WO2024019014A1 - 放射性標識活性化エステル及びその前駆体 - Google Patents

放射性標識活性化エステル及びその前駆体 Download PDF

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general formula
atom
hydrogen atom
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浩士 田中
知也 上原
Original Assignee
国立大学法人東京工業大学
国立大学法人千葉大学
大陽日酸株式会社
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    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a radioactive halogen-labeled compound, a precursor thereof, and a method for producing a radioactive halogen-labeled compound.
  • Radioactive halogen-labeled compounds are widely used in the medical field, including diagnostic methods such as PET and SPECT, and cancer treatment.
  • diagnostic methods such as PET and SPECT
  • cancer treatment In order for a radioactive halogen-labeled compound to exhibit diagnostic and therapeutic effects, it is necessary that the compound be able to exist stably in vivo.
  • the present inventors have discovered that because the neopentyl structure has two hydroxy groups and a quaternary carbon with large steric hindrance, radioactive halogen-labeled compounds with this structure can exist stably in vivo (Patent Document 1) and 2).
  • an object of the present invention is to provide a radioactive halogen-labeled compound that can be obtained from a precursor at a high conversion rate.
  • the conversion rate can be significantly improved by introducing a triazole group into the precursor of a radioactive halogen-labeled compound having a neopentyl structure.
  • this triazole group can be easily introduced by a click reaction between an azide and an alkyne.
  • the present invention was completed based on the above findings. That is, the present invention provides the following (1) to (12).
  • (1) General formula (I) below [In the formula, R 1 represents a leaving group capable of nucleophilic substitution with a halide ion, R 2 represents a leaving group in which a nucleophilic acyl substitution reaction proceeds with an amino group, and R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom. represents. ]
  • R 1 represents a leaving group capable of nucleophilic substitution with a halide ion
  • R 2 represents a leaving group in which a nucleophilic acyl substitution reaction proceeds with an amino group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom. represents.
  • R 1 in general formula (I) is represented by the following general formula (A) or (B)
  • R 11 and R 12 each independently represent an alkyl group having 5 to 20 carbon atoms
  • X 1 and X 2 each independently represent a halogen atom
  • R 15 has 4 to 24 carbon atoms.
  • -CONR 18 R 19 [wherein R 18 and R 19 each independently represent an alkyl group having 1 to 24 carbon atoms or an aryl group optionally substituted with a substituent; ], and R 13 , R 14 , R 16 , R 17 , and R 18 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the compound according to (1) which is a group represented by:
  • R 2 in general formula (I) is represented by the following general formula (C), (D), (E), or (F)
  • R 21 , R 22 , R 23 , R 24 , and R 25 each independently represent a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 26 and R 27 each independently represent a hydrogen atom and a carbon number of 1 ⁇ 4 alkyl group or an aryl group optionally substituted with a substituent
  • R 28 and R 29 are Each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or an amino group [However, 1 or 2 hydrogen atoms in an amino group may be replaced by an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 210 and R 211 each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an aryl group optionally substituted with a substituent [However, R 210 and R 211 are bonded to each other to form a ring; ], * represents the binding site.)
  • the compound according to (1) which is a group represented by:
  • R 2 in general formula (IIa) or (IIb) is represented by the following general formula (C), (D), (E), or (F)
  • R 21 , R 22 , R 23 , R 24 , and R 25 each independently represent a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 26 and R 27 each independently represent a hydrogen atom and a carbon number of 1 ⁇ 4 alkyl group or an aryl group optionally substituted with a substituent
  • R 28 and R 29 are Each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an amino group [However, 1 or 2 hydrogen atoms in an amino group may be replaced by an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 210 and R 211 each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an aryl group optionally substituted with a substituent [However, R 210 and R 211 are bonded to each other to form a ring; ], * represents the binding site.)
  • the compound according to (4) which is a group represented by:
  • a method for producing the compound according to any one of (4) to (6) which includes a step of reacting the compound according to any one of (1) to (3) with a radioactive halide ion. .
  • the present invention provides a novel radioactive halogen-labeled compound.
  • This compound can be obtained from a precursor at a high conversion rate, and the precursor can be easily synthesized using a click reaction.
  • halogen atom includes, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an astatine atom, and the like.
  • radioactive halogen atoms include, for example, 18 F, 75 Br, 76 Br, 77 Br, 82 Br, 123 I, 124 I, 125 I, 131 I, 133 I, 209 At, 210 At, 211 At etc.
  • radioactive halide ions include, for example, 18 F - , 75 Br - , 76 Br - , 77 Br - , 82 Br - , 123 I - , 124 I - , 125 I - , 131 I - , 133 I - , 209 At - , 210 At - , 211 At -, and the like.
  • alkyl group having 5 to 20 carbon atoms refers to a straight chain or branched alkyl group having 5 to 20 carbon atoms, such as pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, etc. group, decyl group, undecyl group, dodecyl group, tridecyl group, tetradecyl group, pentadecyl group, hexadecyl group, heptadecyl group, octadecyl group, nonadecyl group, icosyl group, etc.
  • alkyl group having 7 to 11 carbon atoms refers to a straight or branched alkyl group having 7 to 11 carbon atoms, such as heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, undecyl group. etc.
  • alkyl group having 4 to 24 carbon atoms refers to a straight or branched alkyl group having 4 to 24 carbon atoms, such as butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, etc.
  • nonyl group decyl group, undecyl group, dodecyl group, tridecyl group, tetradecyl group, pentadecyl group, hexadecyl group, heptadecyl group, octadecyl group, nonadecyl group, icosyl group, heneicosyl group, docosyl group, tricosyl group, tetracosyl group, etc. It is.
  • alkyl group having 1 to 24 carbon atoms refers to a straight or branched alkyl group having 1 to 24 carbon atoms, such as methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, pentyl group, etc.
  • an "alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as a methyl group, ethyl group, propyl group, iso-propyl group. , butyl group, iso-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, etc.
  • an "alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms” refers to a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, such as a methoxy group, ethoxy group, propoxy group, iso-propoxy group. , butoxy group, iso-butoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, etc.
  • the "aryl group” includes, for example, a phenyl group, a naphthalen-1-yl group, a naphthalen-2-yl group, and the like.
  • the "aryloxy group” includes, for example, a phenoxy group, a naphthalen-1-yloxy group, a naphthalen-2-yloxy group, and the like.
  • R 1 represents a leaving group capable of nucleophilic substitution with a halide ion.
  • Such leaving groups are often used in the production of radioactive halogen-labeled compounds (for example, leaving groups described in JP 2017-52713, WO 2018/164043, and WO 2019/151384). group separation), well known to those skilled in the art.
  • Specific examples of leaving groups capable of nucleophilic substitution by halide ions include groups represented by the following general formula (A) or (B).
  • R 11 and R 12 each independently represent an alkyl group having 5 to 20 carbon atoms. Although R 11 and R 12 may be different groups, they are preferably the same group. R 11 and R 12 may be any of the groups described above, but are preferably an alkyl group having 7 to 11 carbon atoms, more preferably an alkyl group having 7 or 11 carbon atoms.
  • X 1 and X 2 each independently represent a halogen atom. Although X 1 and X 2 may be different atoms, they are preferably the same atom. X 1 and X 2 may be any halogen atom, but preferably a fluorine atom or a chlorine atom, more preferably a fluorine atom.
  • R 15 represents an alkyl group having 4 to 24 carbon atoms or -CONR 18 R 19 .
  • the "alkyl group having 4 to 24 carbon atoms” is preferably a straight-chain alkyl group, more preferably a straight-chain alkyl group having 8 to 16 carbon atoms.
  • R 18 and R 19 each independently represent an alkyl group having 1 to 24 carbon atoms or an aryl group optionally substituted with a substituent.
  • the "alkyl group having 1 to 24 carbon atoms” is preferably a straight-chain alkyl group, more preferably a straight-chain alkyl group having 8 to 16 carbon atoms.
