JPH06211805A - ペンタエリトリトール誘導体及びこれを含有する低酸素性細胞放射線増感剤 - Google Patents
ペンタエリトリトール誘導体及びこれを含有する低酸素性細胞放射線増感剤Info
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- JPH06211805A JPH06211805A JP684493A JP684493A JPH06211805A JP H06211805 A JPH06211805 A JP H06211805A JP 684493 A JP684493 A JP 684493A JP 684493 A JP684493 A JP 684493A JP H06211805 A JPH06211805 A JP H06211805A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式（１）〔式中、Ｒ1、Ｒ2 及びＲ3 は
水素原子、アシル基、アルキル基、アルケニル基、アル
キニル基、アラルキル基又はアリール基を示し、このう
ち少なくとも２個は同一の基である〕で表わされるペン
タエリトリトール誘導体及びこれを含有する低酸素性細
胞放射線増感剤。 【化１】 【効果】 この化合物は低酸素性の癌細胞に対して優れ
た放射線増感作用を有し、かつ神経毒性等の毒性が低い
ので癌の放射線治療効果増強に有用である。
水素原子、アシル基、アルキル基、アルケニル基、アル
キニル基、アラルキル基又はアリール基を示し、このう
ち少なくとも２個は同一の基である〕で表わされるペン
タエリトリトール誘導体及びこれを含有する低酸素性細
胞放射線増感剤。 【化１】 【効果】 この化合物は低酸素性の癌細胞に対して優れ
た放射線増感作用を有し、かつ神経毒性等の毒性が低い
ので癌の放射線治療効果増強に有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は癌放射線治療において放
射線に対して抵抗を示す低酸素性細胞を再酸素化し放射
線治療の奏効率を向上させ、かつ癌の再発を防止する低
酸素性細胞放射線増感剤に関する。
射線に対して抵抗を示す低酸素性細胞を再酸素化し放射
線治療の奏効率を向上させ、かつ癌の再発を防止する低
酸素性細胞放射線増感剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】癌組織内にある低酸素性細胞は、癌放射
線治療において放射線に対して抵抗性を示し、治療の奏
効率を下げる大きな要因であるとともに、癌再発の重要
な原因である。これに対し、高圧酸素療法などにより低
酸素細胞の再酸素化が図られてきたが、充分に再酸化で
きなかった。
線治療において放射線に対して抵抗性を示し、治療の奏
効率を下げる大きな要因であるとともに、癌再発の重要
な原因である。これに対し、高圧酸素療法などにより低
酸素細胞の再酸素化が図られてきたが、充分に再酸化で
きなかった。
【０００３】近年、電子親和性の高い２−ニトロイミダ
ゾール誘導体に低酸素細胞の放射線に対する感受性を増
大させる作用（低酸素性細胞放射線増感作用）があるこ
とが見出された（特開平１−１１０６７５号公報）。そ
のうち、ミソニダゾール〔１−（２−ニトロ−１−イミ
ダゾリル）−３−メトキシ−２−プロパノール〕は、特
にその作用が強く、広く臨床試験が行なわれたが、蓄積
による神経毒性の発現により開発が中断された。
ゾール誘導体に低酸素細胞の放射線に対する感受性を増
大させる作用（低酸素性細胞放射線増感作用）があるこ
とが見出された（特開平１−１１０６７５号公報）。そ
のうち、ミソニダゾール〔１−（２−ニトロ−１−イミ
ダゾリル）−３−メトキシ−２−プロパノール〕は、特
にその作用が強く、広く臨床試験が行なわれたが、蓄積
による神経毒性の発現により開発が中断された。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、神経毒性がなく、安全性の高い、優れた低酸素性細
胞放射線増感剤を提供することにある。
は、神経毒性がなく、安全性の高い、優れた低酸素性細
胞放射線増感剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは数
多くの２−ニトロイミダゾール誘導体を合成し、低酸素
