JP5208328B1 - 放射性フッ素標識化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、下記式（１）で表される化合物又はその塩である。式（１）中、Ｒ１は水素原子、メチル基又はヒドロキシメチル基であり、ｎは１又は２の整数である。

Description

本発明は、放射性フッ素標識化合物に関する。
低酸素状態は、生理機能、病態生理、及び腫瘍等の増殖性組織において重要な情報を提供する。固形腫瘍の内部では、血管及び毛細血管の形成が不十分であるため、栄養や酸素の不足状態に置かれることとなり、死滅までの間、低酸素状態のまま生存することとなる。そして重篤な低酸素状態におかれた腫瘍細胞は、優れた放射線感受体である酸素の濃度が低いため、放射線治療に対して抵抗性を示す性質を獲得する。また化学療法に対しても、十分に機能する血管構造の不備から血流不全のため薬剤が到達しにくく、予後不良であることが報告されている（非特許文献１〜５）。
このような腫瘍の治療抵抗性を研究し、新たな治療法を開発し評価するために、生体内で低酸素状態にある細胞からなる低酸素領域を同定し、低酸素のレベルを定量的に評価する方法は重要である。低酸素領域を同定する方法としては、例えば、酸素電極を用いた方法が知られている（非特許文献３、６、７）。
一方、古くから研究されている低酸素領域の指標化合物として代表的なものに、２−ニトロイミダゾール骨格を有するミソニダゾールがある。この化合物は、低酸素条件下でニトロ還元を受けて、ＤＮＡ及びたんぱく質などの細胞高分子と付加物を形成する求電子化学種となって、細胞内に蓄積する（非特許文献８、９）。
２−ニトロイミダゾール骨格の持つ性質を利用して、これまで数多くの低酸素領域指標剤が開発された。たとえば弱塩基性の２−ニトロイミダゾール誘導体であるピモニダゾール（１−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロピル）−２−ニトロイミダゾール）は、抗体に基づく免疫組織化学的検査で低酸素領域の測定に使用されている（特許文献１、２、非特許文献１０、１１）。また実験用の組織低酸素検出キットとして、現在一般に供給されている（非特許文献１２）。
低酸素領域をインビボで検出する試みとして、２−ニトロイミダゾール骨格を持つ化合物を様々の放射性核種で標識し、たとえば単一光子放射断層撮像（ＳＰＥＣＴ）（非特許文献１３〜１６）や、放射性フッ素標識ミソニダゾール誘導体である［１８Ｆ］フルオロミソニダゾール（［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯ）を用いる陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）（非特許文献１７）が知られている。
また、２−ニトロイミダゾール骨格を持つ放射性フッ素標識化合物として、［１８Ｆ］フルオロエタニダゾール（［１８Ｆ］ＦＥＴＡ）（非特許文献１８）、［１８Ｆ］フルオロエリスロニトロイミダゾール（［１８Ｆ］ＦＥＴＮＩＭ）（特許文献３、非特許文献１９）、２−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−アセトアミド（［１８Ｆ］ＥＦ１）（特許文献４、非特許文献２０）、２−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２，２，３，３−［１８Ｆ］ペンタフルオロプロピル）−アセトアミド（［１８Ｆ］ＥＦ５）（特許文献５、非特許文献２１）、［１８Ｆ］フルオロアゾマイシンアラビノフラノシド（［１８Ｆ］ＦＡＺＡ）（非特許文献２２、非特許文献２３）、４−ブロモ−１−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−２−ニトロイミダゾール（４−Ｂｒ−［１８Ｆ］ＦＰＮ）（非特許文献２４）などが知られている。
米国特許第５６７４６９３号明細書 米国特許第５０８６０６８号明細書 米国特許第５７２８８４３号明細書 米国特許第６２５２０８７号明細書 米国特許第７２３０１１５号明細書
Ｔｈｏｍｌｉｎｓｏｎ ＲＨ ａｎｄ Ｇｒａｙ ＬＨ， "Ｔｈｅ ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｓｏｍｅ ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ"，Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．Ｄｅｃ ９（４）：５３９−４９，１９５５ Ｋｅｎｎｅｄｙ ＫＡ ｅｔ ａｌ．，"Ｔｈｅ ｈｙｐｏｘｉｃ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ：ａ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃａｎｃｅｒ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ"，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｊａｎ １；２９（１）：１−８，１９８０ Ｂｒｉｚｅｌ ＤＭ ｅｔ ａｌ．，"Ｔｕｍｏｒ ｈｙｐｏｘｉａ ａｄｖｅｒｓｅｌｙ ａｆｆｅｃｔｓ ｔｈｅ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ ｈｅａｄ ａｎｄ ｎｅｃｋ"，Ｉｎｔ Ｊ Ｒａｄｉａｔ Ｏｎｃｏｌ Ｂｉｏｌ Ｐｈｙｓ Ｍａｙ １；３８：２８５−２８９，１９９７ Ｈｏｃｋｅｌ Ｍ ｅｔ ａｌ．，"Ｉｎｔｒａｔｕｍｏｒａｌ ｐＯ２ ｐｒｅｄｉｃｔｓ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅｄ ｃａｎｃｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ｕｔｅｒｉｎｅ ｃｅｒｖｉｘ"，Ｒａｄｉｏｔｈｅｒ Ｏｎｃｏｌ ２６（１）：４５−５０，１９９３ Ｎｏｒｄｓｍａｒｋ Ｍ， Ｏｖｅｒｇａａｒｄ Ｍ， Ｏｖｅｒｇａａｒｄ Ｊ "Ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ ｐｒｅｄｉｃｔｓ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅｄ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ ｈｅａｄ ａｎｄ ｎｅｃｋ" Ｒａｄｉｏｔｈｅｒ Ｏｎｃｏｌ ４１：３１−３９，１９９６ Ｂｒｉｚｅｌ ＤＭ ｅｔ ａｌ．，"Ｔｕｍｏｒ ｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ ｐｒｅｄｉｃｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｌｉｋｅｌｉｈｏｏｄ ｏｆ ｄｉｓｔａｎｔ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｓｏｆｔ ｔｉｓｓｕｅ ｓａｒｃｏｍａ"， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ｍａｒ １；５６（５）：９４１−３，１９９６ Ｓｕｚｕｋｉ Ｙ ｅｔ ａｌ．，"Ｏｘｙｇｅｎａｔｅｄ ａｎｄ ｒｅｏｘｙｇｅｎａｔｅｄ ｔｕｍｏｒｓ ｓｈｏｗ ｂｅｔｔｅｒ ｌｏｃａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｉｎ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ"，Ｉｎｔ Ｊ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｃａｎｃｅｒ，Ｊａｎ−Ｆｅｂ；１６（１）：３０６−１１，２００６ Ｖａｒｇｈｅｓｅ ＡＪ ｅｔ ａｌ．，"Ｈｙｐｏｘｉａ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ １−（２−ｎｉｔｒｏ−１−ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）−３−ｍｅｔｈｏｘｙ−２−ｐｒｏｐａｎｏｌ ｂｙ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｈａｍｓｔｅｒ ｏｖａｒｙ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ＫＨＴ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ"，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．３６：３７６１−３７６５，１９７６ Ｐｅｔｔｅｒｓｅｎ ＥＯ，"Ｔｏｘｉｃ ａｎｄ Ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ２−Ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌｅ Ｍｉｓｏｎｉｄａｚｏｌｅ （Ｒｏ−０７−０５８２）ｏｎ Ｍｕｒｉｎｅ ＣＦＵ ｉｎ ｖｉｖｏ"，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，３７，Ｓｕｐｐｌ．ＩＩＩ，１０７−１１０，１９７８ Ｄｕｒａｎｄ ＲＥ ａｎｄ Ｒａｌｅｉｇｈ ＪＡ "Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｎｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｎｇ ｂｕｔ ｖｉａｂｌｅ ｈｙｐｏｘｉｃ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｖｏ"，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ５８：３５４７−３５５０，１９９８ Ｎｏｒｄｓｍａｒｋ Ｍ ｅｔ ａｌ．，"Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ ｏｆ ｈｙｐｏｘｉａ ｕｓｉｎｇ ｐｉｍｏｎｉｄａｚｏｌｅ ａｎｄ ｐｏｌａｒｏｇｒａｐｈｉｃ ｏｘｙｇｅｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｅｒｖｉｘ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ"，Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ；６７（１），ｐ３５−４４，２００３ ＨｙｐｏｘｙｐｒｏｂｅＴＭ［ｏｎｌｉｎｅ］，コスモ・バイオ株式会社，２０１１［平成２３年６月２８日検索］，インターネット＜ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｏｓｍｏｂｉｏ．ｃｏ．ｊｐ／ｐｒｏｄｕｃｔ／ｓｉｇｎａｌ／ｃａｔ４１／ｃａｔ９３／００２２０００１．ａｓｐ？ｅｎｔｒｙ＿ｉｄ＝１４６５＞ Ｕｒｔａｓｕｎ ＲＣ ｅｔ ａｌ．，"Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｈｙｐｏｘｉａ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｔｕｍｏｕｒｓ ｂｙ ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ ｓｐｅｃｔ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｉｏｄｏａｚｏｍｙｃｉｎ ａｒａｂｉｎｏｓｉｄｅ"，Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｕｐｐｌ．Ｊｕｌｙ；２７：Ｓ２０９−Ｓ２１２，１９９６ Ｉｙｅｒ ＲＶ ｅｔ ａｌ．，"Ａ ｄｕａｌ ｈｙｐｏｘｉｃ ｍａｒｋｅｒ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ｆｏｒ ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ ｃｈａｎｇｅ ｗｉｔｈｉｎ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｔｕｍｏｒｓ"，Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．Ｊｕｌｙ；７８（２）：１６３−１６９， １９９８ Ｂａｌｌｉｎｇｅｒ ＪＲ ｅｔ ａｌ．，"Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｔｅｃｈｎｅｔｉｕｍ−９９ｍ−Ｌａｂｅｌｅｄ ２−Ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌｅ （ＢＭＳ１８１３２１）ａｓ ａ Ｍａｒｋｅｒ ｏｆ Ｔｕｍｏｒ Ｈｙｐｏｘｉａ"，Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ，３７：１０２３−１０３１，１９９６ Ｓｔｒａｕｓｓ ＨＷ ｅｔ ａｌ．，"Ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌｅｓ ｆｏｒ ｉｍａｇｉｎｇ ｈｙｐｏｘｉｃ ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ"，Ｊ Ｎｕｃｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．，２：４３７−４４５，１９９５ Ｒａｓｅｙ ＪＳ ｅｔ ａｌ．，"Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｌｅｄ ｆｌｕｏｒｏｍｉｓｏｎｉｄａｚｏｌｅ ａｓ ａｎ ｉｍａｇｉｎｇ ａｇｅｎｔ ｆｏｒ ｔｕｍｏｒ ｈｙｐｏｘｉａ"，Ｉｎｔ Ｊ Ｒａｄｉａｔ Ｏｎｃｏｌ Ｂｉｏｌ Ｐｈｙｓ，Ｎｏｖ；１７（５）：９８５−９９１，１９８９ Ｒａｓｅｙ ＪＳ ｅｔ ａｌ．，"Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ［１８Ｆ］Ｆｌｕｏｒｏｅｔａｎｉｄａｚｏｌｅ，ａ Ｎｅｗ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｆｏｒ Ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ Ｔｕｍｏｒ Ｈｙｐｏｘｉａ"Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．４０：１０７２−１０７９，１９９９ Ｙａｎｇ ＤＪ ｅｔ ａｌ．，"Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｆ−１８−ｌａｂｅｌｅｄ ｆｌｕｏｒｏｅｒｙｔｈｒｏｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌｅ ａｓ ａ ＰＥＴ ａｇｅｎｔ ｆｏｒ ｉｍａｇｉｎｇ ｔｕｍｏｒ ｈｙｐｏｘｉａ"Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ １９４：７９５−８００，１９９５ Ｅｖａｎｓ ｅｔ ａｌ．，"Ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｕｍｏｒ Ｈｙｐｏｘｉａ Ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ ２−Ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌｅ ［１８Ｆ］ＥＦ１"，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．４１：３２７−３３６，２０００ Ｚｉｅｍｅｒ Ｌ ｅｔ ａｌ．，"Ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｈｙｐｏｘｉａ ｉｎ ｒａｔｓ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ ２−ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌｅ １８Ｆ−ＥＦ５"，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ ３０：２５９−２６６，２００３ Ｓｏｒｇｅｒ Ｄ ｅｔ ａｌ．