  • the "aryl group" in the "aryl group which may be substituted with a substituent” may be a monocyclic aryl group such as a phenyl group, but is preferably a fused polycyclic aryl group such as a naphthyl group.
  • Examples of the "substituent" in the "aryl group which may be substituted with a substituent” include an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom, and the like.
  • R 18 and R 19 may be different groups, they are preferably the same group.
  • R 13 , R 14 , R 16 , R 17 , and R 18 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. represent. R 13 , R 14 , R 16 , R 17 , and R 18 may all be the same group, only some of them may be the same group, or all of them may be different groups. . R 13 , R 14 , R 16 , R 17 , and R 18 may be any of the groups described above, but are preferably hydrogen atoms.
  • R 2 represents a leaving group in which a nucleophilic acyl substitution reaction proceeds with an amino group.
  • Specific examples of such leaving groups include groups represented by the following general formulas (C), (D), (E), or (F).
  • R 21 , R 22 , R 23 , R 24 and R 25 each independently represent a hydrogen atom or a halogen atom.
  • R 21 , R 22 , R 23 , R 24 , and R 25 may be different atoms or may be the same atom.
  • R 23 may be any of the atoms listed above, but is preferably a hydrogen atom or a fluorine atom.
  • R 21 , R 22 , R 24 , and R 25 may be any of the atoms described above, but are preferably fluorine atoms.
  • R 26 and R 27 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an aryl group optionally substituted with a substituent.
  • substituents include an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom, and the like.
  • R 26 and R 27 may be different groups or may be the same group.
  • R 26 and R 27 may be combined with each other to form a ring.
  • the ring may be a 5-membered ring, a 6-membered ring, a 7-membered ring, or an 8-membered ring.
  • R 28 and R 29 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or an amino group [provided that 1 or 2 of the amino groups
  • the hydrogen atom may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. ], or an aryl group which may be substituted with a substituent.
  • Examples of the "substituent" in the "aryl group which may be substituted with a substituent” include an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom, and the like.
  • R 28 and R 29 may be different groups or the same group.
  • R 28 and R 29 may be combined with each other to form a ring.
  • the ring may be a 5-membered ring, a 6-membered ring, a 7-membered ring, or an 8-membered ring.
  • R 210 and R 211 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an aryl group optionally substituted with a substituent.
  • substituents include an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom, and the like.
  • R 210 and R 211 may be different groups or the same group.
  • R 210 and R 211 may be combined with each other to form a ring.
  • the ring may be a 4-membered ring, a 5-membered ring, a 6-membered ring, a 7-membered ring, or an 8-membered ring.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom.
  • R 3 may be a hydrogen atom or a halogen atom, but is preferably a hydrogen atom.
  • X represents a radioactive halogen atom.
  • the type of halogen atom is not particularly limited, but preferably a bromine atom, an iodine atom, or an astatine atom.
  • X may be a radioactive halogen atom, but is preferably 18 F, 123 I, 131 I, or 211 At, more preferably 123 I, 131 I, or 211 At.
  • R 4 represents a monovalent group derived from a physiologically active substance.
  • physiologically active substance refers to a substance involved in the maintenance or regulation of physiological functions, and includes, for example, amino acids, peptides, proteins (including antibodies), sugars, and the like.
  • a monovalent group derived from a physiologically active substance means, for example, a monovalent group obtained by removing one hydrogen atom from a molecule of a physiologically active substance. For example, when the physiologically active substance contains a hydroxy group or an amino group, the hydrogen atom to be removed is a hydrogen atom contained in these groups.
  • the physiologically active substance Since the compound represented by general formula (IIIa) or (IIIb) is used for the diagnosis and treatment of diseases, the physiologically active substance must have the property of accumulating at the diseased site in order to deliver this compound to the diseased site. is preferred. Examples of diseases include cancer and Alzheimer's disease. When the disease is cancer, the physiologically active substance can be a substance that specifically binds to cancer cells, and when the disease is Alzheimer's disease, the physiologically active substance can be a substance that has affinity with amyloid ⁇ and tau proteins. It can be done.
  • the compound represented by general formula (I) can be used as a labeling precursor reagent for a radioactive halogen-labeled compound.
  • a labeling precursor reagent for a radioactive halogen-labeled compound usually consists of only the compound represented by general formula (I), but may contain other substances.
  • the compound represented by general formula (I) can be produced by reacting a compound containing an alkyne in its molecule with an azide compound. More specifically, it can be manufactured according to the manufacturing method described in Example 1 with modifications and modifications as necessary.
  • the compound represented by the general formula (I) has the following advantages as a precursor compound for a radioactive halogen-labeled compound. 1) Since the halogenation conversion rate is higher than that of conventional precursor compounds, radioactive halogen-labeled compounds can be produced in a short time. 2) Since it can be synthesized by a click reaction between a compound containing an alkyne in the molecule and an azide compound, it can be synthesized without destroying the structures of both compounds.
  • a compound represented by general formula (IIa) or (IIb) can be used as a radioactive halogen labeling reagent.
  • the radioactive halogen labeling reagent usually consists only of the compound represented by general formula (IIa) or (IIb), but may contain other substances.
  • a compound represented by general formula (IIa) or (IIb) can be produced by reacting a compound represented by general formula (I) with a radioactive halide ion.
  • the radioactive halide ion used is not particularly limited, but is preferably 18 F, 123 I, 131 I, or 211 At, more preferably 123 I, 131 I, or 211 At.
  • the reaction conditions can be appropriately set depending on the compound represented by the general formula (I) and the type of radioactive halide ion. Those skilled in the art can easily determine appropriate reaction temperatures, reaction times, concentrations of each substance, and the like.
  • the compound represented by the general formula (IIIa) or (IIIb) can be used as a therapeutic or diagnostic agent for diseases.
  • the therapeutic or diagnostic agent for a disease may contain a substance other than the compound represented by general formula (IIIa) or (IIIb).
  • the compound represented by the general formula (IIIa) or (IIIb) can be produced by reacting the compound represented by the general formula (IIa) or (IIb) with a physiologically active substance.
  • a physiologically active substance is not particularly limited, it is preferably a physiologically active substance that has the property of accumulating at a diseased site.
  • the reaction conditions can be appropriately set depending on the compound represented by general formula (IIa) or (IIb) and the type of physiologically active substance. Those skilled in the art can easily determine appropriate reaction temperatures, reaction times, concentrations of each substance, and the like.
  • Methanesulfonyl chloride (1.00 mL, 12.9 mmol, 1.48 g/mL, 1.3 eq.) was added at 0°C and Ar atmosphere. After stirring at 40° C. for 24 hours, the reaction mixture was poured into NH 4 Cl aq. and EtOAc. The aqueous layer was extracted twice with EtOAc. The combined extracts were washed with brine, dried over MgSO4 , filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 3 Yield of radioactive iodine compound having a triazole group The yields of a radioactive iodine compound having a triazole group (compound A) and other compounds (compounds B and C) were compared.
  • radioactive halogen-labeled compounds can be used as medicines
  • the present invention can be used in industrial fields related to medicines.