性細胞放射線増感作用、毒性及び脳への移行性等を指標
としてスクリーニングしてきたところ、２−ニトロイミ
ダゾールのペンタエリトリトール誘導体が、脳への移行
性が少ないため神経毒性がなく、毒性も低く、かつ低酸
素性細胞放射線増感作用が強く、さらに立体異性が存在
しないので工業的に容易に製造し得ることを見出し、本
発明を完成するに至った。
多くの２−ニトロイミダゾール誘導体を合成し、低酸素
性細胞放射線増感作用、毒性及び脳への移行性等を指標
としてスクリーニングしてきたところ、２−ニトロイミ
ダゾールのペンタエリトリトール誘導体が、脳への移行
性が少ないため神経毒性がなく、毒性も低く、かつ低酸
素性細胞放射線増感作用が強く、さらに立体異性が存在
しないので工業的に容易に製造し得ることを見出し、本
発明を完成するに至った。
【０００６】すなわち、本発明は次の一般式（１）
【０００７】
【化２】
【０００８】〔式中、Ｒ1、Ｒ2 及びＲ3 は水素原子、
アシル基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、
アラルキル基又はアリール基を示し、このうち少なくと
も２個は同一の基である〕で表わされるペンタエリトリ
トール誘導体を提供するものである。
アシル基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、
アラルキル基又はアリール基を示し、このうち少なくと
も２個は同一の基である〕で表わされるペンタエリトリ
トール誘導体を提供するものである。
【０００９】また、本発明は上記一般式（１）で表わさ
れるペンタエリトリトール誘導体を有効成分とする低酸
素性細胞放射線増感剤を提供するものである。
れるペンタエリトリトール誘導体を有効成分とする低酸
素性細胞放射線増感剤を提供するものである。
【００１０】本発明化合物を表わす一般式（１）中、Ｒ
1、Ｒ2 及びＲ3 で示されるアシル基としては芳香族ア
シル基、飽和又は不飽和の脂肪族アシル基のいずれも挙
げられるが、脂肪族アシル基、さらに炭素数１〜１８の
直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族アシル基、特に炭素数１〜
８の飽和脂肪族アシル基が好ましい。その具体例として
は、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリ
ル基、バレリル基、カプリル基等が挙げられる。アルキ
ル基としては炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のアルキル
基が挙げられ、その具体例としてはメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘ
キシル基、ｎ−オクチル基等が挙げられる。アルケニル
基としては、炭素数２〜８の直鎖又は分岐鎖のアルケニ
ル基が挙げられ、その具体例としてはビニル基、アリル
基、ブテニル基等が挙げられる。アルキニル基としては
炭素数２〜８の直鎖又は分岐鎖のアルキニル基が挙げら
れ、その具体例としてはプロパルギル基等が挙げられ
る。アラルキル基としてはベンジル基、フェネチル基等
が挙げられ、アリール基としてはフェニル基、トリル
基、ナフチル基等が挙げられる。また、これらのＲ1、
Ｒ2 及びＲ3 のうち少なくとも２個は同一の基である。
1、Ｒ2 及びＲ3 で示されるアシル基としては芳香族ア
シル基、飽和又は不飽和の脂肪族アシル基のいずれも挙
げられるが、脂肪族アシル基、さらに炭素数１〜１８の
直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族アシル基、特に炭素数１〜
８の飽和脂肪族アシル基が好ましい。その具体例として
は、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリ
ル基、バレリル基、カプリル基等が挙げられる。アルキ
ル基としては炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のアルキル
基が挙げられ、その具体例としてはメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘ
キシル基、ｎ−オクチル基等が挙げられる。アルケニル
基としては、炭素数２〜８の直鎖又は分岐鎖のアルケニ
ル基が挙げられ、その具体例としてはビニル基、アリル
基、ブテニル基等が挙げられる。アルキニル基としては
炭素数２〜８の直鎖又は分岐鎖のアルキニル基が挙げら
れ、その具体例としてはプロパルギル基等が挙げられ
る。アラルキル基としてはベンジル基、フェネチル基等
が挙げられ、アリール基としてはフェニル基、トリル
基、ナフチル基等が挙げられる。また、これらのＲ1、
Ｒ2 及びＲ3 のうち少なくとも２個は同一の基である。
【００１１】本発明化合物（１）の代表例としては以下
の化合物を挙げることができる。１−〔３−アセトキシ
−２，２−ビス（アセトキシメチル）プロポキシ〕メチ
ル−２−ニトロイミダゾール、１−〔３−ヒドロキシ−
２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロポキシ〕メチル
−２−ニトロイミダゾール、１−〔３−アリルオキシ−
２，２−ビス（アリルオキシメチル）プロポキシ〕メチ
ル−２−ニトロイミダゾール、１−〔３−ベンジルオキ
シ−２，２−ビス（ベンジルオキシメチル）プロポキ
シ〕メチル−２−ニトロイミダゾール、１−〔３−アセ
トキシ−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロポキ
シ〕メチル−２−ニトロイミダゾール、１−〔３−アリ
ルオキシ−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロポキ
シ〕メチル−２−ニトロイミダゾール、１−〔２，２−
ビス（アセトキシメチル）−３−ヒドロキシプロポキ
シ〕メチル−２−ニトロイミダゾール、１−〔２，２−
ビス（プロピオニルオキシメチル）−３−プロピオニル
オキシプロポキシ〕メチル−２−ニトロイミダゾール、
１−〔３−ベンゾイルオキシ−２，２−ビス（ベンゾイ
ルオキシメチル）プロポキシ〕メチル−２−ニトロイミ
ダゾール、１−〔３−ヒドロキシ−２，２−ビス（ヒド
ロキシメチル）プロポキシ〕メチル−２−ニトロイミダ
ゾール。
の化合物を挙げることができる。１−〔３−アセトキシ
−２，２−ビス（アセトキシメチル）プロポキシ〕メチ
ル−２−ニトロイミダゾール、１−〔３−ヒドロキシ−
２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロポキシ〕メチル
−２−ニトロイミダゾール、１−〔３−アリルオキシ−
２，２−ビス（アリルオキシメチル）プロポキシ〕メチ
ル−２−ニトロイミダゾール、１−〔３−ベンジルオキ
シ−２，２−ビス（ベンジルオキシメチル）プロポキ
シ〕メチル−２−ニトロイミダゾール、１−〔３−アセ
トキシ−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロポキ
シ〕メチル−２−ニトロイミダゾール、１−〔３−アリ
ルオキシ−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロポキ
シ〕メチル−２−ニトロイミダゾール、１−〔２，２−
ビス（アセトキシメチル）−３−ヒドロキシプロポキ
シ〕メチル−２−ニトロイミダゾール、１−〔２，２−
ビス（プロピオニルオキシメチル）−３−プロピオニル
オキシプロポキシ〕メチル−２−ニトロイミダゾール、
１−〔３−ベンゾイルオキシ−２，２−ビス（ベンゾイ
ルオキシメチル）プロポキシ〕メチル−２−ニトロイミ
ダゾール、１−〔３−ヒドロキシ−２，２−ビス（ヒド
ロキシメチル）プロポキシ〕メチル−２−ニトロイミダ
ゾール。
【００１２】本発明化合物（１）は、例えば次の反応式
に従って製造される。
に従って製造される。
【００１３】
【化３】
【００１４】〔式中、Ｒ4 はアシル基、アルキル基、ア
ルケニル基、アルキニル基、アラルキル基又はアリール
基を示し、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｙはトリアルキル
シリル基を示す〕
ルケニル基、アルキニル基、アラルキル基又はアリール
基を示し、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｙはトリアルキル
シリル基を示す〕