，"［１８Ｆ］ｆｌｕｏｒｏａｚｏｍｙｃｉｎａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｉｄｅ（１８ＦＡＺＡ）ａｎｄ ［１８Ｆ］Ｆｌｕｏｒｏｍｉｓｏｎｉｄａｚｏｌｅ（１８ＦＭＩＳＯ）：ａ ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅｉｒ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｕｐｔａｋｅ ｉｎ ｈｙｐｏｘｉｃ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ＰＥＴ ｉｍａｇｉｎｇ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｒａｔ ｔｕｍｏｒｓ"，Ｎｕｃｌ． Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．３０：３１７−３２６，２００３ Ｐｉｅｒｔ Ｍ， ｅｔ ａｌ．，"Ｈｙｐｏｘｉａ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｔｕｍｏｒ ｉｍａｇｉｎｇ ｗｉｔｈ １８Ｆ−ｆｌｕｏｒｏａｚｏｍｙｃｉｎ ａｒａｂｉｎｏｓｉｄｅ"，Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ，Ｊａｎ；４６（１）：１０６−１３，２００５ Ｙａｍａｍｏｔｏ Ｆ ｅｔ ａｌ．，"Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ４−Ｂｒｏｍｏ−１−（３−［１８Ｆ］ｆｌｕｏｒｏｐｒｏｐｙｌ）−２−ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌｅ ｗｉｔｈ ａ Ｌｏｗ Ｅｎｅｒｇｙ ＬＵＭＯ Ｏｒｂｉｔａｌ Ｄｅｓｉｇｎｅｄ ａｓ Ｂｒａｉｎ Ｈｙｐｏｘｉａ−Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｉｍａｇｉｎｇ Ａｇｅｎｔ"，Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２５：６１６−６２１
しかしながら、本発明者らの知見によれば、生体内における［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯの集積の強度と、ピモニダゾールで検出された低酸素領域の濃度勾配との間に十分な相関関係が認められないことが明らかとなった。そのため、放射性フッ素標識化合物を用いたＰＥＴによる生体内の低酸素領域の定量評価には、精度の点で未だ改善の余地があると本発明者らは考えた。
非特許文献１８には、各種の腫瘍細胞を用いて酸素濃度と［１８Ｆ］ＦＥＴＡの集積を調べた例が開示されているが、生体内におけるトレーサー集積と酸素濃度との相関は評価されていない。また、特許文献３〜５、非特許文献１９〜２４には、トレーサー集積と、低酸素領域における酸素濃度との相関関係に着目した技術は開示されていない。
本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、その目的とするところは、生体内の低酸素領域を精度よく定量評価できる放射性フッ素標識化合物を提供することにある。
本発明は、下記式（１）で表される化合物又はその塩を提供するものである。
式（１）中、Ｒ１は水素原子、メチル基又はヒドロキシメチル基であり、ｎは１又は２の整数である。
また、本発明は、下記式（２）で表される化合物又はその塩を提供するものである。
式（２）中、Ｒ２及びＲ３は、同一又は互いに異なる水酸基の保護基、若しくは、Ｒ２及びＲ３が一緒になってジオールの保護基を表し、Ｒ４は、非放射性ハロゲン、炭素数３〜１２のトリアルキルアンモニウム、炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐鎖のアルキルスルホニルオキシ基、炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐鎖のハロゲノアルキルスルホニルオキシ基、置換若しくは非置換アリールスルホニルオキシ基、又は、炭素数２〜８のジアルキルスルホニウムであり、Ｒ５は水素原子、メチル基又は−ＣＨ２ＯＲ６であり、Ｒ６は水酸基の保護基であり、ｎは１又は２の整数である。
また、本発明は、上記式（１）で表される化合物又はその塩を含む、放射性医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、上記式（２）で表される化合物又はその塩から、上記式（１）で表される化合物又はその塩を製造する方法を提供するものである。
本発明によれば、生体内の低酸素領域を精度よく定量評価できる放射性フッ素標識化合物が提供される。
上述した目的、およびその他の目的、特徴および利点は、以下に述べる好適な実施の形態、およびそれに付随する以下の図面によってさらに明らかになる。
２，２−ジメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−１，３−ジオキサンの合成スキームを示す図である。 １−（２,２−ジヒドロキシメチル−３−フルオロプロピル）−２−ニトロイミダゾールの合成スキームを示す図である。 １−（２,２−ジヒドロキシメチル−３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−２−ニトロイミダゾールの合成スキームを示す図である。 ２，２−ジメチル−５−［（４−メトキシメトキシメチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−１，３−ジオキサンの合成スキームを示す図である。 １−（２，２−ジヒドロキシメチル−３−フルオロプロピル）−４−ヒドロキシメチル−２−ニトロイミダゾールの合成スキームを示す図である。 １−（２，２−ジヒドロキシメチル−３−[１８Ｆ]フルオロプロピル）−４−ヒドロキシメチル−２−ニトロイミダゾールの合成スキームを示す図である。 ２，２−ジメチル−５−［２−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−１，３−ジオキサンの合成スキームを示す図である。 １−（３，３−ジヒドロキシメチル−４−フルオロブチル）−２−ニトロイミダゾールの合成スキームを示す図である。 １−（３，３−ジヒドロキシメチル−４−［１８Ｆ］フルオロブチル）−２−ニトロイミダゾールの合成スキームを示す図である。 担がんモデルマウスにおける１−（２,２−ジヒドロキシメチル−３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−２−ニトロイミダゾールの冠状断層像を示す図である。 担がんモデルマウスにおける１−（２,２−ジヒドロキシメチル−３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−２−ニトロイミダゾールの軸上断層像を示す図である。 （ａ）は、１−（２，２−ジヒドロキシメチル−３−[１８Ｆ]フルオロプロピル））−４−ヒドロキシメチル−２−ニトロイミダゾールを投与した、担がんモデルマウスの冠状断層像を示す図である。（ｂ）は、１−（３，３−ジヒドロキシメチル−４−[１８Ｆ]フルオロブチル）−２−ニトロイミダゾールを投与した、担がんモデルマウスの冠状断層像を示す図である。（ｃ）は、［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯを投与した、担がんモデルマウスの冠状断層像を示す図である。 （ａ）は、１−（２，２−ジヒドロキシメチル−３−[１８Ｆ]フルオロプロピル）−４−ヒドロキシメチル−２−ニトロイミダゾールを投与した、担がんモデルマウスの軸上断層像を示す図である。（ｂ）は、１−（３，３−ジヒドロキシメチル−４−[１８Ｆ]フルオロブチル）−２−ニトロイミダゾールを投与した、担がんモデルマウスの軸上断層像を示す図である。（ｃ）は、［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯを投与した、担がんモデルマウスの軸上断層像を示す図である。 （ａ）は、免疫組織化学的染色画像を示す図である。（ｂ）は、１−（２,２−ジヒドロキシメチル−３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−２−ニトロイミダゾールの腫瘍内集積オートラジオグラフィーを示す図である。 （ａ）は、免疫組織学的染色画像を示す図である。（ｂ）は、１−（２，２−ジヒドロキシメチル−３−[１８Ｆ]フルオロプロピル）−４−ヒドロキシメチル−２−ニトロイミダゾールの腫瘍内集積オートラジオグラフィーを示す図である。 （ａ）は、免疫組織学的染色画像を示す図である。（ｂ）は、１−（３，３−ジヒドロキシメチル−４−[１８Ｆ]フルオロブチル）−２−ニトロイミダゾールの腫瘍内集積オートラジオグラフィーを示す図である。 （ａ）は、免疫組織学的染色画像を示す図である。（ｂ）は、[１８Ｆ]ＦＭＩＳＯの腫瘍内集積オートラジオグラフィーを示す図である。 １−（２,２−ジヒドロキシメチル−３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−２−ニトロイミダゾール、１−（２，２−ジヒドロキシメチル−３−[１８Ｆ]フルオロプロピル）−４−ヒドロキシメチル−２−ニトロイミダゾール、１−（３，３−ジヒドロキシメチル−４−[１８Ｆ]フルオロブチル）−２−ニトロイミダゾール及び[１８Ｆ]ＦＭＩＳＯの、腫瘍内集積オートラジオグラフィーにおける低酸素領域の面積と信号強度の相関を示す図である。
以下、本発明の実施の形態について、説明する。
本発明に係る放射性フッ素標識化合物は、上記のとおり、式（１）で表される化合物又はその塩であるが、特に好ましい実施形態によれば、例えば、下記式（４）で表される１−（２,２−ジヒドロキシメチル−３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−２−ニトロイミダゾール、下記式（５）で表される１−（２，２−ジヒドロキシメチル−３−[１８Ｆ]フルオロプロピル）−４−ヒドロキシメチル−２−ニトロイミダゾール、又は、下記（６）に表される１−（３，３−ジヒドロキシメチル−４−［１８Ｆ］フルオロブチル）−２−ニトロイミダゾールとすることができる。
本発明に係る放射性フッ素標識化合物は、上記式（１）で表される化合物が塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容される塩である限りにおいて本発明に包含される。塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機塩や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸塩が挙げられる。
本発明に係る放射性フッ素標識化合物は、上記式（２）で表される化合物又はその塩を標識前駆体として、製造することができる。本明細書において、「標識前駆体」とは、放射性同位元素であるフッ素１８を導入する工程の原料となる化合物である。
上記式（２）中、Ｒ２及びＲ３は、同一又は互いに異なる水酸基の保護基、若しくは、Ｒ２及びＲ３が一緒になってジオールの保護基を表す。水酸基の保護基、及び、ジオールの保護基には、Ｇｒｅｅｎｅ'ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｐ１７−２４５（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；４版）に記載されたものを用いることができる。
Ｒ２及びＲ３がそれぞれ同一又は互いに異なる独立の水酸基の保護基を表す場合、好ましくは、Ｒ２及びＲ３は、トリチル基、モノメトキシトリチル基、ジメトキシトリチル基、トリメトキシトリチル基、メトキシメチル基、１−エトキシエチル基、メトキシエトキシメチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２−テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、アセチル基、プロパノイル基、ピバロイル基、パルミトイル基、ジメチルアミノメチルカルボニル基、アラニル基、２，２，２，−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンゾイル基及びアリルオキシカルボニル基からなる群から選択することができる。
また、上記式（２）中、Ｒ２及びＲ３が一緒になってジオールの保護基を表す場合、例えば、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、メチレン基［−ＣＨ２−］、１−メチルエタン−１，１−ジイル基［−Ｃ（ＣＨ３）２−］、エタン−１，１−ジイル基［−ＣＨ（ＣＨ３）−］、又は１−フェニルメタン−１，１−ジイル基［−ＣＨＰｈ］を表し、その結果、１，３−ジオキサン環を形成したものとすることができる。中でも、Ｒ２及びＲ３は、アセトニド基であることが特に好ましい。
式（２）中、Ｒ４は、求核置換反応を起こすことのできる官能基であれば特に限定されず、非放射性ハロゲン原子、炭素数３〜１２のトリアルキルアンモニウム、炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐鎖のアルキルスルホニルオキシ基、炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐鎖のハロゲノアルキルスルホニルオキシ基、置換若しくは非置換アリールスルホニルオキシ基、又は，炭素数２〜８のジアルキルスルホニウムである。
非放射性ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、臭素原子又はヨウ素原子が好ましい。
炭素数３〜１２のトリアルキルアンモニウムは、−Ｎ＋（Ｒ１１）（Ｒ１２）（Ｒ１３）Ｘａ −で表されるものである。Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、互いに独立に、置換もしくは非置換アルキルからなる群から選択され、直鎖アルキル及び分岐アルキルのいずれでもあってもよいが、直鎖の非置換アルキルが好ましく、中でも、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウムが好ましい。Ｘａ −は、ＣＦ３Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、Ｃ４Ｆ９Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、トリフルオロ酢酸陰イオン（ＣＦ３−Ｃ（Ｏ）Ｏ−）等の有機酸塩の陰イオン、又は、ヨウ化物アニオン、臭化物アニオン、塩化物アニオン、過塩素酸アニオン（ＣｌＯ４ −）、リン酸塩陰イオン等の無機酸塩の陰イオンとすることができる。
炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐鎖のアルキルスルホニルオキシ基としては、例えばメタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐鎖のハロゲノアルキルスルホニルオキシ基としては、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基が挙げられる。
アリールスルホニルオキシ基としては、例えばベンゼンスルホニルオキシ基、ナフタレンスルホニルオキシ基等の炭素数６〜１０のアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。これらのアリールスルホニルオキシ基上に置換していてもよい基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等の置換されていてもよいアルキル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基；アセチル基、プロピオニル基等のアルキルカルボニル基；ニトロ基等が挙げられる。かかる基で置換されたアルキルスルホニルオキシ基の具体例としては、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、２−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