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Abstract

放射性ハロゲン標識化合物の前駆体として、下記の一般式(I)〔式中、Ｒ１はハロゲン化物イオンにより求核置換可能な脱離基を表し、Ｒ２はアミノ基により求核アシル置換反応が進行する脱離基を表し、Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子を表す。〕 で表される化合物を提供する。

Description

放射性標識活性化エステル及びその前駆体
　本発明は、放射性ハロゲン標識化合物、及びその前駆体、並びに放射性ハロゲン標識化合物の製造方法に関する。
　放射性ハロゲン標識化合物は、PETやSPECTのような診断法、がんの治療など医療分野において幅広く用いられている。放射性ハロゲン標識化合物が診断、治療効果を発揮するためには、この化合物が生体内で安定に存在できることが必要である。本発明者らは、ネオペンチル構造が2つのヒドロキシ基と立体障害の大きい4級炭素を有することから、この構造を持つ放射性ハロゲン標識化合物が、生体内で安定に存在できることを見出した（特許文献１及び２）。
特開2017-52713号公報 国際公開第2019/151384
　医療に用いられる放射性ハロゲンは半減期が短いことから、前駆体から短時間で得られる必要があり、このため、前駆体から放射性ハロゲン標識化合物への転化率が重要である。本発明は、このような背景の下、前駆体から高い転化率で得られる放射性ハロゲン標識化合物を提供することを目的とする。
　本発明者は、上記課題を解決するため鋭意検討を重ねた結果、ネオペンチル構造を有する放射性ハロゲン標識化合物の前駆体にトリアゾール基を導入することにより、転化率が著しく向上することを見出した。また、このトリアゾール基はアジドとアルキンのクリック反応により容易に導入できることも見出した。
　本発明は以上の知見に基づき完成されたものである。
　即ち、本発明は、以下の（１）～（１２）を提供するものである。
（１）下記の一般式(I)
〔式中、Ｒ１はハロゲン化物イオンにより求核置換可能な脱離基を表し、Ｒ２はアミノ基により求核アシル置換反応が進行する脱離基を表し、Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子を表す。〕
で表される化合物。
（２）一般式(I)におけるＲ１が、下記の一般式(A)又は(B)
（式中、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立して、炭素数5～20のアルキル基を表し、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立してハロゲン原子を表し、Ｒ１５は、炭素数4～24のアルキル基、又は、－ＣＯＮＲ１８Ｒ１９[式中、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して、炭素数1～24のアルキル基、又は、置換基で置換されていてもよいアリール基を表す。]を表し、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数1～4のアルキル基、又は炭素数1～4のアルコキシ基を表し、＊は結合部位を表す。）
で表される基である（１）に記載の化合物。
（３）一般式(I)におけるＲ２が、下記の一般式（C)、（D)、（E)、又は(F)
（式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５は、それぞれ独立して水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ２６及びＲ２７は、それぞれ独立して水素原子、炭素数1～4のアルキル基、又は置換基で置換されていてもよいアリール基を表し[但し、Ｒ２６及びＲ２７は互いに結合して環を形成してもよい。]、Ｒ２８及びＲ２９は、それぞれ独立して水素原子、炭素数1～4のアルキル基、炭素数1～4のアルコキシ基、アミノ基[但し、アミノ基の1又は2個の水素原子は炭素数1～4のアルキル基に置換されていてもよい。]、又は置換基で置換されていてもよいアリール基を表し[但し、Ｒ２８及びＲ２９は互いに結合して環を形成してもよい。]、Ｒ２１０及びＲ２１１は、それぞれ独立して水素原子、炭素数1～4のアルキル基、又は置換基で置換されていてもよいアリール基を表し[但し、Ｒ２１０及びＲ２１１は互いに結合して環を形成してもよい。]、＊は結合部位を表す。）
で表される基である（１）に記載の化合物。
（４）下記の一般式(IIa)又は(IIb)
〔式中、Ｘは放射性ハロゲン原子を表し、Ｒ２はアミノ基により求核アシル置換反応が進行する脱離基を表し、Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子を表す。〕
で表される化合物。
（５）一般式(IIa)又は(IIb)におけるＸが、放射性臭素原子、放射性ヨウ素原子、又は放射性アスタチン原子である（４）に記載の化合物。
（６）一般式(IIa)又は(IIb)におけるＲ２が、下記の一般式（C)、（D)、（E)、又は(F)
（式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５は、それぞれ独立して水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ２６及びＲ２７は、それぞれ独立して水素原子、炭素数1～4のアルキル基、又は置換基で置換されていてもよいアリール基を表し[但し、Ｒ２６及びＲ２７は互いに結合して環を形成してもよい。]、Ｒ２８及びＲ２９は、それぞれ独立して水素原子、炭素数1～4のアルキル基、炭素数1～4のアルコキシ基、アミノ基[但し、アミノ基の1又は2個の水素原子は炭素数1～4のアルキル基に置換されていてもよい。]、又は置換基で置換されていてもよいアリール基を表し[但し、Ｒ２８及びＲ２９は互いに結合して環を形成してもよい。]、Ｒ２１０及びＲ２１１は、それぞれ独立して水素原子、炭素数1～4のアルキル基、又は置換基で置換されていてもよいアリール基を表し[但し、Ｒ２１０及びＲ２１１は互いに結合して環を形成してもよい。]、＊は結合部位を表す。）
で表される基である（４）に記載の化合物。
（７）下記の一般式(IIIa)又は(IIIb)
〔式中、Ｘは放射性ハロゲン原子を表し、Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ４は生理活性物質から誘導される一価の基を表す。〕
で表される化合物。
（８）一般式(IIIa)又は(IIIb)におけるＸが、放射性臭素原子、放射性ヨウ素原子、又は放射性アスタチン原子である（７）に記載の化合物。
（９）一般式(IIIa)又は(IIIb)におけるＲ４が、疾患部位に集積する生理活性物質から誘導される一価の基である（７）に記載の化合物。
（１０）一般式(IIIa)又は(IIIb)におけるＲ４が、抗体から誘導される一価の基である（７）に記載の化合物。
（１１）（４）乃至（６）のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、（１）乃至（３）のいずれかに記載の化合物を放射性ハロゲン化物イオンと反応させる工程を含む方法。
（１２）（７）乃至（１０）のいずれかに記載の化合物の製造法であって、（４）乃至（６）のいずれかに記載の化合物を生理活性物質と反応させる工程を含む方法。
　本明細書は、本願の優先権の基礎である日本国特許出願、特願2022-114844の明細書及び／又は図面に記載される内容を包含する。
　本発明は、新規な放射性ハロゲン標識化合物を提供する。この化合物は、前駆体から高い転化率で得ることができ、また、前駆体はクリック反応を利用し、容易に合成することができる。
化合物(3)のHPLCクロマトグラムを示す図。 化合物(4)のHPLCクロマトグラムを示す図。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本発明において「ハロゲン原子」とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アスタチン原子などである。
　本発明において「放射性ハロゲン原子」とは、例えば、１８Ｆ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１３３Ｉ、２０９Ａｔ、２１０Ａｔ、２１１Ａｔなどである。
　本発明において「放射性ハロゲン化物イオン」とは、例えば、１８Ｆ－、７５Ｂｒ－、７６Ｂｒ－、７７Ｂｒ－、８２Ｂｒ－、１２３Ｉ－、１２４Ｉ－、１２５Ｉ－、１３１Ｉ－、１３３Ｉ－、２０９Ａｔ－、２１０Ａｔ－、２１１Ａｔ－などである。
　本発明において「炭素数5～20のアルキル基」とは、炭素数が5以上20以下の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、例えば、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、イコシル基などである。
　本発明において「炭素数7～11のアルキル基」とは、炭素数が7以上11以下の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、例えば、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基などである。