【００１５】すなわち、ペンタエリトリトール（２）に
アルカリの存在下ハロゲン化物（３）を反応させ、得ら
れた３置換体（４）にアルカリの存在下メトキシメチル
クロライドを反応させてメトキシメチル体（５）を得、
次いでこれに１−トリアルキルシリル−２−ニトロイミ
ダゾール（６）を反応させることにより、本発明化合物
（１Ａ）が製造される。さらに、化合物（１Ａ）をアル
カリなどで加水分解することにより、Ｒ4 の１〜３個が
水素原子である本発明化合物が得られる。
アルカリの存在下ハロゲン化物（３）を反応させ、得ら
れた３置換体（４）にアルカリの存在下メトキシメチル
クロライドを反応させてメトキシメチル体（５）を得、
次いでこれに１−トリアルキルシリル−２−ニトロイミ
ダゾール（６）を反応させることにより、本発明化合物
（１Ａ）が製造される。さらに、化合物（１Ａ）をアル
カリなどで加水分解することにより、Ｒ4 の１〜３個が
水素原子である本発明化合物が得られる。
【００１６】３置換体（４）を得る反応は、Ｒ4 がアシ
ル基である場合には通常のエステル合成法に従い、弱ア
ルカリの存在下に行なえばよい。また、Ｒ4 がアルキル
基等のアシル基以外の基である場合には水素化ナトリウ
ム等の強塩基の存在下に行なう。３置換体（４）とメト
キシメチルクロライドとの反応は、水素化ナトリウム等
の強塩基の存在下に室温〜還流温度で１〜２０時間反応
させるのが好ましい。また、メトキシメチル体（５）と
１−トリアルキルシリル−２−ニトロイミダゾール
（６）との反応は氷冷下〜室温下で数分〜数時間攪拌す
ればよい。
ル基である場合には通常のエステル合成法に従い、弱ア
ルカリの存在下に行なえばよい。また、Ｒ4 がアルキル
基等のアシル基以外の基である場合には水素化ナトリウ
ム等の強塩基の存在下に行なう。３置換体（４）とメト
キシメチルクロライドとの反応は、水素化ナトリウム等
の強塩基の存在下に室温〜還流温度で１〜２０時間反応
させるのが好ましい。また、メトキシメチル体（５）と
１−トリアルキルシリル−２−ニトロイミダゾール
（６）との反応は氷冷下〜室温下で数分〜数時間攪拌す
ればよい。
【００１７】上記反応は、すべての工程を連続して行な
うことも、またそれぞれ中間体を単離しつつ行なっても
よい。また、反応混合物からの目的物の単離は、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶などにより容易
に行なうことができる。
うことも、またそれぞれ中間体を単離しつつ行なっても
よい。また、反応混合物からの目的物の単離は、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶などにより容易
に行なうことができる。
【００１８】かくして得られる本発明化合物（１）は、
後記実施例に示すように優れた低酸素性細胞放射線増感
作用を有し、かつ毒性が弱く、脳内への移行性が少なく
安全性も高いため低酸素性放射線増感剤として有用であ
る。
後記実施例に示すように優れた低酸素性細胞放射線増感
作用を有し、かつ毒性が弱く、脳内への移行性が少なく
安全性も高いため低酸素性放射線増感剤として有用であ
る。
【００１９】本発明化合物（１）を低酸素性細胞放射線
増感剤として使用する場合、その投与量は患者の年令、
体重、性別、投与方法、体調、症状等により異なるが成
人１人１日あたり経口投与の場合１０mg〜３０００mg、
非経口投与の場合５mg〜２０００mgが適当である。
増感剤として使用する場合、その投与量は患者の年令、
体重、性別、投与方法、体調、症状等により異なるが成
人１人１日あたり経口投与の場合１０mg〜３０００mg、
非経口投与の場合５mg〜２０００mgが適当である。
【００２０】本発明化合物（１）は通常の方法で錠剤、
顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐剤等の
種々の剤形とすることができる。固形製剤を製造するに
は、化合物（１）に賦形剤、さらに必要に応じて結合
剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、増量剤、被
覆剤、糖衣剤などを加えた後、常法にのっとり錠剤、顆
粒剤、散剤、カプセル剤、坐剤とすることが好ましい。
注射剤を調製する場合は化合物（１）を注射様生理食塩