炭素数２〜８のジアルキルスホニウムは−Ｓ＋（Ｒ１4）（Ｒ１5）Ｘｂ −で表されるものである。Ｒ１4及びＲ１5は、互いに独立に、置換もしくは非置換アルキルからなる群から選択され、直鎖アルキル及び分岐アルキルのいずれでもあってもよいが、直鎖の非置換アルキルが好ましく、中でも、ジメチルスルホニウム、ジエチルスルホニウムが好ましい。Ｘｂ −は、ＣＦ３Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、Ｃ４Ｆ９Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、トリフルオロ酢酸陰イオン（ＣＦ３−Ｃ（Ｏ）Ｏ−）、等の有機酸塩の陰イオン、又は、ヨウ化物アニオン、臭化物アニオン、塩化物アニオン、過塩素酸アニオン（ＣｌＯ４ −）、リン酸塩陰イオン等の無機酸塩の陰イオンとすることができる。
式（２）中、Ｒ４は、非放射性の臭素原子、ヨウ素原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基又は２−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基であることがより好ましく、中でも、非放射性の臭素原子、ヨウ素原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基であることが特に好ましい。
式（２）中、Ｒ５は水素原子、メチル基又は−ＣＨ２ＯＲ６である。Ｒ６は、水酸基に用いられる保護基であれば特に限定されず、Ｇｒｅｅｎｅ'ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｐ１７−２４５（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；４版）に記載されたものを用いることができるが、好ましくは、トリチル基、モノメトキシトリチル基、ジメトキシトリチル基、トリメトキシトリチル基、メトキシメチル基、１−エトキシエチル基、メトキシエトキシメチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２−テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、アセチル基、プロパノイル基、ピバロイル基、パルミトイル基、ジメチルアミノメチルカルボニル基、アラニル基、２，２，２，−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンゾイル基、アリルオキシカルボニル基等を用いることができる。
Ｒ２及びＲ３がそれぞれ同一又は互いに異なる独立の水酸基の保護基を表す場合、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は、同一の水酸基の保護基であってもよいし、互いに異なる水酸基の保護基であっていてもよい。
以下、２，２−ジメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−１，３−ジオキサンを例にとり、本発明に係る放射性フッ素標識化合物の標識前駆体の合成方法について説明する。
２，２−ジメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−１，３−ジオキサンの合成スキームを、図１に示す。２，２−ジメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−１，３−ジオキサンの合成にあたっては、まず、２−ブロモメチル−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールの二つの水酸基に保護基を導入する。このときの保護基としては、中性・塩基性条件下では反応性を示さないが、酸性条件下において容易に脱保護されるものを用いることができる。好ましい態様において、酸を触媒として，２−ブロモメチル−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールとアセトンとを反応させ、５−ブロモメチル−２，２−ジメチル−５−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキサンを調製してジオールに保護基を導入する（図１、Ｓｔｅｐ１）。ここで用いる酸触媒は、これらの原料化合物に対して反応性を有さない種々の酸を用いることができる。典型的には、１０−カンファースルホン酸、硫酸，ｐ−トルエンスルホン酸等の酸を用いることができ、好ましくは１０−カンファースルホン酸を用いることができる。この工程は、例えば、Ｐｉｇａｎｉｏｌ，Ｐらの方法（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｄｅ ｌａ Ｓｏｃｉｅｔｅ Ｃｈｉｍｉｑｕｅ ｄｅ Ｆｒａｎｃｅ，１９５９，ｐ．１８６０−１８６３）で行うことができる。
次に、上記で得られた５−ブロモメチル−２，２−ジメチル−５−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキサンの水酸基の保護基を導入した上で（図１、Ｓｔｅｐ２）、２−ニトロイミダゾールをブロモメチル基の臭素原子との置換反応により導入する（図１、Ｓｔｅｐ３）。
この場合の水酸基の保護基としては、水酸基の保護基として一般に用いられる種々の保護基を用いることができるが、脱保護の条件として酸性条件を必要としないものを用いる必要がある。好ましい態様において、当該保護基としては、ｔ−ブチルジメチルシリル基を用いることができる。ｔ−ブチルジメチルシリル基の導入は、例えば、Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙらの方法（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９７２，９４，ｐ．６１９０）にて行うことができる。
また、ブロモメチル基への２−ニトロイミダゾールの導入は、例えば、Ｈａｙ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｐらの方法（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９５，３８（１１），ｐ．１９２８−４１）にて行うことができる。
続いて、上記で得られた５−（ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）−２，２−ジメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサンを、例えば、Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙらの方法（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９７２，９４，ｐ．６１９０）にてフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムと有機溶媒中で反応させ精製することで、２，２−ジメチル−５−ヒドロキシメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサンを得ることができる（図１、Ｓｔｅｐ４）。
そして、得られた２，２−ジメチル−５−ヒドロキシメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサンを、例えばＬ．Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒらの方法（Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．１，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐ．１１７９（１９６７））にてｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させ、精製することで、目的の２，２−ジメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−１，３−ジオキサンを得ることができる（図１、Ｓｔｅｐ５）。
なお、２，２−ジメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−１，３−ジオキサンの合成にあたり、保護基は、ジオールにおけるそれぞれの水酸基に別々に導入しても良いが、二つの水酸基に対して一つの保護基を導入しても良い。
２，２−ジメチル−５−ヒドロキシメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサンにおける、ジオキサン環の５位のヒドロキシメチル基をｐ−トルエンスルホニルオキシ基以外の置換基とした化合物、すなわち、上記式（２）中、Ｒ４をｐ−トルエンスルホニルオキシ基以外の置換基とした化合物を得る場合には、図１のＳｔｅｐ５でｐ−トルエンスルホニルクロリドを用いる代わりに、適当な溶媒下で目的に応じた種々の試薬を用いればよい。例えば、上記式（２）中、Ｒ４をトリフルオロメチルスルホニルオキシ基とした化合物を得る場合には、無水トリフルオロメタンスルホン酸を用いればよい。また、上記式（２）中、Ｒ４をメチルスルホニルオキシ基としたい場合には、メチルスルホニルクロリドを用いればよい。
なお、本発明に係る放射性フッ素標識化合物の標識前駆体は、上記の例に限定されず、一般に入手可能な原料を用い、公知の反応を組み合わせることにより、合成することができる。例えば、上記式（２）でＲ２及びＲ３が１−メチルエタン−１，１−ジイル基と結合している酸素、Ｒ４がｐ−トルエンスルホニルオキシ基、Ｒ６がメトキシメトキシメチル基、及び、ｎが１の化合物は、図１のＳｔｅｐ３以降にイミダゾール骨格の４位の水素原子をヒドロキシメチル基で置換する反応を追加することで、上記図１の工程に準じて合成することができる。
なお、本発明に係る放射性フッ素標識化合物の標識前駆体には、上記式（２）で表される化合物が塩を形成する場合も含まれる。具体的な塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機塩や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸塩が挙げられる。
こうして得られた標識前駆体を用いて、本発明に係る放射性フッ素標識化合物を合成する方法としては、例えば、公知の方法で得られた［１８Ｆ］フッ化物イオンを、塩基の存在下で反応させて、前記式（２）で表される化合物又はその塩から下記式（３）で表される化合物又はその塩を合成した後、式（３）中、Ｒ２及びＲ３のそれぞれ独立した水酸基の保護基又はジオール基の保護基を脱保護して、上記式（１）で表される化合物又はその塩を合成する方法が挙げられる。
上記式（３）中、Ｒ２及びＲ３は、同一又は互いに異なる水酸基の保護基、若しくは、Ｒ２及びＲ３が一緒になってジオールの保護基を表し、Ｒ５は水素原子、メチル基又は−ＣＨ２ＯＲ６であり、Ｒ６は水酸基の保護基であり、ｎは１又は２の整数である。
好ましくは、［18Ｆ］フッ化物イオンとしてサイクロトロンにより［18Ｏ］水から製造された［18Ｆ］フッ化物イオン水溶液を用い、塩基として、例えば、テトラブチルアンモニウム、又は、炭酸カリウム／クリプトフィックス２２２を用いて、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのような非プロトン性溶媒等の適当な溶媒中に、２０〜１２０℃の温度下で反応させて、上記式（３）の化合物を得る。
Ｒ２、Ｒ３及びＲ6の水酸基の保護基又はジオール基の保護基は、公知の方法で除去することができる。
上記式（２）で表される化合物又はその塩から、本発明に係る放射性フッ素標識化合物を得る製造工程は、例えば、反応容器及び遮蔽体を備えた合成装置で実施することができる。また、この合成装置は、全ての工程を自動化した自動合成装置としてもよい。
本発明では、このようにして製造された放射性フッ素標識化合物から、放射性医薬組成物を調製することもできる。本明細書において「放射性医薬組成物」とは、上記式（１）で表される化合物又はその塩を生体内への投与に適した形態で含む処方物であると定義することができる。この放射性医薬組成物は、非経口的に、即ち注射によって投与することが好ましく、水溶液であることがより好ましい。かかる組成物は適宜、ｐＨ調節剤、製薬学的に許容される可溶化剤、安定剤又は酸化防止剤などの追加成分を含んでいてもよい。
本発明に係る放射性フッ素標識化合物を生物体内に導入し、放射線検出器、陽電子放射断層撮影スキャナー、オートラジオグラフィー等を用いて放射能を検出することにより、低酸素領域を画像化することができる。
本発明に係る放射性フッ素標識化合物を生体内に投与し、汎用のＰＥＴ装置を用いて放射能を検出することで、生体内の低酸素領域を非侵襲時に検出することが可能になる。また、本発明に係る放射性フッ素標識化合物は、上記式（１）で表される構造を有しているので、生体内における低酸素領域に対する親和性を有しつつ、正常組織から速やかにウォッシュアウトされる。したがって、生体内における低酸素領域の描出能に優れた、低酸素領域診断剤を得ることができる。
また、本発明に係る放射性フッ素標識化合物では、化合物の脂溶性に由来する肝臓など腫瘍以外の臓器への取り込みが低いため、腫瘍対正常組織比が高い。したがって、本発明に係る放射性フッ素標識化合物は、好ましくは、腫瘍の低酸素領域の画像化に用いることができ、腫瘍診断剤としても有用である。
以下、実施例を記載して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。なお、下記実施例において、実験に供する各化合物の名称を、表１のように定義した。
実施例中、各化合物の分析及び精製は、以下の方法で行った。
１．ＮＭＲスペクトルによる、非放射性化合物の分子構造の決定
実施例中、非放射性化合物の構造は、ＮＭＲスペクトルで同定した。ＮＭＲスペクトルは、ＮＭＲ装置として、ＪＮＭ−ＥＣＰ−５００（日本電子株式会社製）を使用して得た。共鳴周波数は、1Ｈ−ＮＭＲでは５００ＭＨｚ、1９Ｆ−ＮＭＲでは４７０ＭＨｚとした。1Ｈ−ＮＭＲについては、重溶媒中の残留溶媒シグナルを参照として使用した（ＤＭＳＯ−ｄ：δ２．５；ＣＤ３ＯＤδ３．３；ＣＤＣｌ３δ７．２６）。全ての化学シフトはデルタスケール（δ）上のｐｐｍであり、そしてシグナルの微細分裂については、略号（ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｄｔ：ダブルトリプレット、ｍ：マルチプレット、ｂｒｓ：ブロードシングレット）を用いて示した。
２．ＨＰＬＣクロマトグラフィーによる化合物１〜３の同定及び精製
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ（商品名、資生堂社製、サイズ：１０ｍｍφ×２５０ｍｍ）
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波：２８０ｎｍ）
３．ＴＬＣ分析による化合物１〜３の放射化学的純度の測定
ＴＬＣプレート：Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４（製品名：メルク社製）
展開相：酢酸エチル
検出器：Ｒｉｔａ Ｓｔａｒ（製品名：ｒａｙｔｅｓｔ社製）
（実施例１）２，２−ジメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−１，３−ジオキサンの製造
２，２−ジメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−１，３−ジオキサン）は、化合物１の標識前駆体である。図１は、この合成スキームを示す。
５−ブロモメチル−２，２−ジメチル−５−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキサンの合成（図１、Ｓｔｅｐ１）