　本発明において「炭素数4～24のアルキル基」とは、炭素数が4以上24以下の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、例えば、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、イコシル基、ヘンエイコシル基、ドコシル基、トリコシル基、テトラコシル基などである。
　本発明において「炭素数1～24のアルキル基」とは、炭素数が1以上24以下の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、イコシル基、ヘンエイコシル基、ドコシル基、トリコシル基、テトラコシル基などである。
　本発明において「炭素数1～4のアルキル基」とは、炭素数が1以上4以下の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、iso-プロピル基、ブチル基、iso-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基などである。
　本発明において「炭素数1～4のアルコキシ基」とは、炭素数が１以上4以下の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、iso-プロポキシ基、ブトキシ基、iso-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基などである。
　本発明において「アリール基」とは、例えば、フェニル基、ナフタレン-1-イル基、ナフタレン-2-イル基などである。
　本発明において「アリールオキシ基」とは、例えば、フェノキシ基、ナフタレン-1-イルオキシ基、ナフタレン-2-イルオキシ基などである。
　一般式(I)においてＲ１は、ハロゲン化物イオンにより求核置換可能な脱離基を表す。このような脱離基は、放射性ハロゲン標識化合物の製造においてよく使用されるものであり（例えば、特開2017-52713、国際公開第2018/164043、国際公開第2019/151384に記載されている脱離基）、当業者に周知である。ハロゲン化物イオンにより求核置換可能な脱離基の具体例としては、下記の一般式（A)又は(B)で表される基を挙げることができる。
　一般式(A)においてＲ１１及びＲ１２はそれぞれ独立して、炭素数5～20のアルキル基を表す。Ｒ１１及びＲ１２は異なる基であってもよいが、同一の基であることが好ましい。Ｒ１１及びＲ１２は前記した基であればよいが、好ましくは、炭素数7～11のアルキル基であり、より好ましくは、炭素数7又は11のアルキル基である。
　一般式(A)においてＸ１及びＸ２はそれぞれ独立して、ハロゲン原子を表す。Ｘ１及びＸ２は異なる原子であってもよいが、同一の原子であることが好ましい。Ｘ１及びＸ２はハロゲン原子であればよいが、好ましくは、フッ素原子又は塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。
　一般式(B)においてＲ１５は、炭素数4～24のアルキル基、又は、－ＣＯＮＲ１８Ｒ１９を表す。「炭素数4～24のアルキル基」は、好ましくは、直鎖のアルキル基であり、より好ましくは、炭素数8～16の直鎖アルキル基である。「－ＣＯＮＲ１８Ｒ１９」において、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して、炭素数1～24のアルキル基、又は、置換基で置換されていてもよいアリール基を表す。「炭素数1～24のアルキル基」は、好ましくは、直鎖のアルキル基であり、より好ましくは、炭素数8～16の直鎖アルキル基である。「置換基で置換されていてもよいアリール基」における「アリール基」は、フェニル基のような単環アリール基でもよいが、ナフチル基のような縮合多環アリール基が好ましい。「置換基で置換されていてもよいアリール基」における「置換基」としては、炭素数1～4のアルキル基、炭素数1～4のアルコキシ基、ハロゲン原子などを挙げることができる。Ｒ１８及びＲ１９は異なる基であってもよいが、同一の基であることが好ましい。
　一般式(B)においてＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数1～4のアルキル基、又は炭素数1～4のアルコキシ基を表す。Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、すべてが同一の基であってもよく、一部だけが同一の基であってもよく、全てが異なる基であってもよい。Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は前記した基であればよいが、好ましくは、水素原子である。
　一般式(I)、(IIa)、及び(IIb)においてＲ２はアミノ基により求核アシル置換反応が進行する脱離基を表す。このような脱離基の具体例として、下記の一般式（C)、（D)、（E)、又は(F)で表される基を挙げることができる。
　一般式（C)においてＲ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５は、それぞれ独立して水素原子又はハロゲン原子を表す。Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５は異なる原子であってもよく、同一の原子であってもよい。Ｒ２３は前記した原子であればよいが、好ましくは、水素原子又はフッ素原子である。Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２４、及びＲ２５は前記した原子であればよいが、好ましくは、フッ素原子である。
　一般式（D)においてＲ２６及びＲ２７は、それぞれ独立して水素原子、炭素数1～4のアルキル基、又は置換基で置換されていてもよいアリール基を表す。「置換基で置換されていてもよいアリール基」における「置換基」としては、炭素数1～4のアルキル基、炭素数1～4のアルコキシ基、ハロゲン原子などを挙げることができる。Ｒ２６及びＲ２７は異なる基であってもよく、同一の基であってもよい。また、Ｒ２６及びＲ２７は互いに結合して環を形成してもよい。環は5員環であっても、6員環であっても、7員環であっても、8員環であってもよい。
　一般式（E)においてＲ２８及びＲ２９は、それぞれ独立して水素原子、炭素数1～4のアルキル基、炭素数1～4のアルコキシ基、アミノ基[但し、アミノ基の1又は2個の水素原子は炭素数1～4のアルキル基に置換されていてもよい。]、又は置換基で置換されていてもよいアリール基を表す。「置換基で置換されていてもよいアリール基」における「置換基」としては、炭素数1～4のアルキル基、炭素数1～4のアルコキシ基、ハロゲン原子などを挙げることができる。Ｒ２８及びＲ２９は異なる基であってもよく、同一の基であってもよい。また、Ｒ２８及びＲ２９は互いに結合して環を形成してもよい。環は5員環であっても、6員環であっても、7員環であっても、8員環であってもよい。
　一般式（F)においてＲ２１０及びＲ２１１は、それぞれ独立して水素原子、炭素数1～4のアルキル基、又は置換基で置換されていてもよいアリール基を表す。「置換基で置換されていてもよいアリール基」における「置換基」としては、炭素数1～4のアルキル基、炭素数1～4のアルコキシ基、ハロゲン原子などを挙げることができる。Ｒ２１０及びＲ２１１は異なる基であってもよく、同一の基であってもよい。また、Ｒ２１０及びＲ２１１は互いに結合して環を形成してもよい。環は4員環であっても、5員環であっても、6員環であっても、7員環であっても、8員環であってもよい。
　一般式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、及び(IIIb)においてＲ３は水素原子又はハロゲン原子を表す。Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子であればよいが、好ましくは水素原子である。
　一般式 (IIa)、(IIb)、(IIIa)、及び(IIIb) においてＸは放射性ハロゲン原子を表す。ハロゲン原子の種類は特に限定されないが、臭素原子、ヨウ素原子、アスタチン原子であることが好ましい。Ｘは放射性ハロゲン原子であればよいが、好ましくは、１８Ｆ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、又は２１１Ａｔであり、より好ましくは、１２３Ｉ、１３１Ｉ、又は２１１Ａｔである。
　一般式(IIIa)及び(IIIb)においてＲ４は生理活性物質から誘導される一価の基を表す。ここで、「生理活性物質」とは、生理機能の維持や調節に関わる物質を意味し、例えば、アミノ酸、ペプチド、タンパク質（抗体を含む）、糖などが含まれる。また、「生理活性物質から誘導される一価の基」とは、例えば、生理活性物質の分子中の一つの水素原子を除去することによって得られる一価の基を意味する。除去される水素原子は、例えば、生理活性物質がヒドロキシ基やアミノ基を含む場合、これらの基に含まれる水素原子である。一般式(IIIa)又は(IIIb)で表される化合物は疾患の診断や治療に用いられるので、この化合物を疾患部位に送り届けるため、生理活性物質は疾患部位に集積する性質を持つものであることが好ましい。疾患としては、がん、アルツハイマー病などを挙げることができる。疾患ががんである場合、生理活性物質はがん細胞と特異的に結合する物質とすることができ、疾患がアルツハイマー病である場合、生理活性物質はアミロイドβやタウタンパク質と親和性を示す物質とすることができる。
　一般式(I)で表される化合物は、放射性ハロゲン標識化合物の標識前駆体試薬として使用することができる。放射性ハロゲン標識化合物の標識前駆体試薬は、通常、一般式(I)で表される化合物のみからなるが、他の物質を含んでいてもよい。一般式(I)で表される化合物は、分子内にアルキンを含む化合物とアジド化合物を反応させることにより製造することができる。より具体的には、実施例１に記載した製造方法に、必要に応じて、改変や修正を加えた方法に従って製造できる。
