係以2017年6月23日申請之日本專利申請2017-122981號為基礎，主張優先權，其揭示之全部內容亦於此併入。

Claims (8)

  1. 一種放射性鹵素標示化合物的製造方法，包含：相對於具備靠著放射性鹵化物離子而能夠親核取代的離去基的放射性鹵素標示前驅物化合物，藉由實行放射性鹵化反應，得到包含放射性鹵素標示前驅物化合物和放射性鹵化反應的反應生成物的第一反應混合物的作業；及前述第一反應混合物和多價酸或其鹽類加以混合，得到第二反應混合物的作業；及藉由固相萃取法，將前述第二反應混合物精製成前述反應生成物的作業；係包含以上作業之放射性鹵素標示化合物的製造方法。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之放射性鹵素標示化合物的製造方法，於前述固相萃取法，係使用具有陰離子交換官能基的固相管柱。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之放射性鹵素標示化合物的製造方法，得到前述第二反應混合物的前述作業，係包含將前述第一反應混合物與前述多價酸或其鹽類混合後，藉由加熱，得到前述第二反應混合物。
  4. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之放射性鹵素標示化合物的製造方法，前述離去基係磺醯氧基(sulfonyloxy group)。
  5. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之放射性鹵素標示化合物的製造方法，前述放射性鹵素係放射性氟。
  6. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之放射性鹵素標示化合物的製造方法，前述多價酸係有機多價酸。
  7. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之放射性鹵素標示化合物的製造方法，前述多價酸的鹽類係多價酸與相轉移催化劑所做成的鹽類。
  8. 一種放射性藥物的製造方法，包含實施申請專利範圍第1項至第7項之任一項所述之放射性鹵素標示化合物的製造方法，將放射性鹵素標示化合物作為有效成分的放射性藥物的製造方法。
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Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0422004D0 (en) * 2004-10-05 2004-11-03 Amersham Plc Method of deprotection
DK1889834T3 (da) * 2005-05-23 2011-08-08 Nihon Mediphysics Co Ltd Ny organisk forbindelse og fremgangsmåde til at fremstille radioaktiv halogenmærket organisk forbindelse ved anvendelse af samme
EP2110367A1 (en) 2008-04-14 2009-10-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Purification strategy for direct nucleophilic procedures
US20120238740A1 (en) 2009-07-11 2012-09-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Non-polar and polar leaving groups
DE102011052348B3 (de) 2011-08-01 2013-02-07 Abx Advanced Biochemical Compounds Gmbh Präkursorverbindungen für die Radiosynthese von [18F]Norchlor-fluor-homoepibatidin
JP5208328B1 (ja) 2011-09-22 2013-06-12 日本メジフィジックス株式会社 放射性フッ素標識化合物
GB201120586D0 (en) * 2011-11-30 2012-01-11 Ge Healthcare Ltd Solid phase extraction neutralisation
JP6226322B2 (ja) 2013-10-23 2017-11-08 日本メジフィジックス株式会社 放射性医薬組成物の製造方法
WO2015143019A2 (en) 2014-03-18 2015-09-24 Mayo Foundation For Medical Education And Research Gaseous f-18 technologies
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