２−ブロモメチル−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール４２３ｍｇ（２．１３ｍｍｏｌ相当）をアセトン１．０ｍＬに溶解し、１０−カンファースルホン酸２４７ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ相当）を加え、室温（２５℃）で２日間攪拌した。反応終了後、トリエチルアミンを加え、溶媒を留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３／１）にて精製を行い、５−ブロモメチル−２，２−ジメチル−５−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキサン４０９ｍｇ（１．７１ｍｍｏｌ相当）を得た。
５−ブロモメチル−２，２−ジメチル−５−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキサンの１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ ３．７９−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）。
５−ブロモメチル−５−（ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンの合成（図１、Ｓｔｅｐ２）
５−ブロモメチル−２，２−ジメチル−５−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキサン４０９ｍｇ（１．７１ｍｍｏｌ相当）をジメチルホルムアミド５ｍＬに溶解し、イミダゾール２３３ｍｇ（３．４２ｍｍｏｌ相当）とｔ−ブチルジメチルクロロシラン３０９ｍｇ（２．０５ｍｍｏｌ相当）を加え、室温（２５℃）で１８時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで３回抽出を行なった。合わせた酢酸エチル層を、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２０／１）にて精製を行い、５−ブロモメチル−５−（ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン５７８ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ相当）を得た。
５−ブロモメチル−５−（ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンの１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ ３．７８−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）。
５−（ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）−２，２−ジメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサンの合成（図１、Ｓｔｅｐ３）
５−ブロモメチル−５−（ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）−２，２−ジメチル−１,３−ジオキサン５７８ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ相当）をジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解した後、２−ニトロイミダゾール１８６ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ相当）と炭酸カリウム６８０ｍｇ（４．９２ｍｍｏｌ相当）とを加え、１００℃で１８時間加熱した。反応終了後、反応液を室温（２５℃）まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで３回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３／１）にて精製を行い５−（ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）−２，２−ジメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサン３６３ｍｇ（０．９４２ｍｍｏｌ相当）を得た。
５−（ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）−２，２−ジメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサンの１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重ジメチルスルホキシド）：δ ７．２１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，６Ｈ）。
２，２−ジメチル−５−ヒドロキシメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサンの合成（図１、Ｓｔｅｐ４）
５−（ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）−２，２−ジメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサン３６３ｍｇ（０．９４２ｍｍｏｌ相当）をテトラヒドロフラン１０．０ｍＬに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド・テトラヒドロフラン溶液０．９４ｍＬ（１．０ｍｏｌ／Ｌ溶液，０．９４ｍｍｏｌ相当）を加え、室温（２５℃）で１０分攪拌した。反応終了後、塩飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで３回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／３）にて精製を行い２，２−ジメチル−５−ヒドロキシメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサン２２１ｍｇ（０．８１５ｍｍｏｌ相当）を得た。
２，２−ジメチル−５−ヒドロキシメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサンの１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ ７．３１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）。
２，２−ジメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−１，３−ジオキサンの合成（図１、Ｓｔｅｐ５）
２，２−ジメチル−５−ヒドロキシメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサン１００ｍｇ（０．３６９ｍｍｏｌ相当）をピリジン４．０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した後、ｐ−トルエンスルホニルクロリド７７．３ｍｇ（０．４０６ｍｍｏｌ相当）を加え、室温（２５℃）で１時間攪拌した。反応終了後、塩飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで３回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／１）にて精製を行い２，２−ジメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−１，３−ジオキサン１１５ｍｇ（０．２７０ｍｍｏｌ相当）を得た。
２，２−ジメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−１，３−ジオキサンの１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
（実施例２）１−（２,２−ジヒドロキシメチル−３−フルオロプロピル）−２−ニトロイミダゾールの製造
１−（２,２−ジヒドロキシメチル−３−フルオロプロピル）−２−ニトロイミダゾールは、化合物１中のフッ素原子をフッ素１８からフッ素１９に換えた以外は化合物１と同一の構造を有する化合物（化合物１のコールド体）である。図２は、この合成スキームを示す。
２，２−ジメチル−５−フルオロメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサンの合成（図２、Ｓｔｅｐ１）
２，２−ジメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−１，３−ジオキサン３０ｍｇ（０．０７０５ｍｍｏｌ相当）をアセトニトリル１．０ｍＬに溶解し、クリプトフィックス２２２（商品名、メルク社製）３９．８ｍｇ（０．１０６ｍｍｏｌ相当）と、フッ化カリウム５．１ｍｇ（０．０８８ｍｍｏｌ相当）と、炭酸カリウム２．０ｍｇ（０．０１４ｍｍｏｌ相当）とを加え、加熱還流下で３時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温（２５℃）まで冷却した後、溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２／１）にて精製を行い２，２−ジメチル−５−フルオロメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサン９．２ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ相当）を得た。
２，２−ジメチル−５−フルオロメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサンの１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ ７．２３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｄ，ＪＨ−Ｆ＝４７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）。
図２で示すＳｔｅｐ１の反応を繰り返し行い、以下の工程に用いるのに十分な量の２，２−ジメチル−５−フルオロメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサンを合成した。
１−（２，２−ジヒドロキシメチル−３−フルオロプロピル）−２−ニトロイミダゾールの合成（図２、Ｓｔｅｐ２）
２，２−ジメチル−５−フルオロメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサン５６．３ｍｇ（０．２０６ｍｍｏｌ相当）をメタノール２ｍＬに溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸２ｍＬを加え、８０℃で２時間加熱した。反応終了後、反応液を室温（２５℃）まで冷却した後、溶媒を留去し、得られた粗生成物を酢酸エチルで洗浄することで１−（２，２−ジヒドロキシメチル−３−フルオロプロピル）−２−ニトロイミダゾール４７．３ｍｇ（０．２０３ｍｍｏｌ相当）を得た（図２、Ｓｔｅｐ２）。
１−（２，２−ジヒドロキシメチル−３−フルオロプロピル）−２−ニトロイミダゾールの１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ ７．３３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｄ，ＪＨ−Ｆ＝４７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９−３．６８（ｍ，４Ｈ）。
（実施例３）１−（２,２−ジヒドロキシメチル−３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−２−ニトロイミダゾール（化合物１）の製造
図３は、この合成スキームを示す。
［１８Ｆ］フッ化物イオン含有Ｈ２ １８Ｏ（放射能量１３９３ＭＢｑ、合成開始時補正値）を、陰イオン交換カラム（Ｓｅｐ―Ｐａｋ（登録商標） Ａｃｃｅｌｌ Ｐｌｕｓ ＱＭＡ Ｐｌｕｓ Ｌｉｇｈｔ（商品名），日本ウォーターズ株式会社製）を炭酸カリウム水溶液で前処理したものに通液し、［１８Ｆ］フッ化物イオンを吸着捕集した。次いで、該カラムに炭酸カリウム水溶液（４２．４μｍｏｌ／Ｌ、０．３ｍＬ）及びクリプトフィックス２２２（商品名、メルク社製）１４ｍｇ（３７．２μｍｏｌ相当）のアセトニトリル０．７ｍＬ溶液を通液して、［１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出した。
これをアルゴンガスの通気下１１０℃に加熱して水を蒸発させた後、アセトニトリル（０．３ｍＬ×２）を加えて共沸させ乾固させた。ここに実施例１にて合成した２，２−ジメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−１，３−ジオキサン５ｍｇ（１１．４μｍｏｌ相当）を溶解したアセトニトリル溶液０．３ｍＬを加え、１１０℃で１０分加熱した。続けて１ｍｏｌ／Ｌ塩酸０．３ｍＬ加え、１１０℃で３分間加熱した。反応終了後、水１．０ｍＬを加え、ＨＰＬＣ（移動相：０．１（ｖ／ｖ）％トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリル（０．１（ｖ／ｖ）％トリフルオロ酢酸含有）（ｖ／ｖ）＝８５／１５、流速：４．０ｍＬ／分）により、実施例２で得られた化合物１のコールド体を用いて保持時間１０分のピークを化合物１の画分として同定し、同定した化合物１の画分を分取した。
当該画分に水１０ｍＬを添加した液をＳｅｐ−Ｐａｋ（登録商標） ＨＬＢ Ｐｌａｓ（商品名、日本ウォーターズ株式会社製）に通液し、化合物１を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水３ｍＬで洗浄した後、エタノール２ｍＬを通液して、化合物１を溶出させた。得られた放射能量は３８８ＭＢｑ（合成開始後６９分）であった。また、ＴＬＣ分析を行ったところ、その放射化学的純度は９８％であった。
（実施例４）２，２−ジメチル−５−［（４−メトキシメトキシメチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−１，３−ジオキサンの製造
２，２−ジメチル−５−［（４−メトキシメトキシメチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−１，３−ジオキサンは、化合物２の標識前駆体である。図４は、この合成スキームを示す。
５−ブロモメチル−５−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンの合成（図４、Ｓｔｅｐ１）
５−ブロモメチル−２，２−ジメチル−５−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキサン１．１ｇ（４．６ｍｍｏｌ相当）をジメチルホルムアミド２３ｍＬに溶解し、イミダゾール６２６ｍｇ（９．２ｍｍｏｌ相当）と塩化ｔ−ブチルジフェニルシラン１．４３ｍＬ（５．５ｍｍｏｌ相当）を加え、室温（２５℃）で５時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２０／１）で精製し、５−ブロモメチル−５−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン１．７０ｇ（３．５６ｍｍｏｌ相当）を得た。
５−ブロモメチル−５−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンの１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ ７．６７−７．６５（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，６Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）。
５−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）−２，２−ジメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサンの合成（図４、Ｓｔｅｐ２）