　一般式(I)で表される化合物は、放射性ハロゲン標識化合物の前駆体化合物として以下のような利点を有する。
１）従来の前駆体化合物よりもハロゲン化転化率が高いので、短時間で放射性ハロゲン標識化合物を製造することができる。
２）分子内にアルキンを含む化合物とアジド化合物とのクリック反応により合成できるので、両化合物の構造を壊すことなく合成できる。
　一般式(IIa)又は(IIb)で表される化合物は、放射性ハロゲン標識試薬として使用することができる。放射性ハロゲン標識試薬は、通常、一般式(IIa)又は(IIb)で表される化合物のみからなるが、他の物質を含んでいてもよい。一般式(IIa)又は(IIb)で表される化合物は、一般式(I)で表される化合物を放射性ハロゲン化物イオンと反応させることにより製造できる。使用する放射性ハロゲン化物イオンは特に限定されないが、好ましくは、１８Ｆ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、又は２１１Ａｔであり、より好ましくは、１２３Ｉ、１３１Ｉ、又は２１１Ａｔである。反応条件は、一般式(I)で表される化合物や放射性ハロゲン化物イオンの種類によって適宜設定することができる。当業者であれば、適切な反応温度、反応時間、各物質の濃度などを容易に決定することができる。
　一般式(IIIa)又は(IIIb)で表される化合物は、疾患の治療薬又は診断薬として使用することができる。疾患の治療薬又は診断薬は、一般式(IIIa)又は(IIIb)で表される化合物以外の物質を含んでいてもよい。
　一般式(IIIa)又は(IIIb)で表される化合物は、一般式(IIa)又は(IIb)で表される化合物を生理活性物質と反応させることにより製造できる。生理活性物質は特に限定されないが、好ましくは、疾患部位に集積する性質を持つ生理活性物質である。反応条件は、一般式(IIa)又は(IIb)で表される化合物や生理活性物質の種類によって適宜設定することができる。当業者であれば、適切な反応温度、反応時間、各物質の濃度などを容易に決定することができる。
　以下に、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
〔実施例１〕　非放射性ハロゲン標識化合物の合成
一般情報
　NMRスペクトルは、JEOL Model ECP-400 (400 MHz for 1H)と Bruker AVANCE III HD 400 (400 MHz for 1H) を用いて、指定された溶媒で記録された。化学シフトは、CDCl3中の溶液の内部テトラメチルシラン（1Hは0ppm）の信号に対する百万分の一（ppm）の単位で報告される。1H NMRスペクトルのデータは以下のように報告される。CDCl3 (7.26 ppm), CD3OD-d4 (3.31 ppm) を外部標準とし、多重度は、次の略語を使用して報告される：s, singlet; br-s, broaded-singlet; d, doublet; br-d, broaded-doublet; dd, doublet of doublets; br-dd, broaded-doublet of doublets; t, triplet; dq, doublet of quartets; q, quartet, m, multiplet; J, coupling constants in Hertz.
　すべての反応は、0.2 mm E. Merck シリカゲルプレート (60F-254) を用いて、p-アニスアルデヒド溶液、硫酸セリック又はエタノール型リンモリブデン酸で可視化した薄層クロマトグラフィーにより、UV光を照射してモニターした。カラムクロマトグラフィーによる分離は、シリカゲル（Merck silica gel 60, 0.063 - 0.200 mm）を用いて行った。
(5-（アジドメチル）-2，2-ジメチル-1，3-ジオキサン-5-イル）メタノール (6)の合成
9-（4-メトキシフェニル）-3，3-ジメチル-2，4，8，10-テトラオキサスピロ［5.5］ウンデカン（2）
　乾燥 DMF (8 mL)中の(2-(4-メトキシフェニル)-1,3-ジオキサン-5,5-ジイル)ジメタノール (1) (1.00 g, 3.93 mmol, 1.0 eq.)及び(+)-10-カンファースルホン酸(45.7 mg, 197 μmol, 0.05 eq.）の撹拌溶液に、室温、Ar 雰囲気で 2,2-ジメトキシプロパン (1.4 mL, 11.8 mmol, 3.0 eq.)を添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物をNaHCO3 aq.及びEtOAcに注いだ。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン/EtOAcから再結晶して精製し、9-（4-メトキシフェニル）-3，3-ジメチル-2，4，8，10-テトラオキサスピロ［5.5］ウンデカン（2）（659 mg, 2.24 mmol, 57％）を白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, 2H, H-c, J = 8.8 Hz), 3.23 (s, 2H, H-g), 6.90 (d, 2H, H-c, J = 8.8 Hz), 5.34 (s, 1H, H-d,), 4.58 (d, 1H, H-h), 3.82 (m, 4H, H-e), 3.75 (s, 3H, H-a), 3.66 (s, 2H, H-f)
(5-（（（4-メトキシベンジル）オキシ）メチル）-2，2-ジメチル-1，3-ジオキサン-5-イル）メタノール（3）
　ジクロロメタン（20mL）中の9-（4-メトキシフェニル）-3，3-ジメチル-2，4，8，10-テトラオキサスピロ［5．5］ウンデカン（2）（3．00g. 10．2mmol, 1．0eq）の撹拌溶液に、0℃、Ar雰囲気で、水素化ジイソブチルアルミニウム（19％ in hexane, 約 1.0 mol/L） (20.4 mL, 20.4 mmol, 2.0 eq.)を添加した。室温で3時間撹拌した後、反応混合物をMeOH、L-(+)-酒石酸ナトリウムカリウム四水和物及びEtOAcでクエンチした。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにヘキサン／EtOAc（4：1）を用いたクロマトグラフィーにより精製し、（5-（（（4-メトキシベンジル）オキシ）メチル）-2，2-ジメチル-1，3-ジオキサン-5-イル）メタノール（3）（2.42 g, 8.17 mmol, 80％）を無色油状で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, 2H, H-, J = Hz), 6.88 (d, 2H, H-, J = Hz), 4.46 (s, 2H, H-d), 3.81 (s, 3H, H-a), 3.67 (d, 2H, H-f, J = 6.0 Hz), 3.55 (s, 2H, H-e), 2.37 (t, 1H, H-g, J = 6.0 Hz), 1.40 (d, 6H, H-I, J = 5.1 Hz)
(5-(（（4-メトキシベンジル）オキシ）メチル）-2，2-ジメチル-1，3-ジオキサン-5-イル）メチル メタンスルホン酸（4）
　ジクロロメタン（20 mL）中の（5-（（（4-メトキシベンジル）オキシ）メチル）-2，2-ジメチル-1，3-ジオキサン-5-イル）メタノール（3）(2.95 g, 9.95 mmol, 1.0 eq.)、トリエチルアミン (2.07 mL, 14.9 mmol, 0.730 g/mL, 1.5 eq.)、及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン（122 mg, 995 μmol, 0.1 eq.）の撹拌溶液に、0℃、Ar雰囲気で塩化メタンスルホニル（1.00 mL, 12.9 mmol, 1.48 g/mL, 1.3 eq.)を添加した。40℃で24時間撹拌した後、反応混合物をNH4Cl aq.及びEtOAcに注いだ。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにヘキサン／EtOAc（9：1）を用いたクロマトグラフィーにより精製し、（5-（（(4-メトキシベンジル）オキシ）メチル）-2，2-ジメチル-1，3-ジオキサン-5-イル）メチル メタンスルホン酸（4）（2．50 g, 6.68 mmol, 67％）を無色オイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.88 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.42 (s, 2H, H-d), 4.35 (s, 2H, H-f), 3.80 (s, 2H, H-e), 3.93, 3.69 (d, 2H, H-h, J = 14.8 Hz), 3.35 (s, 2H, H-e), 2.97 (s, 3H, H-g), 1.34 (d, 6H, H-I, J = 4.2 Hz)
5-（アジドメチル）-5-（（4-メトキシベンジル）オキシ）メチル）-2，2-ジメチル-1，3-ジオキサン（5）
