JP2001011052A - １１ｃ標識化合物と脳内ｎｍｄａ受容体の測定方法 - Google Patents
１１ｃ標識化合物と脳内ｎｍｄａ受容体の測定方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ＮＭＤＡ受容体グリシンサイトアンタゴニス
トの標識化合物の脳内移行性を改善する。 【解決手段】 次式（Ｉ） 【化１】 （式中のＲは炭化水素基を示す。）で表わされる11Ｃ標
識エステル化合物を提供する。
トの標識化合物の脳内移行性を改善する。 【解決手段】 次式（Ｉ） 【化１】 （式中のＲは炭化水素基を示す。）で表わされる11Ｃ標
識エステル化合物を提供する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】この出願の発明は、11Ｃ標識
化合物とこの標識化合物を用いた脳内Ｎ−メチル−Ｄ−
アスパラテート（ＮＭＤＡ）受容体の測定方法に関する
ものである。
化合物とこの標識化合物を用いた脳内Ｎ−メチル−Ｄ−
アスパラテート（ＮＭＤＡ）受容体の測定方法に関する
ものである。
【０００２】
【従来の技術とその課題】Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラテ
ート（Ｎ−methyl−Ｄ−aspartate ）（ＮＭＤＡ）受容
体は、精神分裂病をはじめとする精神神経疾患や脳機能
に深く関係する物質として知られており、このＮＭＤＡ
受容体の脳内での変化をin vivo でＰＥＴやＳＰＥＣＴ
でイメージングするための放射性リガンド類についての
検討が精力的に進められてきている。
ート（Ｎ−methyl−Ｄ−aspartate ）（ＮＭＤＡ）受容
体は、精神分裂病をはじめとする精神神経疾患や脳機能
に深く関係する物質として知られており、このＮＭＤＡ
受容体の脳内での変化をin vivo でＰＥＴやＳＰＥＣＴ
でイメージングするための放射性リガンド類についての
検討が精力的に進められてきている。
【０００３】そして、ＮＭＤＡ受容体についてはその規
制サイトとしてＬ−グルタメート結合部位とグリシン結
合部位があることが知られていることから、たとえばこ
れまでにも、グリシン結合部位に親和性を有するグリシ
ンサイトアンタゴニストが合成されてきている。なかで
も、次式（II)
制サイトとしてＬ−グルタメート結合部位とグリシン結
合部位があることが知られていることから、たとえばこ
れまでにも、グリシン結合部位に親和性を有するグリシ
ンサイトアンタゴニストが合成されてきている。なかで
も、次式（II)
【０００４】
【化２】
【０００５】において、Ｘ＝Ｏ、Ｒ1 ＝ＯＨ、Ｒ2 ＝Ｈ
の化合物（Ｌ−７０１，３２４）並びにＸ＝ＣＨ2 、Ｒ
1 ＝ＯＨ、Ｒ2 ＝ＯＣＨ3 の化合物（Ｌ−７０３，７１
７）のような、３−置換−４−ヒドロキシキノリン−２
（１Ｈ）−オン類は、in vitroおよびin vivo の双方に
おいて最も有望なグリシンサイトアンタゴニストである
とされている(J. Med. Chem.３７；１４０２（１９９
４））。
の化合物（Ｌ−７０１，３２４）並びにＸ＝ＣＨ2 、Ｒ
1 ＝ＯＨ、Ｒ2 ＝ＯＣＨ3 の化合物（Ｌ−７０３，７１
７）のような、３−置換−４−ヒドロキシキノリン−２
（１Ｈ）−オン類は、in vitroおよびin vivo の双方に
おいて最も有望なグリシンサイトアンタゴニストである
とされている(J. Med. Chem.３７；１４０２（１９９
４））。
【０００６】また、前記のＬ−７０３，７１７について
は、最近、11Ｃ核種によって標識されたものが報告され
ている(Quant. Func. Brain Imaging with ＰＥＴ １
９９８：２９９）。この標識化によって、ＮＭＤＡ受容
体のグリシン結合部位に高親和性を有するアンタゴニス
トをトレーサーとし、その挙動をＰＥＴやＳＰＥＣＴに
よって測定しイメージングすることで、ＮＭＤＡ受容体