５−ブロモメチル−５−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン１．７０ｇ（３．５６ｍｍｏｌ相当）をジメチルホルムアミド３６ｍＬに溶解し、２−ニトロイミダゾール４０２ｍｇ（３．５６ｍｍｏｌ相当）と炭酸カリウム１．４８ｇ（１０．７ｍｍｏｌ相当）を加え、油浴で８０℃に加熱した後１８時間攪拌した。反応終了後、水を滴下し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３／１）で精製し、５−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）−２，２−ジメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサン３６２ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ相当）を得た。
５−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）−２，２−ジメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサンの１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ ７．６１−７．５６（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，６Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）。
５−｛（４−ブロモ−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル｝−５−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンの合成（図４、Ｓｔｅｐ３）
５−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）−２，２−ジメチル−５−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，３−ジオキサン３１５ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ相当）をジメチルホルムアミド６ｍＬに溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド１１０ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ相当）を加え、室温（２５℃）で１７時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、続いて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を滴下した後、酢酸エチルで３回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４／１）で精製し、５−｛（４−ブロモ−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル｝−５−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン１３１ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ相当）を得た。
５−｛（４−ブロモ−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル｝−５−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンの１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ ７．６０−７．５６（ｍ，４Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４０（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）。
図４で示すＳｔｅｐ１〜Ｓｔｅｐ３の反応を繰り返し行い、以下の工程に用いるのに十分な量の５−｛（４−ブロモ−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル｝−５−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンを合成した。
５−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）−２，２−ジメチル−５−［（４−ビニル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサンの合成（図４、Ｓｔｅｐ４）
５−｛（４−ブロモ−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル｝−５−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン２８０ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ相当）をジメチルホルムアミド４．７ｍＬに溶解し、トリブチルビニルスズ２７８μＬ（０．９５ｍｍｏｌ相当）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム５５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ相当）を加え、油浴で８０℃に加温した後、５時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４／１）で精製し、５−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）−２，２−ジメチル−５−［（４−ビニル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサン１６３ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ相当）を得た。
５−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）−２，２−ジメチル−５−［（４−ビニル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサンの１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ ７．６０−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）。
５−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）−２，２−ジメチル−５−［（４−ホルミル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサンの合成（図４、Ｓｔｅｐ５）
５−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）−２，２−ジメチル−５−［（４−ビニル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサン１６３ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ相当）に水／１，４−ジオキサン＝３／１の混合溶液２．０ｍＬを加え、酸化オスミウム３８ｍｇ（マイクロカプセル、和光純薬社製、０．０１５ｍｍｏｌ相当）とヨウ素酸ナトリウム１３０ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ相当）を加え、室温（２５℃）で５日間攪拌した。反応終了後、酸化オスミウムを取り出し、反応液を酢酸エチルで３回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、５−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）−２，２−ジメチル−５−［（４−ホルミル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサン１０７ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ相当）を得た。
５−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）−２，２−ジメチル−５−［（４−ホルミル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサンの１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ ９．８６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，６Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）。
５−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）−２，２−ジメチル−５−｛（４−ヒドロキシメチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル｝−１，３−ジオキサンの合成（図４、Ｓｔｅｐ６）
５−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）−２，２−ジメチル−５−［（４−ホルミル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサン１０７ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ相当）をエタノール３．０ｍＬに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ相当）を加え、室温（２５℃）で１０分間攪拌した。反応終了後、アセトンを滴下し減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／１）で精製し、５−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）−２，２−ジメチル−５−｛（４−ヒドロキシメチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル｝−１，３−ジオキサン１０１ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ相当）を得た。
５−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）−２，２−ジメチル−５−｛（４−ヒドロキシメチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル｝−１，３−ジオキサンの１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ ７．６１−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．４８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）。
５−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）−２，２−ジメチル−５−［（４−メトキシメトキシメチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサンの合成（図４、Ｓｔｅｐ７）
５−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）−２，２−ジメチル−５−［（４−ヒドロキシメチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサン１０１ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ相当）をジクロロメタン２．０ｍＬに溶解し、氷浴にて約０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１２５μＬ（０．７２ｍｍｏｌ相当）と塩化メトキシメチル４１μＬ（０．５１ｍｍｏｌ相当）を加え、室温（２５℃）へ昇温しながら２６時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、酢酸エチルで３回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２／１）で精製し、５−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）−２，２−ジメチル−５−［（４−メトキシメトキシメチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサン８６ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ相当）を得た。
５−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）−２，２−ジメチル−５−［（４−メトキシメトキシメチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサンの１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ ７．６４−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．４８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）。
２，２−ジメチル−５−ヒドロキシメチル−５−｛（４−メトキシメトキシメチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル｝−１，３−ジオキサンの合成（図４、Ｓｔｅｐ８ １））
５−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）−２，２−ジメチル−５−［（４−メトキシメトキシメチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサン８６ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ相当）をテトラヒドロフラン１．０ｍＬに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド・テトラヒドロフラン溶液０．１７ｍＬ（１ｍｏｌ／Ｌ溶液，０．１７ｍｍｏｌ相当）を加え、室温（２５℃）で１０分間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／１）にて精製を行い、２，２−ジメチル−５−ヒドロキシメチル−５−｛（４−メトキシメトキシメチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル｝−１，３−ジオキサン４７ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ相当）を得た。
２，２−ジメチル−５−ヒドロキシメチル−５−｛（４−メトキシメトキシメチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル｝−１，３−ジオキサンの１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ ７．３０（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）。
２，２−ジメチル−５−［（４−メトキシメトキシメチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−１，３−ジオキサンの合成（図４、Ｓｔｅｐ８ ２））