　乾燥DMF （10 mL）中の5-（（(4-メトキシベンジル）オキシ）メチル）-2，2-ジメチル-1，3-ジオキサン-5-イル）メチル メタンスルホン酸（4） (2.50 g, 6.68 mmol, eq.) の攪拌溶液に、室温、Ar雰囲気でアジ化ナトリウム (521 mg, 8.01 mmol, 1.2 eq.) とヨウ化テトラブチルアンモニウム (2.47 g, 6.68 mmol, 1.0 eq.) を添加した。100℃で5時間攪拌した後、反応混合物を水及びEtOAcに注いだ。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにヘキサン／EtOAc（9：1）を用いたクロマトグラフィーで精製し、5-（アジドメチル）-5-（(（4-メトキシベンジル）オキシ）メチル）-2，2-ジメチル-1，3-ジオキサン（5）（1.45 g, 4.51 mmol, 68％）を無色油状で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (d, 2H, H-c, J = 8.6 Hz), 6.89 (d, 2H, H-b, J = 8.6 Hz), 4.32 (s, 2H, H-d), 3.81, (s, 3H, H-a), 3.73, 3.64 (d, 2H, H-g, J = 12.0 Hz), 3.52 (s, 2H, H-f), 3.34 (s, 2H, H-e), 1.39 (s, 6H, H-h)
(5-（アジドメチル）-2，2-ジメチル-1，3-ジオキサン-5-イル）メタノール (6)
　DCM (2. 7 mL) 中の5-(アジドメチル)-5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-2，2-ジメチル-1，3-ジオキサン (5) (482 mg, 1.50 mmol, 1.0 eq.) の溶液及びリン酸緩衝液pH7.4（300 μL）に、2，3-ジクロロ-5，6-ジシアノ-1，4-ベンゾキノン（409 mg, 1.80 mmol, 1.2 eq.）を添加した。室温で45分間撹拌した後、反応混合物をNaHCO3 aq.及びEtOAcに注いだ。 水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のヘキサン/EtOAc (4:1) でカラムクロマトグラフィーにより精製し、(5-（アジドメチル）-2，2-ジメチル-1，3-ジオキサン-5-イル）メタノール (6) (280 mg, 1.39 mmol, 93 %) を無色オイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.72, 3.67 (d, 2H, H-d, J = 11.8 Hz), 3.61 (s, 2H, H-b), 3.53 (s, 2H, H-a), 1.84 (s, 1H, H-c), 1.41 (d, 6H, H-e, J = 3.2 Hz)
2，3，5，6-テトラフルオロフェニル 1-（（5-（((（2-（ジオクチルアミノ）-1，1-ジフルオロ-2-オキソエチル）スルホニル）オキシ）メチル）-2，2-ジメチル-1，3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1H-1，2，3-トリアゾール-4-カルボキシレート （10）の合成
(5-（アジドメチル）-2，2-ジメチル-1，3-ジオキサン-5-イル）メチル 2-（ジオクチルアミノ）-1，1-ジフルオロ-2-オキソエタン-1-スルホン酸（8）
　PhMe（1 mL）中の(5-（アジドメチル）-2，2-ジメチル-1，3-ジオキサン-5-イル）メタノール (6) (35.0mg, 174μmol, 1.0 eq.) 及び2-（ジオクチルアミノ）-1，1-ジフルオロ-2-オキソエタン-1-スルホニルフロリド（7） (110 mg, 191μmol, 1. 1 eq.）の撹拌溶液に、0℃、Ar雰囲気下で1，8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ-7-エン（49.0 μL, 348 μmol, 1.08 g/mL, 2.0 eq.）を添加した。0℃で10分間撹拌した後、反応混合物をNH4Cl aq.及びEtOAcに注いだ。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにヘキサン／EtOAc（9：1）を用いたクロマトグラフィーにより精製し、(5-（アジドメチル）-2，2-ジメチル-1，3-ジオキサン-5-イル）メチル 2-（ジオクチルアミノ）-1，1-ジフルオロ-2-オキソエタン-1-スルホン酸（8）（96.7 mg，166μモル，95％）を無色油状で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.53 (s, 2H, H-b), 3.72 (s, 4H, H-c), 3.57-3.42 (m, 4H, H-e), 1.51-1.66 (m, 4H, H-f), 1.42 (d, 6H, H-d, J = 2.5 Hz), 1.21-1.35 (m, 20H, H-g), 0.85-0.92 (m, H-h, 6H)
2,3,5,6-テトラフルオロフェニルプロピオナート(9)
　DCM (1.5 mL) 中の 2,3,5,6-テトラフルオロフェノール (300 mg, 1.81 mmol, 1.0 eq.) 及びプロピオン酸 (165 mg, 2.35 mmol, 1.3 eq.) の撹拌溶液に、0℃、Ar雰囲気下で、DCM (1.5 mL) 中のDCC (410 mg, 1.99 mmol, 1.1 eq.) 及びDMAP (22.1 mg, 181 μmol, 0.1 eq.) を添加した。室温で24時間撹拌した後、反応混合物をセライト層でろ過し、ろ液を1M HCl aq.及びEtOAcに注いだ。 水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のヘキサン／EtOAc（9：1）カラムクロマトグラフィーで精製し、2,3,5,6-テトラフルオロフェニルプロピオナート (9)（223 mg，1.02 mmol，57% ）を無色油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06 (tt, 1H, H-a, J = 9.8 Hz, 7.1 Hz), 3.24 (s, 1H, H-b)
2，3，5，6-テトラフルオロフェニル 1-（（5-（((（2-（ジオクチルアミノ）-1，1-ジフルオロ-2-オキソエチル）スルホニル）オキシ）メチル）-2，2-ジメチル-1，3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1H-1，2，3-トリアゾール-4-カルボキシレート （10）
　THF（400 μL）中の(5-（アジドメチル）-2，2-ジメチル-1，3-ジオキサン-5-イル）メチル 2-（ジオクチルアミノ）-1，1-ジフルオロ-2-オキソエタン-1-スルホン酸（8）（20．0mg，34．3μmol，1．0eq）及び2,3,5,6-テトラフルオロフェニルプロピオナート(9) （11． 2 mg, 51.5 μmol, 1.5 eq.）の溶液に、水（100 μL）中の硫酸銅（II）五水和物（4.28 mg, 17.2 μmol, 0.5 eq.）及びL-アスコルビン酸ナトリウム（3.40 mg, 17.2 μmol, 0.5 eq.）を添加した。室温で24時間撹拌した後、反応混合物をNaHCO3 aq.及びEtOAcに注いだ。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上のヘキサン／EtOAc（9：1）カラムクロマトグラフィーにより精製し、2，3，5，6-テトラフルオロフェニル 1-（（5-（((（2-（ジオクチルアミノ）-1，1-ジフルオロ-2-オキソエチル）スルホニル）オキシ）メチル）-2，2-ジメチル-1，3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1H-1，2，3-トリアゾール-4-カルボキシレート （10）（15. 5 mg, 19.4 μmol, 56%) を無色オイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H, H-b), 7.09 (tt, 1H, H-a, J = 10 Hz, 7.2 Hz), 4.71 (s, 2H, H-c), 4.50 (s, 2H, H-d), 3.87, 3.73 (d, 2H, H-e, J = 12.4 Hz), 3.41 (m, 4H, H-g), 1.68-1.53 (m, 4H, H-h), 1.50 (d, 6H, H-f, J = 9.2 Hz), 1.22-1,37 (m, 20H, H-i), 0.86-0.94 (m, 6H, H-j)
tert-ブチル（6-（1-（（5-（ヨードメチル）-2，2-ジメチル-1，3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1H-1，2，3-トリアゾール-4-カルボキサミド）-1-（（4-メトキシフェニル）アミノ）-1-オキソヘキサン-2-イル）カルバメート （13）の合成
2，3，5，6-テトラフルオロフェニル 1-（（5-（ヨードメチル）-2，2-ジメチル-1，3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1H-1，2，3-トリアゾール-4-カルボキシレート（11）