の変化から、精神神経疾患の病態解明や高次脳機能の解
明が大きく進展することが期待された。
は、最近、11Ｃ核種によって標識されたものが報告され
ている(Quant. Func. Brain Imaging with ＰＥＴ １
９９８：２９９）。この標識化によって、ＮＭＤＡ受容
体のグリシン結合部位に高親和性を有するアンタゴニス
トをトレーサーとし、その挙動をＰＥＴやＳＰＥＣＴに
よって測定しイメージングすることで、ＮＭＤＡ受容体
の変化から、精神神経疾患の病態解明や高次脳機能の解
明が大きく進展することが期待された。
【０００７】しかしながら、実際には、11Ｃ核種により
標識化したＬ−７０３，７１７化合物は、ラットでの検
討によって、ＢＢＢ(blood-brain barrier) の透過性が
乏しく、実用的なものではないという問題があった。そ
こで、このようなＢＢＢ透過性の問題を解決するための
検討が進められており、その成果として、血液凝固阻止
薬として知られているWarfarinを併用することにより、
11Ｃ核種標識した〔11Ｃ〕Ｌ−７０３，７１７の脳内取
り込み量が増大することが見出されている。
標識化したＬ−７０３，７１７化合物は、ラットでの検
討によって、ＢＢＢ(blood-brain barrier) の透過性が
乏しく、実用的なものではないという問題があった。そ
こで、このようなＢＢＢ透過性の問題を解決するための
検討が進められており、その成果として、血液凝固阻止
薬として知られているWarfarinを併用することにより、
11Ｃ核種標識した〔11Ｃ〕Ｌ−７０３，７１７の脳内取
り込み量が増大することが見出されている。
【０００８】だが、このようなWarfarinの併用は、実際
的には制約要因となることから、Warfarinの併用ではな
しに、化合物そのものに、ＢＢＢ透過性を増大させるこ
とのできる機能を持たせることが重要な開発課題となっ
ていた。すなわち、ＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位
に高親和性を有し、放射性標識によってＰＥＴ等による
非侵襲的測定を可能とするとともに、脳内ＢＢＢ透過性
にも優れた新しい化合物を提供することである。
的には制約要因となることから、Warfarinの併用ではな
しに、化合物そのものに、ＢＢＢ透過性を増大させるこ
とのできる機能を持たせることが重要な開発課題となっ
ていた。すなわち、ＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位
に高親和性を有し、放射性標識によってＰＥＴ等による
非侵襲的測定を可能とするとともに、脳内ＢＢＢ透過性
にも優れた新しい化合物を提供することである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】この出願の発明は、上記
のとおりの課題を解決するために、脳内Ｎ−メチル−Ｄ
−アスパラテート（ＮＭＤＡ）受容体のグリシンサイト
アンタゴニスト等として有用な、次式（Ｉ）
のとおりの課題を解決するために、脳内Ｎ−メチル−Ｄ
−アスパラテート（ＮＭＤＡ）受容体のグリシンサイト
アンタゴニスト等として有用な、次式（Ｉ）
【００１０】
【化３】
【００１１】（式中のＲは炭化水素基を示す。）で表わ
される11Ｃ標識化合物を提供する。また、この出願の発
明は、この11Ｃ標識化合物をアンタゴニストとしての有
効成分とするＮＭＤＡ受容体の測定試薬と、これを用い
てのＰＥＴ等による非侵襲的な脳内ＮＭＤＡ受容体の測
定方法をも提供する。
される11Ｃ標識化合物を提供する。また、この出願の発
明は、この11Ｃ標識化合物をアンタゴニストとしての有
効成分とするＮＭＤＡ受容体の測定試薬と、これを用い
てのＰＥＴ等による非侵襲的な脳内ＮＭＤＡ受容体の測
定方法をも提供する。
【００１２】以上のとおりのこの出願の発明は、前記の
とおりの特有な11Ｃ標識エステル化合物は、Warfarinを