２，２−ジメチル−５−ヒドロキシメチル−５−［（４−メトキシメトキシメチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサン２３ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ相当）をトリエチルアミン１．０ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン１ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ相当）とｐ−トルエンスルホニルクロリド２３ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ相当）を加え、室温（２５℃）で１６時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／３）にて精製を行い、２，２−ジメチル−５−［（４−メトキシメトキシメチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−１，３−ジオキサン１６ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ相当）を得た。
２，２−ジメチル−５−［（４−メトキシメトキシメチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−１，３−ジオキサンの１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重ジメチルスルホキシド）：δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），４．７３−４．７１（ｍ，４Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
（実施例５）１−（２，２−ジヒドロキシメチル−３−フルオロプロピル）−４−ヒドロキシメチル−２−ニトロイミダゾールの製造
１−（２，２−ジヒドロキシメチル−３−フルオロプロピル）−４−ヒドロキシメチル−２−ニトロイミダゾールは、化合物２中のフッ素原子をフッ素１８からフッ素１９に換えた以外は化合物２と同一の構造を有する化合物（化合物２のコールド体）である。図５は、この合成スキームを示す。
２，２−ジメチル−５−［（４−メトキシメトキシメチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−１，３−ジオキサン３．６ｍｇ（７．６μｍｏｌ相当）をアセトニトリル１ｍＬに溶解し、クリプトフィックス２２２（商品名，メルク社製）１７ｍｇ（３４．５μｍｏｌ相当）とフッ化カリウム５．８ｍｇ（１００μｍｏｌ相当）と炭酸カリウム１．８ｍｇ（２３μｍｏｌ相当）とを加え、３時間加熱還流した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで３回抽出を行った。合わせたクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／１）にて精製した。得られた画分に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸１ｍＬを滴下し、油浴で８０℃に加熱した後５０分間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、１−（２，２−ジヒドロキシメチル−３−フルオロプロピル）−４−ヒドロキシメチル−２−ニトロイミダゾールを痕跡量得た。
１−（２，２−ジヒドロキシメチル−３−フルオロプロピル）−４−ヒドロキシメチル−２−ニトロイミダゾールの１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ ６．９９（ｓ，１Ｈ），４．７７−４．７６（ｍ，４Ｈ），４．５７−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．４６（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．６０（ｍ，２Ｈ）。
１−（２，２−ジヒドロキシメチル−３−フルオロプロピル）−４−ヒドロキシメチル−２−ニトロイミダゾールの１９Ｆ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ −２３５．８（ｔ，ＪＨ−Ｆ＝４６．７Ｈｚ，１Ｆ）。
（実施例６）１−（２，２−ジヒドロキシメチル−３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−４−ヒドロキシメチル−２−ニトロイミダゾール（化合物２）の製造
図６は、この合成スキームを示す。
［１８Ｆ］フッ化物イオン含有Ｈ２ １８Ｏ（放射能量２．３７ＧＢｑ、合成開始時補正値）を陰イオン交換カラム、陰イオン交換カラム（Ｓｅｐ―Ｐａｋ（登録商標） Ａｃｃｅｌｌ Ｐｌｕｓ ＱＭＡ Ｐｌｕｓ Ｌｉｇｈｔ（商品名），日本ウォーターズ株式会社製）を炭酸カリウム水溶液で前処理したものに通液し、［１８Ｆ］フッ化物イオンを吸着捕集した。次いで、該カラムに炭酸カリウム水溶液（４２．４μｍｏｌ／Ｌ、０．３ｍＬ）及びクリプトフィックス２２２（商品名、メルク社製）１４ｍｇ（３７．２μｍｏｌ相当）のアセトニトリル０．７ｍＬ溶液を通液して、［１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出した。
これをアルゴンガスの通気下１１０℃に加熱して水を蒸発させた後、アセトニトリル（０．３ｍＬ×２）を加えて共沸させ乾固させた。ここに上記実施例４にて合成した２，２−ジメチル−５−［（４−メトキシメトキシメチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−１，３−ジオキサン５ｍｇ（１０μｍｏｌ相当）を溶解したアセトニトリル溶液０．３ｍＬを加え、１１０℃で１０分加熱した。続けて１ｍｏｌ／Ｌ塩酸０．３ｍＬ加え１１０℃で３分間加熱した。反応終了後、室温に冷却し注射用水１．０ｍＬを加え、ＨＰＬＣ（移動相：０．１％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリル（０．１％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸含有）（ｖ／ｖ）＝９０／１０、流速：３．０ｍＬ／分）に付して、実施例５で得られた化合物２のコールド体を用いて保持時間１３分のピークを化合物２の画分として同定し、同定した化合物２の画分を分取した。
当該画分に水１０ｍＬを添加した液をＳｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）ＨＬＢ Ｐｌａｓ（商品名，日本ウォーターズ株式会社製）に通液し、化合物２を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水３ｍＬで洗浄した後、エタノール２ｍＬを通液して化合物２を溶出させた。得られた放射能量は１４３ＭＢｑ（合成開始後８７分）であった。また、化合物２についてＴＬＣ分析を行ったところ、その放射化学的純度は９８％であった。
（実施例７）２，２−ジメチル−５−［２−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−１，３−ジオキサンの合成
２，２−ジメチル−５−［２−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−１，３−ジオキサンは、化合物３の標識前駆体である。図７は、この合成スキームを示す。
２−（２−ベンジルオキシエチル）マロン酸ジエチルの合成（図７、Ｓｔｅｐ１）
水素化ナトリウム５０６ｍｇ（６０％油性，１３ｍｍｏｌ相当）をテトラヒドロフラン５．０ｍＬに添加し、氷浴で約０℃に冷却した。そこへマロン酸ジエチル３．２ｍＬ（２０．７ｍｍｏｌ相当）を加えた（溶液Ａ）。２−ベンジルオキシ−１−ブロモエタン２．３ｇ（１０．７ｍｍｏｌ相当）をテトラヒドロフラン３．０ｍＬに溶解し、これを溶液Ａに１０分間かけて滴下し、一晩加熱還流を行った。反応終了後、反応液に０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を滴下し、ジエチルエーテルで３回抽出を行った。合わせたジエチルエーテル層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２０／１）にて精製を行い２−（２−ベンジルオキシエチル）マロン酸ジエチル２．８５ｇ（９．６７ｍｍｏｌ相当）を得た。
２−（２−ベンジルオキシエチル）マロン酸ジエチルの１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ ７．３６−７．２８（ｍ，５Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．２１−４．１４（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｄｔ，Ｊ＝５．５，７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）。
２−（２−ベンジルオキシエチル）−２−ヒドロキシメチルマロン酸ジエチルの合成（図７、Ｓｔｅｐ２）
２−（２−ベンジルオキシエチル）マロン酸ジエチル２．８５ｇ（９．６７ｍｍｏｌ相当）をアセトニトリル２０ｍＬに溶解し、炭酸水素カリウム１．６０ｇ（１１．７ｍｍｏｌ相当）とパラホルムアルデヒド４６５ｍｇ（ホルムアルデヒドとして１１．７ｍｍｏｌ相当）を添加し、室温（２５℃）で一晩攪拌した。反応終了後、反応液に０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を滴下し、クロロホルムで３回抽出を行った。合わせたクロロホルム層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４／１）にて精製を行い、２−（２−ベンジルオキシエチル）−２−ヒドロキシメチルマロン酸ジエチル２．７８ｇ（８．７６ｍｍｏｌ相当）を得た。
２−（２−ベンジルオキシエチル）−２−ヒドロキシメチルマロン酸ジエチルの１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ ７．３６−７．２７（ｍ，５Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｍ，４Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）。
４−ベンジルオキシ−２，２−ジヒドロキシメチルブタノールの合成（図７、Ｓｔｅｐ３）
２−（２−ベンジルオキシエチル）−２−ヒドロキシメチル−マロン酸ジエチル１．０３ｇ（３．２４ｍｍｏｌ相当）をメタノール１０ｍＬに溶解し、これを水素化ホウ素ナトリウム１．６９ｇ（４４．６ｍｍｏｌ相当）に２０分間かけて滴下した。これを一晩加熱還流した後、室温（２５℃）まで冷却した。反応液に水を添加し、３０分間反応させた。反応液をクロロホルムで洗浄し、水相を減圧濃縮した。得られた残渣にエタノール１００ｍＬを添加し、２時間加熱還流した。反応終了後、ただちにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：エタノール）で処理し、４−ベンジルオキシ−２，２−ジヒドロキシメチルブタノール粗生成物５４３ｍｇを得た。
４−ベンジルオキシ−２，２−ジヒドロキシメチルブタノールの１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ ７．３６−７．２９（ｍ，５Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７１−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．５３（ｍ，７Ｈ），１．２１（ｍ，２Ｈ）。
５−ベンジルオキシシエチル−２，２−ジメチル−５−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキサンの合成（図７、Ｓｔｅｐ４）
４−ベンジルオキシ−２，２−ジヒドロキシメチルブタノール粗生成物５４３ｍｇをアセトン３ｍＬに溶解し、１０−カンファースルホン酸２３２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ相当）を添加し、室温（２５℃）で一晩反応させた。反応終了後、トリエチルアミンを滴下し減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４／１）にて精製を行い、５−ベンジルオキシシエチル−２，２−ジメチル−５−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキサン４５９ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ相当）を得た。
５−ベンジルオキシシエチル−２，２−ジメチル−５−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキサンの１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ ７．３７−７．２８（ｍ，５Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６１−３．５７（ｍ，６Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
５−ベンジルオキシエチル−２，２−ジメチル−５−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）−１，３−ジオキサンの合成（図７、Ｓｔｅｐ５）
５−ベンジルオキシシエチル−２，２−ジメチル−５−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキサン４５９ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ相当）をジメチルホルムアミド８ｍＬに溶解し、イミダゾール１９７ｍｇ（３．２０ｍｍｏｌ相当）とｔ−ブチルジフェニルクロロシラン０．５１ｍＬ（１．９２ｍｍｏｌ相当）を加え、室温（２５℃）で２２時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２０／１）にて精製を行い、５−ベンジルオキシエチル−２，２−ジメチル−５−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）−１，３−ジオキサン５７０ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ相当）を得た。
５−ベンジルオキシエチル−２，２−ジメチル−５−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）−１，３−ジオキサンの１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ ７．６８−７．６６（ｍ，４Ｈ），７．４３−７．３５（ｍ，７Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，４Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。
５−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）−２，２−ジメチル−５−ヒドロキシエチル−１，３−ジオキサンの合成（図７、Ｓｔｅｐ６）
５−ベンジルオキシエチル−２，２−ジメチル−５−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）−１，３−ジオキサン５７０ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ相当）を酢酸エチル３０ｍＬに溶解し、アルゴン雰囲気下でパラジウム炭素１００ｍｇを加え、水素雰囲気下室温（２５℃）で２２時間攪拌した。反応終了後、沈殿物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４／１）にて精製を行い、５−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）−２，２−ジメチル−５−ヒドロキシエチル−１，３−ジオキサン１７４ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ相当）を得た。