　MeCN（1 mL）中の2，3，5，6-テトラフルオロフェニル 1-（（5-（((（2-（ジオクチルアミノ）-1，1-ジフルオロ-2-オキソエチル）スルホニル）オキシ）メチル）-2，2-ジメチル-1，3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1H-1，2，3-トリアゾール-4-カルボキシレート （10）の撹拌溶液に、室温で、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（120 mg, 325 μmol, 2.0 eq.)を添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物をNH4Cl aq.及びEtOAcに注いだ。 水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のヘキサン／EtOAc（9：1）カラムクロマトグラフィーで精製し、2，3，5，6-テトラフルオロフェニル 1-（（5-（ヨードメチル）-2，2-ジメチル-1，3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1H-1，2，3-トリアゾール-4-カルボキシレート（11）(60.0 g, 113 μmol, 70%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H, H-b), 7.07 (tt, 1H, H-a, J = 10 Hz, 7.3 Hz), 4.77 (s, 2H, H-c), 3.82 (d, 2H, H-e, J = 12.4 Hz), 3.82, 3.58 (d, 2H, H-e, J = 12.4 Hz), 3.09 (s, 2H, H-d), 1.49 (d, 6H, H-f)
tert-ブチル（6-（1-（（5-（ヨードメチル）-2，2-ジメチル-1，3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1H-1，2，3-トリアゾール-4-カルボキサミド）-1-（（4-メトキシフェニル）アミノ）-1-オキソヘキサン-2-イル）カルバメート （13）
　EtOH (100 μL)中の2，3，5，6-テトラフルオロフェニル 1-（（5-（ヨードメチル）-2，2-ジメチル-1，3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1H-1，2，3-トリアゾール-4-カルボキシレート（11）（30.0 mg、56.7 μmol, 1.0 eq. ) の撹拌溶液に、室温で、トリエチルアミン (31.6 μL, 0.726 g/mL, 227 μmol, 4 eq.) 及びtert-ブチル（6-アミノ-1-（（4-メトキシフェニル）アミノ）-1-オキソヘキサン-2-イル）カルバメート（12）(39.8 mg, 113 μmol, 2.0 eq.)を添加した。室温で10分間撹拌した後、反応混合物をNH4Cl aq.及びEtOAcに注いだ。 水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をCH3Cl／MeOH（9：1）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、tert-ブチル（6-（1-（（5-（ヨードメチル）-2，2-ジメチル-1，3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1H-1，2，3-トリアゾール-4-カルボキサミド）-1-（（4-メトキシフェニル）アミノ）-1-オキソヘキサン-2-イル）カルバメート （13）（20. 3 mg, 28.4 μmol, 50%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (s, 1H, H-h), 7.42 (d, 2H, H-c, J = 8.8 Hz), (d, 2H, H-c, J = 8.8 Hz), 4.68 (s, 2H, H-i), 4.08-4.12 (m, 1H, H-d), 3.81, 3.61 (d, 2H, H-k, J = 12.2), 3.42 (t, 2H, H-g, J = 6.9 Hz), 3.19 (s, 2H, H-j), 1.47-1.90 (m, 6H, H-f), 1.45 (d, 6H, H-l, J = 3.2 Hz), 1.44 (brs, 9H, H-e)
2，3，4，5，6-ペンタフルオロフェニル 1-（（5-（（（（2-（ジオクチルアミノ）-1，1-ジフルオロ-2-オキソエチル）スルホニル）オキシ）メチル）-2，2-ジメチル-1，3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1H-1，2，3-トリアゾール-4-カルボキシレート(14)の合成
2，3，4，5，6-ペンタフルオロフェニル 1-（（5-（（（（2-（ジオクチルアミノ）-1，1-ジフルオロ-2-オキソエチル）スルホニル）オキシ）メチル）-2，2-ジメチル-1，3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1H-1，2，3-トリアゾール-4-カルボキシレート(14)
　THF（400μL）中の(5-（アジドメチル）-2，2-ジメチル-1，3-ジオキサン-5-イル）メチル 2-（ジオクチルアミノ）-1，1-ジフルオロ-2-オキソエタン-1-スルホン酸 (27.5 mg, 47.2 μmol, 1.0 eq.)及びパーフルオロフェニルプロピオレート (16. 7 mg, 70.8 μmol, 1.5 eq.）の溶液に、水（100 μL）中の硫酸銅（II）五水和物（5.89 mg, 23.6 μmol, 0.5 eq.）及びL-アスコルビン酸ナトリウム（4.76 mg, 17.2 μmol, 0.5 eq.）を添加した。室温で24時間撹拌した後、反応混合物をNaHCO3 aq.及びEtOAcに注いだ。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上のヘキサン／EtOAc（9：1）カラムクロマトグラフィーにより精製し、2，3，4，5，6-ペンタフルオロフェニル 1-（（5-（（（（2-（ジオクチルアミノ）-1，1-ジフルオロ-2-オキソエチル）スルホニル）オキシ）メチル）-2，2-ジメチル-1，3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1H-1，2，3-トリアゾール-4-カルボキシレート(14)（10. 4 mg, 12.7 μmol, 27%)を無色オイルとして得た。
〔実施例２〕　放射性ハロゲン標識化合物の合成
化合物(3)[ 125 I] 2,3,5,6-テトラフルオロフェニル 1-（3-ヒドロキシ-2-（ヒドロキシメチル）-2-（ヨードメチル）プロピル）-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートの作製
　化合物(1) (0.4 mg, 5.0×10-7mol)を1%DIEA/MeCN溶液(50 μl)に溶解させた。溶液に[125I]NaI水溶液（0.5 μl, 61.6 μCi ）を加え、50℃で１時間反応させ化合物(2)を作製した。続けて化合物(2)を含む溶液をWatars社製C18-ODS SEP-PAK(50 mg)に通し、水(1000 μl)で洗浄した。次いで、カラムに6M塩酸（2000 μl）を流し、カラム内に6M塩酸を満たしたまま、室温で10分間静置した。水(1000μl)で洗浄した後、MeCN(150 μl)により抽出し放射化学的収率76.5%で化合物(3)を得た(2 step)。HPLCにてImtakt Unison US-C18 150×4.6 mmを用い、移動相にはA相にMilliQ、B相にMeCNを使用し、0-30分でA相95%、B相5%からA相0%、B相100%まで変化する分析系により、放射化学的純度>99 %であることを確認した（図１）。
化合物(4) [ 125 I] tert-ブチル（6-（1-（（5-（ヨードメチル）-2，2-ジメチル-1，3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1H-1，2，3-トリアゾール-4-カルボキサミド）-1-（（4-メトキシフェニル）アミノ）-1-オキソヘキサン-2-イル）カルバメートの作製
　化合物(1)(0.4 mg, 5.0×10-7mol)を1%DIEA/MeCN溶液(50 μl)に溶解させた。溶液に[125I]NaI水溶液（0.5 μl, 59 μCi ）を加え、50℃で1.5時間反応した。溶液をWaters社製 Oasis HLB 1 cc Vac Cartridge(10 mg)に通し、水(500 μl)で洗浄した。続いてMeCNを流し、30～60 μlを流した画分に化合物(2)を回収した。この溶液にtert-ブチル（6-アミノ-1-（（4-メトキシフェニル）アミノ）-1-オキソヘキサン-2-イル）カルバメートのエタノール溶液(2.0 mg/ml, 30 μl)を加え、37℃で1時間反応し放射化学的収率64.8％で化合物(4)を得た(2 step)。HPLCにてImtakt Unison US-C18 150×4.6 mmを用い、移動相にはA相にMilliQ、B相にMeCNを使用し、0-30分でA相95%、B相5%からA相0%、B相100%まで変化する分析系により、放射化学的純度>99 %であることを確認した（図２）。
〔実施例３〕　トリアゾール基を有する放射性ヨウ素化合物の収率
　トリアゾール基を有する放射性ヨウ素化合物（化合物Ａ）と他の化合物（化合物Ｂ及びＣ）の収率を比較した。