水などの水性担体にあらかじめ溶解分散、乳化等するか
又は注射様の粉末にして用事に溶解等すればよい。注射
剤の投与方法としては静脈内投与、動脈内投与、門脈内
投与、腹腔内投与、皮下投与、病巣内直接投与等が挙げ
られる。
顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐剤等の
種々の剤形とすることができる。固形製剤を製造するに
は、化合物（１）に賦形剤、さらに必要に応じて結合
剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、増量剤、被
覆剤、糖衣剤などを加えた後、常法にのっとり錠剤、顆
粒剤、散剤、カプセル剤、坐剤とすることが好ましい。
注射剤を調製する場合は化合物（１）を注射様生理食塩
水などの水性担体にあらかじめ溶解分散、乳化等するか
又は注射様の粉末にして用事に溶解等すればよい。注射
剤の投与方法としては静脈内投与、動脈内投与、門脈内
投与、腹腔内投与、皮下投与、病巣内直接投与等が挙げ
られる。
【００２１】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではな
い。
が、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではな
い。
【００２２】実施例１ １−〔３−アセトキシ−２，２−ビス（アセトキシメチ
ル）プロポキシ〕メチル−２−ニトロイミダゾール〔化
合物１〕の合成：１３．６ｇのペンタエリトリトールを
５０mlのピリジンと５０mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド中に分散させ、３０mlの無水酢酸を加え室温で２４
時間攪拌した。減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒、ベンゼン：酢酸エチル＝１：１）
で精製し、ペンタエリトリトール トリアセテート１
４．６ｇを得た。これを２００mlのＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドに溶解し、水素化ナトリウム２．０ｇを加え
その後氷冷下で５０mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
で希釈した。メトキシメチルクロライド４．５ｇを滴下
し、室温で６時間攪拌し、減圧濃縮の後にシリカゲルク
ロマトグラフィーにて（溶出溶媒、ベンゼン：酢酸エチ
ル＝４：１）で精製して１２．７ｇの３−アセトキシ−
２，２−ビス（アセトキシメチル）プロピル プロピル
メトキシメチル エーテルを得た。２．８ｇの２−ニ
トロイミダゾールをＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセ
トアミドでトリメチルシリル化した後５０mlのアセトニ
トリルで希釈し、７．３ｇの３−アセトキシ−２，２−
ビス（アセトキシメチル）プロピル プロピル メトキ
シメチル エーテルを加え、氷冷下１０mlのトリメチル
シリルトリフレートを滴下し、室温で６時間攪拌した。
反応終了後減圧濃縮し、これを酢酸エチル２００mlで溶
解した後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水
で洗浄した。有機相を減圧濃縮したのちシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ベンゼン：酢酸エチ
ル＝１：１）で精製し、５．１ｇの１−〔３−アセトキ
シ−２，２−ビス（アセトキシメチル）プロポキシ〕メ
チル−２−ニトロイミダゾールを無色の粘稠物質として
得た。
ル）プロポキシ〕メチル−２−ニトロイミダゾール〔化
合物１〕の合成：１３．６ｇのペンタエリトリトールを
５０mlのピリジンと５０mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド中に分散させ、３０mlの無水酢酸を加え室温で２４
時間攪拌した。減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒、ベンゼン：酢酸エチル＝１：１）
で精製し、ペンタエリトリトール トリアセテート１