５−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）−２，２−ジメチル−５−ヒドロキシエチル−１，３−ジオキサンの１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ ７．６８−７．６６（ｍ，４Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，６Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）。
５−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）−２，２−ジメチル−５−［２−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−１，３−ジオキサンの合成（図７、Ｓｔｅｐ７）
５−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）−２，２−ジメチル−５−ヒドロキシエチル−１，３−ジオキサン４８ｍｇ（０．１１２ｍｍｏｌ相当）をテトラヒドロフラン１ｍＬに溶解し、トリフェニエルホスフィン３２ｍｇ（０．１２３ｍｍｏｌ相当）とアザジカルボン酸ジイソプロピル２４μＬ（０．１２３ｍｍｏｌ相当）と２−ニトロイミダゾール３８ｍｇ（０．３３６ｍｍｏｌ相当）を加え、室温（２５℃）で４時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４／１）にて精製を行い、５−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）−２，２−ジメチル−５−［２−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−１，３−ジオキサン４６ｍｇ（０．０８８ｍｍｏｌ相当）を得た。
５−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）−２，２−ジメチル−５−［２−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−１，３−ジオキサンの１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ ７．６８−７．６６（ｍ，４Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．１１−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．４７（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８９−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）。
２，２−ジメチル−５−ヒドロキシメチル−５−［２−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−１，３−ジオキサンの合成（図７、Ｓｔｅｐ８）
５−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）−２，２−ジメチル−５−［２−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−１，３−ジオキサン４６ｍｇ（０．０８８ｍｍｏｌ相当）をテトラヒドロフラン１ｍＬに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド・テトラヒドロフラン溶液０．１１ｍＬ（１ｍｏｌ／Ｌ溶液，０．１１ｍｍｏｌ相当）を加え、室温（２５℃）で１時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール（ｖ／ｖ）＝１０／１）にて精製を行い、２，２−ジメチル−５−ヒドロキシメチル−５−［２−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−１，３−ジオキサン２５ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ相当）を得た。
２，２−ジメチル−５−ヒドロキシメチル−５−［２−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−１，３−ジオキサンの１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ ７．１５−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．５９−４．４６（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９０−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）。
２，２−ジメチル−５−［２−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−１，３−ジオキサンの合成（図７、Ｓｔｅｐ９）
２，２−ジメチル−５−ヒドロキシメチル−５−［２−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−１，３−ジオキサン２５ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ相当）をジクロロメタン１ｍＬに溶解し、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン１９ｍｇ（０．１７２ｍｍｏｌ相当）とｐ−トルエンスルホニルクロリド１９ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ相当）を加え、室温（２５℃）で４時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／３）にて精製を行い２，２−ジメチル−５−［２−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−１，３−ジオキサン１８ｍｇ（０．０４１ｍｍｏｌ相当）を得た。
２，２−ジメチル−５−［２−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−１，３−ジオキサンの１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．５１−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）。
（実施例８）１−（３，３−ジヒドロキシメチル−４−フルオロブチル）−２−ニトロイミダゾールの製造
１−（３，３−ジヒドロキシメチル−４−フルオロブチル）−２−ニトロイミダゾールは、化合物３中のフッ素１８をフッ素１９に換えた以外は化合物３と同一の構造を有する化合物（化合物３のコールド体）である。図８は、この合成スキームを示す。
２，２−ジメチル−５−フルオロメチル−５−［２−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−１，３−ジオキサンの合成（図８、Ｓｔｅｐ１）
２，２−ジメチル−５−［２−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−１，３−ジオキサン５ｍｇ（１１．４μｍｏｌ相当）をアセトニトリル１ｍＬに溶解し、クリプトフィックス２２２１４ｍｇ（商品名，メルク社，３４．５μｍｏｌ相当）とフッ化カリウム０．８２ｇ（１４．１μｍｏｌ相当）と炭酸カリウム０．４ｍｇ（２．９μｍｏｌ相当）を加え、５時間加熱還流した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで３回抽出を行った。合わせたクロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、２，２−ジメチル−５−フルオロメチル−５−［２−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−１，３−ジオキサンを痕跡量得た。
２，２−ジメチル−５−フルオロメチル−５−［２−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−１，３−ジオキサンの１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ ７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．６３−４．５３（ｍ，４Ｈ），３．８１−３．７２（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）。
２，２−ジメチル−５−フルオロメチル−５−［２−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−１，３−ジオキサンの１９Ｆ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ −２３１．０（ｔ，ＪＨ−Ｆ＝４９．０Ｈｚ，１Ｆ）。
１−（３，３−ジヒドロキシメチル−４−フルオロブチル）−２−ニトロイミダゾールの合成（図８、Ｓｔｅｐ２）
２，２−ジメチル−５−フルオロメチル−５−［２−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−１，３−ジオキサンをアセトニトリル０．５ｍＬに溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸０．５ｍＬを加え、８０℃にて３０分攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し１−（３，３−ジヒドロキシメチル−４−フルオロブチル）−２−ニトロイミダゾールを痕跡量得た。
１−（３，３−ジヒドロキシメチル−４−フルオロブチル）−２−ニトロイミダゾールの１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ ７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．６１−４．５７（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄ，ＪＨ−Ｆ＝４７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７６−３．６７（ｍ，４Ｈ）。
（実施例９）１−（３，３−ジヒドロキシメチル−４−[１８Ｆ]フルオロブチル）−２−ニトロイミダゾール（化合物３）の合成
図９は、この合成スキームを示す。
［１８Ｆ］フッ化物イオン含有Ｈ２ １８Ｏ（放射能量２．８７ＧＢｑ、合成開始時補正値）を、陰イオン交換カラム、陰イオン交換カラム（Ｓｅｐ―Ｐａｋ（登録商標） Ａｃｃｅｌｌ Ｐｌｕｓ ＱＭＡ Ｐｌｕｓ Ｌｉｇｈｔ（商品名），日本ウォーターズ株式会社製）を炭酸カリウム水溶液で前処理したものに通液し、［１８Ｆ］フッ化物イオンを吸着捕集した。次いで、該カラムに炭酸カリウム水溶液（４２．４μｍｏｌ／Ｌ，０．３ｍＬ）及びクリプトフィックス２２２（商品名、メルク社製）１４ｍｇ（３７．２μｍｏｌ相当）のアセトニトリル０．７ｍＬ溶液を通液して、［１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出した。
これをアルゴンガスの通気下１１０℃に加熱して水を蒸発させた後、アセトニトリル（０．３ｍＬ×２）を加えて共沸させ乾固させた。ここに上記実施例７にて合成した２，２−ジメチル−５−［２−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−１，３−ジオキサン５ｍｇ（１１．４μｍｏｌ相当）を溶解したアセトニトリル溶液０．３ｍＬを加え、１１０℃で１０分加熱した。続けて１ｍｏｌ／Ｌ塩酸０．３ｍＬ加え、１１０℃で３分間加熱した。反応終了後、水１．０ｍＬを加え、ＨＰＬＣ（移動相：０．１％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリル（０．１％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸含有）（ｖ／ｖ）＝８５／１５、流速：２．５ｍＬ／分）に付して、実施例８で得られた化合物３のコールド体を用いて保持時間１６分のピークを化合物３の画分として同定し、同定した化合物３の画分を分取した。
当該画分に水１０ｍＬを添加した液をＳｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）ＨＬＢ Ｐｌａｓ（商品名、日本ウォーターズ株式会社製）に通液し、化合物３を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水３ｍＬで洗浄した後、エタノール２ｍＬを通液して化合物３を溶出させた。得られた放射能量は４６３ＭＢｑ（合成開始後８３分）であった。また、ＴＬＣ分析を行ったところ、その放射化学的純度は９９％であった。
（実施例１０）腫瘍細胞への取り込み
化合物１、化合物２及び化合物３のインビボにおける腫瘍細胞への集積性を、マウス由来乳がん細胞株（ＥＭＴ６）を用いて以下検討した。
（方法）
担がんモデルマウスの作成：使用した動物は、６週齢の雌性Ｂａｌｂ／ｃ ｎｕ／ｎｕマウス（入手先：日本ＳＬＣ）である。この動物を用いて、マウス由来乳がん細胞株（入手先：ＡＴＣＣ）であるＥＭＴ６のマトリゲル縣濁液（細胞数２．５×１０６ｃｅｌｌｓ／０．０５ｍＬ）を右脇腹から右肩にかけての部位に皮下移植した。腫瘍細胞は、移植３日後には定着していることを確認され、腫瘍体積は、移植９〜１１日後において２００〜４００ｍｍ３に達していた。
実験方法：化合物１、化合物２、化合物３、及びＲａｓｅｙ ＪＳらの方法（Ｉｎｔ Ｊ Ｒａｄｉａｔ Ｏｎｃｏｌ Ｂｉｏｌ Ｐｈｙｓ，Ｎｏｖ；１７（５）：９８５−９９１，１９８９）に従って合成した［１８Ｆ］フルオロミソニダゾール（［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯ）をそれぞれ１０ｍｇ／ｍＬアスコルビン酸含有生理食塩液にて希釈し、放射能濃度１０００ＭＢｑ／ｍＬに調整し試料溶液とした。作製した担がんモデルマウスをイソフルラン麻酔下に置き、これらの試料溶液を、尾静脈より約２０ＭＢｑ投与した。投与６０分後に動物用ＰＥＴ装置（形式：ｅＸｐｌｏｒｅ Ｖｉｓｔａ，ＧＥ社製）を用い、ｓｔａｔｉｃ撮像を実施した。収集時間は、化合物１を投与した担がんモデルマウスでは２０分、化合物２、化合物３及び［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯを投与した担がんモデルマウスでは１０分とした。収集データは、ＯＳＥＭ法により再構成して画像化し、画像解析ソフトウェアを用いて冠状断層像及び軸上断層像を作成した。
（結果）
結果を図１０〜１３に示す。図１０は、化合物１を投与した担がんモデルマウスの冠状断層像である。図１１は、化合物１を投与した担がんモデルマウスの軸上断層像である。図１２（ａ）は化合物２、図１２（ｂ）は化合物３、図１２（ｃ）は［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯを、それぞれ投与した担がんモデルマウスの冠状断層像である。図１３（ａ）は化合物２、図１３（ｂ）は化合物３、図１３（ｃ）は［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯ、をそれぞれ投与した担がんモデルマウスの軸上断層像である。図１１〜１３中、矢じりの尖端方向に腫瘍部位があることを示す。
化合物１において、冠状断層像（図１０）より、投与６０分後において膀胱への高い集積と胆嚢及び腸管への集積が認められた。この結果から、排泄経路として腎尿路系排泄と肝胆汁排泄系により排泄されることが示された。化合物１は［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯと比較して、排泄経路としての肝臓への生理的集積が低いため、肝臓癌における腫瘍内低酸素病変を描出することが可能であることが示唆される。また軸上断層像（図１１）より、投与６０分後において、筋肉などの正常組織から分離された、腫瘍への特異的な集積が確認された。