　各化合物の前駆体(0.3 mg, 5.0×10-7mol)を1%DIEA/MeCN溶液(50 μl)に溶解させた。溶液に[125I]NaI水溶液（0.5 μl, 3 μCi ）を加え、50℃で40分反応させた。反応溶液を順相TLC（トルエン：酢酸エチル=4:1（化合物Ｂ、Ｃ）あるいはトルエン：酢酸エチル-7:3（化合物Ａ）にて分析した。
　化合物Ｂ及びＣの収率はそれぞれ49.2%及び23.8%であった。これに対し、トリアゾール基を有する化合物Ａの収率は84.4%であり、化合物Ｂ及びＣに比べ著しく高かった。
〔実施例４〕　ヨウ素標識抗体の作製
125Iヨウ素標識化合物の合成
　化合物（１）（0.4 mg）を1%DIEA/MeCN(50 μl)に溶解させた。さらに、[125I]NaI aq.（0.5μl, 36.8 μCi）を加え、50度、3時間反応させた。メタノールで活性化させたWatars社製C18-ODS SEP-PAK(50mg)に反応溶液を全量加えた。続いて、SEP-PAKを水(1000μl)で洗浄した。さらに、6M塩酸（2000 μl）をSEP-PAKに加え、カラム内に6M塩酸を満たしたまま、室温で10分間静置した。MeCN：H2O, 1:1（500 μl)を用いて、カラム内より溶出させ、化合物（３）（26.0μCi）を得た（放射化学的収率70%）。
標識抗体の作製
　化合物（３）の溶液を窒素ガスにて留去した。本容器にEGFR抗体溶液（ 2 mg/mL, 200μL, 0.16 M ホウ酸緩衝液pH 8-9 ）を加えた。TLCにより反応の進行を確認した。60分後、スピンカラム（Sephadex G50, 0.1 M リン酸 pH 7.4）を用いて精製（1500 rpm, 2 min）することで、放射性標識抗体（8.85μCi）を得た（放射化学的収率 33%）。
〔実施例５〕　211Atアスタチン標識化合物の合成
　化合物（１）（0.4 mg）を1%DIEA/MeCN(50 μl) + 10%アスコルビン酸Na aq.(0.5 μL)に溶解させた。さらに、[211At]At- in MeCN.（5 μl, 0.455 MBq）を加え、50度、1時間反応させた。メタノールで活性化させたWatars社製C18-ODS SEP-PAK(50mg)に反応溶液を全量加えた。続いて、SEP-PAKを水(1000μl)で洗浄した。さらに、6M塩酸（2000 μl）をSEP-PAKに加え、カラム内に6M塩酸を満たしたまま、室温で10分間静置した。MeCN：H2O, 1:1（500 μl)を用いて、カラム内より溶出させ、化合物（３）を0.244 MBqで得た（放射化学的収率53%）。
　本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。
　放射性ハロゲン標識化合物は、医薬として利用できるので、本発明は、医薬に関連する産業分野において利用可能である。

Claims (12)

  1. 　下記の一般式(I)
    〔式中、Ｒ１はハロゲン化物イオンにより求核置換可能な脱離基を表し、Ｒ２はアミノ基により求核アシル置換反応が進行する脱離基を表し、Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子を表す。〕
    で表される化合物。
  2. 　一般式(I)におけるＲ１が、下記の一般式(A)又は(B)
    （式中、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立して、炭素数5～20のアルキル基を表し、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立してハロゲン原子を表し、Ｒ１５は、炭素数4～24のアルキル基、又は、－ＣＯＮＲ１８Ｒ１９[式中、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して、炭素数1～24のアルキル基、又は、置換基で置換されていてもよいアリール基を表す。]を表し、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数1～4のアルキル基、又は炭素数1～4のアルコキシ基を表し、＊は結合部位を表す。）
    で表される基である請求項１に記載の化合物。
  3. 　一般式(I)におけるＲ２が、下記の一般式（C)、（D)、（E)、又は(F)
    （式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５は、それぞれ独立して水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ２６及びＲ２７は、それぞれ独立して水素原子、炭素数1～4のアルキル基、又は置換基で置換されていてもよいアリール基を表し[但し、Ｒ２６及びＲ２７は互いに結合して環を形成してもよい。]、Ｒ２８及びＲ２９は、それぞれ独立して水素原子、炭素数1～4のアルキル基、炭素数1～4のアルコキシ基、アミノ基[但し、アミノ基の1又は2個の水素原子は炭素数1～4のアルキル基に置換されていてもよい。]、又は置換基で置換されていてもよいアリール基を表し[但し、Ｒ２８及びＲ２９は互いに結合して環を形成してもよい。]、Ｒ２１０及びＲ２１１は、それぞれ独立して水素原子、炭素数1～4のアルキル基、又は置換基で置換されていてもよいアリール基を表し[但し、Ｒ２１０及びＲ２１１は互いに結合して環を形成してもよい。]、＊は結合部位を表す。）
    で表される基である請求項１に記載の化合物。
  4. 　下記の一般式(IIa)又は(IIb)
    〔式中、Ｘは放射性ハロゲン原子を表し、Ｒ２はアミノ基により求核アシル置換反応が進行する脱離基を表し、Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子を表す。〕
    で表される化合物。
  5. 　一般式(IIa)又は(IIb)におけるＸが、放射性臭素原子、放射性ヨウ素原子、又は放射性アスタチン原子である請求項４に記載の化合物。
  6. 　一般式(IIa)又は(IIb)におけるＲ２が、下記の一般式（C)、（D)、（E)、又は(F)
    （式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５は、それぞれ独立して水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ２６及びＲ２７は、それぞれ独立して水素原子、炭素数1～4のアルキル基、又は置換基で置換されていてもよいアリール基を表し[但し、Ｒ２６及びＲ２７は互いに結合して環を形成してもよい。]、Ｒ２８及びＲ２９は、それぞれ独立して水素原子、炭素数1～4のアルキル基、炭素数1～4のアルコキシ基、アミノ基[但し、アミノ基の1又は2個の水素原子は炭素数1～4のアルキル基に置換されていてもよい。]、又は置換基で置換されていてもよいアリール基を表し[但し、Ｒ２８及びＲ２９は互いに結合して環を形成してもよい。]、Ｒ２１０及びＲ２１１は、それぞれ独立して水素原子、炭素数1～4のアルキル基、又は置換基で置換されていてもよいアリール基を表し[但し、Ｒ２１０及びＲ２１１は互いに結合して環を形成してもよい。]、＊は結合部位を表す。）
    で表される基である請求項４に記載の化合物。
  7. 　下記の一般式(IIIa)又は(IIIb)
    〔式中、Ｘは放射性ハロゲン原子を表し、Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ４は生理活性物質から誘導される一価の基を表す。〕
    で表される化合物。
  8. 　一般式(IIIa)又は(IIIb)におけるＸが、放射性臭素原子、放射性ヨウ素原子、又は放射性アスタチン原子である請求項７に記載の化合物。
  9. 　一般式(IIIa)又は(IIIb)におけるＲ４が、疾患部位に集積する生理活性物質から誘導される一価の基である請求項７に記載の化合物。
  10. 　一般式(IIIa)又は(IIIb)におけるＲ４が、抗体から誘導される一価の基である請求項７に記載の化合物。
  11. 　請求項４乃至６のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の化合物を放射性ハロゲン化物イオンと反応させる工程を含む方法。
  12. 　請求項７乃至１０のいずれか一項に記載の化合物の製造法であって、請求項４乃至６のいずれか一項に記載の化合物を生理活性物質と反応させる工程を含む方法。
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SUZUKI HIROYUKI, KAIZUKA YUTA, TATSUTA MAHO, TANAKA HIROSHI, WASHIYA NANA, SHIRAKAMI YOSHIFUMI, OOE KAZUHIRO, TOYOSHIMA ATSUSHI, W: "Neopentyl Glycol as a Scaffold to Provide Radiohalogenated Theranostic Pairs of High In Vivo Stability", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 64, no. 21, 11 November 2021 (2021-11-11), US , pages 15846 - 15857, XP093131176, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01147 *

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