４．６ｇを得た。これを２００mlのＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドに溶解し、水素化ナトリウム２．０ｇを加え
その後氷冷下で５０mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
で希釈した。メトキシメチルクロライド４．５ｇを滴下
し、室温で６時間攪拌し、減圧濃縮の後にシリカゲルク
ロマトグラフィーにて（溶出溶媒、ベンゼン：酢酸エチ
ル＝４：１）で精製して１２．７ｇの３−アセトキシ−
２，２−ビス（アセトキシメチル）プロピル プロピル
メトキシメチル エーテルを得た。２．８ｇの２−ニ
トロイミダゾールをＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセ
トアミドでトリメチルシリル化した後５０mlのアセトニ
トリルで希釈し、７．３ｇの３−アセトキシ−２，２−
ビス（アセトキシメチル）プロピル プロピル メトキ
シメチル エーテルを加え、氷冷下１０mlのトリメチル
シリルトリフレートを滴下し、室温で６時間攪拌した。
反応終了後減圧濃縮し、これを酢酸エチル２００mlで溶
解した後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水
で洗浄した。有機相を減圧濃縮したのちシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ベンゼン：酢酸エチ
ル＝１：１）で精製し、５．１ｇの１−〔３−アセトキ
シ−２，２−ビス（アセトキシメチル）プロポキシ〕メ
チル−２−ニトロイミダゾールを無色の粘稠物質として
得た。
【００２３】NMR δppm(CDCl3)：2.069(s,9H), 3.546
(s,2H), 4.112(s,6H), 5.725(s,2H), 7.211(s,1H),7.24
2(s,1H) Mass：388(M+H)
(s,2H), 4.112(s,6H), 5.725(s,2H), 7.211(s,1H),7.24
2(s,1H) Mass：388(M+H)
【００２４】実施例２ １−〔３−ヒドロキシ−２，２−ビス（ヒドロキシメチ
ル）プロポキシ〕メチル−２−ニトロイミダゾール〔化
合物２〕の合成：３．９ｇの１−〔３−アセトキシ−
２，２−ビス（アセトキシメチル）プロポキシ〕メチル
−２−ニトロイミダゾールを１００mlのメタノールに溶
解し、これに２０mlのトリエチルアミンと２０mlの水を
加え３時間加熱還流した。反応物を減圧濃縮後、分取液
体クロマトグラフィー（ＯＤＳ、５０×３００mm，５％
アセトニトリル水溶液，流速３０ml／min，ＵＶ３２
０）で精製した。溶出溶媒を減圧留去後エタノールより
再結晶し、２．１ｇの１−〔３−ヒドロキシ−２，２−
ビス（ヒドロキシメチル）プロポキシ〕メチル−２−ニ
トロイミダゾールを得た。
ル）プロポキシ〕メチル−２−ニトロイミダゾール〔化
合物２〕の合成：３．９ｇの１−〔３−アセトキシ−
２，２−ビス（アセトキシメチル）プロポキシ〕メチル
−２−ニトロイミダゾールを１００mlのメタノールに溶
解し、これに２０mlのトリエチルアミンと２０mlの水を
加え３時間加熱還流した。反応物を減圧濃縮後、分取液
体クロマトグラフィー（ＯＤＳ、５０×３００mm，５％
アセトニトリル水溶液，流速３０ml／min，ＵＶ３２
０）で精製した。溶出溶媒を減圧留去後エタノールより
再結晶し、２．１ｇの１−〔３−ヒドロキシ−２，２−
ビス（ヒドロキシメチル）プロポキシ〕メチル−２−ニ
トロイミダゾールを得た。
【００２５】NMR δppm(DMSO)：3.286(t,6H), 3.467(s,
2H), 4.194-4.333(m,3H), 5.721(s,2H),7.433(s,1H),
7.861(s,1H) Mass：262(M+H) 元素分析値：N 16.25％, C 41.23％, H 5.81％
2H), 4.194-4.333(m,3H), 5.721(s,2H),7.433(s,1H),
7.861(s,1H) Mass：262(M+H) 元素分析値：N 16.25％, C 41.23％, H 5.81％
【００２６】実施例３ 急性毒性：５週令のＩＣＲマウス（♂，体重２０〜２５
ｇ）を用いて本発明化合物の急性毒性を検討した。投与