化合物２及び化合物３については、冠状断層像より（図１２）、投与６０分後において膀胱への高い集積と腸管への集積が認められた。また、化合物３は化合物１と同様に、胆嚢への集積が確認された。この結果から、化合物２は排泄経路として腎尿路系排泄を主として排泄されることが示され、化合物３は化合物１と同様に腎尿路系排泄と肝胆汁排泄系により排泄されることが示された。化合物２及び化合物３は［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯと比較して、排泄経路としての肝臓への生理的集積が低いため、肝臓癌における腫瘍内低酸素病変を描出することが可能であることが示唆される。また軸上断層像（図１３）より、投与６０分後における化合物２及び化合物３について、筋肉などの正常組織と分離された、腫瘍への特異的な集積が確認できた。
（実施例１１）腫瘍内におけるＳＵＶ（ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ ｕｐｔａｋｅ ｖａｌｕｅ）の測定及び腫瘍正常組織比の算出
（方法）
実施例１０で得られた軸上断層像を用いて、腫瘍内のＳＵＶの最高値を測定した。腫瘍が描出された軸上断層像の全スライス面において、腫瘍全体に関心領域（以下ＲＯＩ（ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｅｓｔ））を設定し、測定を行った。なお、軸上断層像は６１スライス面から構成されており、測定を行なったスライス面の中で最も高かったＳＵＶを投与６０分後におけるＳＵＶ最高値とした（腫瘍におけるＳＵＶ最高値）。一方、正常組織のＳＵＶは、右体側部に腫瘍を移植した担がんモデルマウスにおける反対側である，左体側部の肺及び筋肉組織を対象部位とし、投与６０分後における肺及び筋肉を含む左体側部全体にＲＯＩを設定し、測定を行った。ＲＯＩ内の信号強度の平均値を測定し、各スライス面で測定した値の平均値を正常組織におけるＳＵＶの平均値とした。下記数式（１）を用いて腫瘍正常組織比を算出し、腫瘍と正常組織とのコントラストに関する客観的指標として用いた。
（結果）
表２に化合物１〜３及び［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯのＳＵＶ最高値及び腫瘍正常組織比を示す。投与６０分後において化合物１〜３が、いずれも、［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯと比較して高い腫瘍正常組織比を示した。この結果から，化合物１、化合物２及び化合物３により、投与後早い時間点で腫瘍内の低酸素領域を高いコントラストをもって描出するする画像が得られることが示唆された。
（実施例１２）各標識化合物における腫瘍内集積の局在の確認
化合物１〜３及び［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯを用い、本発明に係る化合物が腫瘍の低酸素領域を描出し得るか評価するため、下記の実験を行った。
（方法）
各標識化合物における腫瘍内集積の局在を、オートラジオグラフィーを施行して確認した。実施例１１の方法で作製した担がんモデルマウスのＰＥＴ撮像終了後、心臓穿刺による放血により屠殺した直後に腫瘍を採取し、クリオスタット（形式：ＣＭ３０５０、Ｌｅｉｃａ社製）を用いて組織切片（厚さ：１０μｍ）の作製を行った。オートラジオグラフィーの測定には、18Ｆの半減期が短いことを考慮して、腫瘍組織切片の作製に時間を要しない未固定の新鮮凍結切片を用いた。当該腫瘍組織切片をイメージングプレートで８〜１０時間露光させた後、バイオイメージングアナライザー（形式：ＢＡＳ−２５００、ＦＵＪＩＦＩＬＭ社製）を用いて画像を取り込んだ。取り込んだ画像につき、画像解析ソフトウェアを用いて画像解析を行った。
別に、腫瘍内の低酸素領域を確認する方法として、低酸素マーカーであるピモニダゾールを用いた免疫組織化学染色を、放射能減衰後の同切片を用いて、次の手順で実施した。腫瘍組織切片の固定と賦活化処理後、１次抗体にウサギポリクローナル抗ピモニダゾール抗体（入手先：Ｈｙｐｏｘｙｐｒｏｂｅ，Ｉｎｃ．、１：２００）を、１次抗体に反応する２次抗体にビオチン標識抗ウサギ抗血清をそれぞれ使用して腫瘍組織切片と反応させ、ついで２次抗体に反応するＨＲＰ（ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）標識ストレプトアビジンを用い、ＨＲＰ活性をＤＡＢ（３，３'−Ｄｉａｍｉｎｏｂｅｎｚｉｄｉｎｅ）を基質とした呈色反応で検出することで、腫瘍組織切片の低酸素領域を同定した。また細胞核を染色する核対比染色はマイヤーヘマトキシリンを用いた。近接切片として連続で薄切した１枚をネガティブコントロールとして用い、１次抗体だけを反応させない手順で上記同様の実験を行い、１次抗体以外の成分による腫瘍組織切片への非特異的な反応が認められないことを確認した。顕微鏡システム（形式：ＢＺ‐９０００、キーエンス社製）を用い、免疫組織化学染色により得られた標本画像の全体画像を取得した。取得した全体画像に対して画像処理を行い、低酸素領域を示すピモニダゾール陽性部位を抽出した。
（結果）
結果を図１４〜１７に示す。図１４（ｂ）は、化合物１の腫瘍内集積オートラジオグラフィーを示し、図１４（ａ）は、図１４（ｂ）と同切片の免疫組織学的染色画像を示す。図１５（ｂ）は、化合物２の腫瘍内集積オートラジオグラフィーを示し、図１５（ａ）は、図１５（ｂ）と同切片の免疫組織学的染色画像を示す。図１６（ｂ）は、化合物３の腫瘍内集積オートラジオグラフィーを示し、図１６（ａ）は、図１６（ｂ）と同切片の免疫組織学的染色画像を示す。図１７（ｂ）は、［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯの腫瘍内集積オートラジオグラフィーを示し、図１７（ａ）は、図１７（ｂ）と同切片の免疫組織学的染色画像を示す。図１４〜１６で示すように、化合物１〜３の集積部位と低酸素マーカーであるピモニダゾールの局在は視覚的に一致していた。一方、図１７に示すように、［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯの集積部位と低酸素マーカーであるピモニダゾールの局在が視覚的に一致していない場所（図１７中破線で囲んで示す）があった。
（実施例１３）オートラジオグラフィー画像における各標識化合物の信号強度と低酸素環境の局在との相関性
化合物１〜３及び［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯを用い、本発明に係る化合物が腫瘍の低酸素領域を定量的に描出し得るか評価するため、下記の実験を行った。
（方法）
顕微鏡システム（形式：ＢＺ−９０００、キーエンス社製）を用い、実施例１２で免疫組織化学染色により得られた病理像の全体画像及び１０倍の対物レンズを用いてピモニダゾール陽性部位を強拡大した画像を取得した。 強拡大した画像は、無作為に選択した撮像領域について作成した。併せて顕微鏡システムにおけるナビゲーション機能により画像取得部位を記録し、ナビゲーション画像とした。取得した強拡大画像に対して画像処理を行い、強拡大画像に占めるピモニダゾール陽性面積を測定した。
各標識化合物のオートラジオグラフィー画像及び染色像は実施例１２により取得したものを用いた。ナビゲーション画像の解像度をオートラジオグラフィー画像の解像度に合わせ、画像解析ソフトウェアを用いて両画像の幾何学的位置を合わせた。
オートラジオグラフィー画像において、強拡大画像取得部位に一致した部位にＲＯＩを設定し、ＲＯＩのＰＳＬ値（Ｐｈｏｔｏ‐Ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｖａｌｕｅ）を測定した。また、同一画像上において検体を含まない部位にＲＯＩを設定し、このＰＳＬ値をバックグランドとした。強拡大画像取得部位のＰＳＬ値をバックグラウンドのＰＳＬ値で減算し、正味のＰＳＬ値を求めた。低酸素マーカーであるピモニダゾール陽性面積を横軸、オートラジオグラフィー画像におけるＰＳＬ値を縦軸としてプロットし、相関係数を算出した。各標識化合物においてこの一連の操作を実施した。
（結果）
結果を図１８及び表３に示す。図１８は、化合物１〜３、及び、[１８Ｆ]ＦＭＩＳＯの、腫瘍内集積オートラジオグラフィーにおける低酸素領域の面積と信号強度との相関を示す図である。表３には、免疫組織学画像とオートラジオグラフィーとの相関係数を示す。図１８においても明らかなように、［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯでは、低酸素マーカーであるピモニダゾールの局在が認められる箇所において、低いＰＳＬ値を示す場合があり、ＰＳＬ値と低酸素領域（ピモニダゾールの局在位置）とが視覚的に一致していない箇所が散見される。また、図１８及び表３からも明らかなように、［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯでは低酸素環境の占める割合と集積の強度を対応させた散布図において、そのプロットにばらつきが大きかった。一方、各標識化合物の集積は、実施例１２における結果と同様、低酸素マーカーの局在が認められる箇所では、高いＰＳＬ値を示し、視覚的に一致している。図１８からも明らかなように、各標識化合物の集積の強度は、同じ位置における低酸素環境の占める割合と相関していた。また、本発明に係る全ての標識化合物において、［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯより高い相関係数が認められた。この結果から、各標識化合物の腫瘍への集積の強度は、［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯと比較して、腫瘍内の低酸素領域の程度をより定量的に反映していることが示唆された。
（実施例１４）各標識化合物の体内分布の確認
化合物１〜３及び［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯを用い、担がんマウスにおける腫瘍及び各臓器への体内分布を測定した。
（方法）
実験に使用した担がんモデルマウスは、実施例１０で作製したものと同一であり、腫瘍体積が２００〜４００ｍｍ３に達したものを１群につき３ないし４例選出した。担がんモデルマウスはイソフルラン麻酔下に置き、低酸素マーカーであるピモニダゾールを尾静脈より投与し、１０分後に各標識化合物を投与した。投与してから６０分及び１２０分後に担がんモデルマウスを屠殺した。担がんモデルマウスは全て心臓穿刺または腹部大動脈からの放血により屠殺し、その直後に解剖を行った。腫瘍の他に、血液、心臓、肺、胃、肝臓、胆嚢、腎臓、小腸及び大腸、筋肉、尿を回収し、それ以外の組織は残全身とした。採取した各組織の重量を測定した後、ガンマカウンターにより組織放射能量を測定し、各組織の％ＩＤ／ｇ（％ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｄｏｓｅ／ｇ ｏｒｇａｎ）に換算することで各標識化合物における体内分布の比較を行った。
腫瘍内低酸素状態を確認するため、採取した腫瘍において，その腫瘍内が低酸素であるかを確認するために免疫組織化学染色を実施した。採取した腫瘍は、２０％ホルマリン緩衝液にて固定を行い、自動パラフィン包埋装置（形式：ＶＩＰ−５−Ｊｒ−Ｊ０、サクラファインテック社製）を用いてパラフィンブロックを作製した。薄切（厚さ：３μｍ）はミクロトーム（形式：ティシューテック フェザートラストーム、サクラファインテック社製）により作製した。免疫組織化学染色は実施例１２と同じ方法で行った。
（結果）
結果を表４及び表５に示す。表４は、投与６０分後の各組織への％ＩＤ／ｇを示す。表５は、投与１２０分後の各組織への％ＩＤ／ｇを示す。ただし、表４、５中、尿は％ＩＤである。また、表４、５中、Ｔ／Ｂは、腫瘍／血液比を示し、Ｔ／Ｍは、腫瘍／筋肉比を示す。担がんモデルマウスにおける各標識化合物の腫瘍への放射能集積は、［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯと比較して低い値を示していたものの、化合物１及び化合物３の血液への分布濃度は、各標識化合物投与６０分後において、それぞれ１．７０％ＩＤ／ｇ及び２．８１％ＩＤ／ｇであり、各標識化合物投与１２０分後では０．７５％ＩＤ／ｇ及び１．１４％ＩＤ／ｇに低下した。また、尿への分布は各標識化合物投与６０分後で６２．１３％ＩＤ及び４５．８０％ＩＤであり、投与１２０分後で７７．７６％ＩＤ及び６８．７８％ＩＤに増加した。この結果から、化合物１及び化合物３は、［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯと比較して血液クリアランス及び尿中排泄が迅速であることが確認された。また、化合物２においては、各標識化合物投与６０分後の血液への分布濃度及び尿への分布が０．６０％ＩＤ／ｇ及び８０．４２％ＩＤを示したことにより、血液クリアランス及び尿中排泄がさらに迅速であることが確認された。さらに、各標識化合物投与６０分後及び１２０分後における腫瘍血液比は［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯと比較して高い値を示した。なお、免疫組織化学染色の結果から、腫瘍内が低酸素であることが確認された。
以上の結果から、本発明に係る放射性フッ素標識化合物は、投与後比較的早い時間点で腫瘍内の低酸素状態を高いコントラストをもって反映する画像が得られることが示唆された。
以上、本発明の実施形態及び実施例について述べたが、これらは本発明の例示であり、上記以外の様々な構成を採用することもできる。
本発明に係る放射性フッ素標識化合物は、核医学画像診断薬分野において利用することができる。

Claims (9)

  1. 下記式（１）で表される化合物又はその塩。
    〔式中、Ｒ１は水素原子、メチル基又はヒドロキシメチル基であり、ｎは１又は２の整数である。〕
  2. 下記式（２）で表される化合物又はその塩。
    〔式中、Ｒ２及びＲ３は、同一又は互いに異なる水酸基の保護基、若しくは、Ｒ２及びＲ３が一緒になってジオールの保護基を表し、Ｒ４は、非放射性ハロゲン、炭素数３〜１２のトリアルキルアンモニウム、炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐鎖のアルキルスルホニルオキシ基、炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐鎖のハロゲノアルキルスルホニルオキシ基、置換若しくは非置換アリールスルホニルオキシ基、又は、炭素数２〜８のジアルキルスルホニウム基であり、Ｒ５は水素原子、メチル基又は−ＣＨ２ＯＲ６であり、Ｒ６は水酸基の保護基であり、ｎは１又は２の整数である。〕
  3. Ｒ２及びＲ３が、一緒になってメチレン基、１−メチルエタン−１，１−ジイル基、エタン−１，１−ジイル基、又は１−フェニルメタン−１，１−ジイル基を表し、その結果、１，３−ジオキサン環を形成したものである、請求項２記載の化合物。
  4. Ｒ４が非放射性の臭素原子、ヨウ素原子、又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基である、請求項２又は３に記載の化合物。
  5. 請求項１の記載の化合物又はその塩を含む、放射性医薬組成物。
  6. 低酸素領域を画像化するために用いられる、請求項５記載の放射性医薬組成物。
  7. 腫瘍を画像化するために用いられる、請求項５又は６記載の放射性医薬組成物。
  8. 請求項２記載の式（２）で表される化合物又はその塩から、請求項１記載の式（１）で表される化合物又はその塩を製造する方法。
  9. 前記式（２）で表される化合物又はその塩から下記式（３）で表される化合物又はその塩を製造する工程と、
    〔式中、Ｒ２及びＲ３は、同一又は互いに異なる水酸基の保護基、若しくは、Ｒ２及びＲ３が一緒になってジオールの保護基を表し、Ｒ５は水素原子、メチル基又は−ＣＨ２ＯＲ６であり、Ｒ６は水酸基の保護基であり、ｎは１又は２の整数である。〕
    前記式（３）中、Ｒ２及びＲ３のそれぞれ独立した水酸基の保護基又はジオール基の保護基を脱保護する工程と、
    を含む、請求項８記載の方法。
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