は化合物１はピーナッツオイルに１００mg／mlの濃度で
溶解し、化合物２は生理食塩水に１００mg／mlの濃度で
溶解し検体とした。それぞれピーナッツオイル及び生理
食塩水を対照とした。投与経路は化合物１は経口及び腹
腔内、化合物２は経口、腹腔内及び静脈内を検討した。
最大投与量は１０００mg／kgとした。観察は投与後１４
日間行なった。その結果、化合物１及び化合物２のＬＤ
50値はいずれの投与経路においても１０００mg／kg以上
であり、安全性が高いことが判明した。
ｇ）を用いて本発明化合物の急性毒性を検討した。投与
は化合物１はピーナッツオイルに１００mg／mlの濃度で
溶解し、化合物２は生理食塩水に１００mg／mlの濃度で
溶解し検体とした。それぞれピーナッツオイル及び生理
食塩水を対照とした。投与経路は化合物１は経口及び腹
腔内、化合物２は経口、腹腔内及び静脈内を検討した。
最大投与量は１０００mg／kgとした。観察は投与後１４
日間行なった。その結果、化合物１及び化合物２のＬＤ
50値はいずれの投与経路においても１０００mg／kg以上
であり、安全性が高いことが判明した。
【００２７】
【表１】
【００２８】実施例４ 低酸素性細胞放射線増感作用：チャイニーズハムスター
Ｖ７９肺線維芽細胞を腫瘍細胞として用い放射線増感効
果を検討した。すなわち最終濃度が１mMになる様に被験
化合物を加えた、４×１０5個／mlの濃度のＶ７９細胞
のＭＥＭ懸濁液を５％ＣＯ2含有のＮ2ガス気流下、室温
で１時間軽く振とうして低酸素性細胞懸濁液を得た。こ
れに対してγ線照射を行ない、コロニー形成法により、
線量−生存率曲線を求めた。この線量−生存率曲線よ
り、被験化合物無添加時の低酸素性細胞の生存率を１％
下げさせる放射線量を被験化合物添加時の低酸素性細胞
の生存率を１％下げさせる放射線量で除した値を求めて
増感率とした。その結果、表２に示すように本発明化合
物は優れた低酸素性細胞放射線増感作用を有していた。
Ｖ７９肺線維芽細胞を腫瘍細胞として用い放射線増感効
果を検討した。すなわち最終濃度が１mMになる様に被験
化合物を加えた、４×１０5個／mlの濃度のＶ７９細胞
のＭＥＭ懸濁液を５％ＣＯ2含有のＮ2ガス気流下、室温
で１時間軽く振とうして低酸素性細胞懸濁液を得た。こ
れに対してγ線照射を行ない、コロニー形成法により、
線量−生存率曲線を求めた。この線量−生存率曲線よ
り、被験化合物無添加時の低酸素性細胞の生存率を１％
下げさせる放射線量を被験化合物添加時の低酸素性細胞
の生存率を１％下げさせる放射線量で除した値を求めて
増感率とした。その結果、表２に示すように本発明化合
物は優れた低酸素性細胞放射線増感作用を有していた。
【００２９】
【表２】
【００３０】実施例５ 脳内移行性：ＩＣＲマウスを用いて本発明化合物の脳内
移行性を検討した。ＩＣＲマウスは５週令の雄で体重２
０〜２５ｇのものを用いた。化合物１はピーナッツオイ
ルに２０mg／mlの濃度になるよう溶解し、化合物２は生
理食塩水中に２０mg／mlの濃度になるよう溶解した。そ
れぞれの検体を２００mg／kgの投与量になるようにマウ
スに腹腔内投与し、投与６０分後にと殺し、脳をとり出
し５mlのメタノールを加えホモジナイズし６０００r.p.
m.で５分間遠心分離後上清をＨＰＬＣで定量した。ＨＰ
ＬＣ条件は、カラム：ＯＤＳ４．６×１５０mm、カラム
温度：４０℃、移動相：３％アセトニトリル水溶液、流
速：１ml／min、注入量：１０μｌ、検知：ＵＶ３２０
であった。定量方法は絶対検量線法によった。なお、対
照としてはミソニダゾールを２００mg／kgで生理食塩水
に溶解して腹腔内投与したものを用いた。ミソニダゾー
ルの分析条件は移動相を２０％アセトニトリル水溶液に
変えた以外は上記の条件と同じとした。その結果、表３
に示すように本発明化合物はミソニダゾールよりも脳内
移行性が明らかに低く、神経毒性が低いことが判明し
た。
移行性を検討した。ＩＣＲマウスは５週令の雄で体重２
０〜２５ｇのものを用いた。化合物１はピーナッツオイ
ルに２０mg／mlの濃度になるよう溶解し、化合物２は生
理食塩水中に２０mg／mlの濃度になるよう溶解した。そ
れぞれの検体を２００mg／kgの投与量になるようにマウ
スに腹腔内投与し、投与６０分後にと殺し、脳をとり出
し５mlのメタノールを加えホモジナイズし６０００r.p.
m.で５分間遠心分離後上清をＨＰＬＣで定量した。ＨＰ
ＬＣ条件は、カラム：ＯＤＳ４．６×１５０mm、カラム
温度：４０℃、移動相：３％アセトニトリル水溶液、流
速：１ml／min、注入量：１０μｌ、検知：ＵＶ３２０
であった。定量方法は絶対検量線法によった。なお、対
照としてはミソニダゾールを２００mg／kgで生理食塩水
に溶解して腹腔内投与したものを用いた。ミソニダゾー
ルの分析条件は移動相を２０％アセトニトリル水溶液に
変えた以外は上記の条件と同じとした。その結果、表３
に示すように本発明化合物はミソニダゾールよりも脳内
移行性が明らかに低く、神経毒性が低いことが判明し
た。
【００３１】
【表３】
【００３２】
【発明の効果】本発明化合物（１）は、低酸素性癌細胞
に対して優れた放射線増感作用を示し、かつ安全性、特
に神経系への安全性が極めて高いので、放射線に対して
強い抵抗を示す癌の治療に有用であるため、数十万にの
ぼる癌患者の放射線治療に極めて有意義である。
に対して優れた放射線増感作用を示し、かつ安全性、特
に神経系への安全性が極めて高いので、放射線に対して
強い抵抗を示す癌の治療に有用であるため、数十万にの
ぼる癌患者の放射線治療に極めて有意義である。
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2 及びＲ3 は水素原子、アシル基、ア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基
又はアリール基を示し、このうち少なくとも２個は同一
の基である〕で表わされるペンタエリトリトール誘導
体。 - 【請求項２】 請求項１記載のペンタエリトリトール誘
導体を有効成分とする低酸素性細胞放射線増感剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP684493A JPH06211805A (ja) | 1993-01-19 | 1993-01-19 | ペンタエリトリトール誘導体及びこれを含有する低酸素性細胞放射線増感剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP684493A JPH06211805A (ja) | 1993-01-19 | 1993-01-19 | ペンタエリトリトール誘導体及びこれを含有する低酸素性細胞放射線増感剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06211805A true JPH06211805A (ja) | 1994-08-02 |
Family
ID=11649558
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP684493A Pending JPH06211805A (ja) | 1993-01-19 | 1993-01-19 | ペンタエリトリトール誘導体及びこれを含有する低酸素性細胞放射線増感剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06211805A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0717040A1 (en) | 1994-12-14 | 1996-06-19 | Japan Tobacco Inc. | Thiazine or thiazepine derivatives which inhibit NOS |
| WO2013042668A1 (ja) * | 2011-09-22 | 2013-03-28 | 日本メジフィジックス株式会社 | 放射性フッ素標識化合物 |
-
1993
- 1993-01-19 JP JP684493A patent/JPH06211805A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0717040A1 (en) | 1994-12-14 | 1996-06-19 | Japan Tobacco Inc. | Thiazine or thiazepine derivatives which inhibit NOS |
| WO2013042668A1 (ja) * | 2011-09-22 | 2013-03-28 | 日本メジフィジックス株式会社 | 放射性フッ素標識化合物 |
| JP5208328B1 (ja) * | 2011-09-22 | 2013-06-12 | 日本メジフィジックス株式会社 | 放射性フッ素標識化合物 |
| US9107964B2 (en) | 2011-09-22 | 2015-08-18 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Radioactive fluorine-labeled compound |
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