用いなくとも、ＢＢＢ透過性を大幅に向上させて、〔11
Ｃ〕Ｌ−７０３，７１７化合物の脳内取り込み量を顕著
に増大させるとの、この出願の発明者により見出された
新しい知見に基づいて完成されたものである。脳内取り
込み量の増大は、生体内でイオン化する前記式（II）で
表わされる化合物の水酸基（Ｒ1 ）をエステル基で保護
したことによる脂溶性の増大によるものと考えられる。
とおりの特有な11Ｃ標識エステル化合物は、Warfarinを
用いなくとも、ＢＢＢ透過性を大幅に向上させて、〔11
Ｃ〕Ｌ−７０３，７１７化合物の脳内取り込み量を顕著
に増大させるとの、この出願の発明者により見出された
新しい知見に基づいて完成されたものである。脳内取り
込み量の増大は、生体内でイオン化する前記式（II）で
表わされる化合物の水酸基（Ｒ1 ）をエステル基で保護
したことによる脂溶性の増大によるものと考えられる。
【００１３】
【発明の実施の形態】この出願の発明は上記のとおりの
特徴をもつものであるが、以下にその実施の形態につい
て説明する。まず、前記の式（Ｉ）として表わされるこ
の発明の11Ｃ標識化合物についてはは、エステル基を構
成する符号Ｒは炭化水素基であるが、より適当には脂肪
族基であり、さらには低級アルキル基である。
特徴をもつものであるが、以下にその実施の形態につい
て説明する。まず、前記の式（Ｉ）として表わされるこ
の発明の11Ｃ標識化合物についてはは、エステル基を構
成する符号Ｒは炭化水素基であるが、より適当には脂肪
族基であり、さらには低級アルキル基である。
【００１４】具体的には、炭素数１〜４の低級アルキル
基、なかでもメチル基がより好適なものとして例示され
る。もちろん、炭化水素基は、この発明の所期の目的に
沿うものであれば、適宜な置換基を有していてもよい。
そして、この発明の11Ｃ標識化エステル化合物は、従来
公知の方法をはじめとして各種の方法により製造するこ
とができる。たとえば前記したとおりの、式（II）に示
した化合物（１）（Ｘ＝ＣＨ2 、Ｒ1 ＝ＯＨ、Ｒ2 ＝Ｏ
Ｈ）を出発物質として、Ｒ2 基のメトキシ基として−Ｏ
11ＣＨ3 基の導入、その後のＲ1 のＯＨ基のエステル化
反応として製造することができる。
基、なかでもメチル基がより好適なものとして例示され
る。もちろん、炭化水素基は、この発明の所期の目的に
沿うものであれば、適宜な置換基を有していてもよい。
そして、この発明の11Ｃ標識化エステル化合物は、従来
公知の方法をはじめとして各種の方法により製造するこ
とができる。たとえば前記したとおりの、式（II）に示
した化合物（１）（Ｘ＝ＣＨ2 、Ｒ1 ＝ＯＨ、Ｒ2 ＝Ｏ
Ｈ）を出発物質として、Ｒ2 基のメトキシ基として−Ｏ
11ＣＨ3 基の導入、その後のＲ1 のＯＨ基のエステル化
反応として製造することができる。
【００１５】この発明の11Ｃ標識エステル化合物は、〔
11Ｃ〕Ｌ−７０３，７１７の化合物のプロドラッグとし
ての性格をもつと言ってもよい。この発明の11Ｃ標識エ
ステル化合物は、脳内移行性の向上を図るとともに、脳
内ＮＭＤＡ受容体の測定をも可能としている。ＰＥＴや
ＳＰＥＣＴによる測定でイメージング（画像化）が可能
とされるのである。
11Ｃ〕Ｌ−７０３，７１７の化合物のプロドラッグとし
ての性格をもつと言ってもよい。この発明の11Ｃ標識エ
ステル化合物は、脳内移行性の向上を図るとともに、脳
内ＮＭＤＡ受容体の測定をも可能としている。ＰＥＴや
ＳＰＥＣＴによる測定でイメージング（画像化）が可能
とされるのである。
【００１６】そこで以下に実施例を示し、さらに詳しく
この発明の実施の形態について説明する。
この発明の実施の形態について説明する。
【００１７】
【実施例】（実施例）前記式（II）において、Ｘ＝ＣＨ
2 、Ｒ1 ＝ＯＨ、Ｒ2 ＝ＯＨの前駆体化合物（１）を用
いて、次の反応式に従ってこの発明のアセチルエステル
化合物を製造した。
2 、Ｒ1 ＝ＯＨ、Ｒ2 ＝ＯＨの前駆体化合物（１）を用
いて、次の反応式に従ってこの発明のアセチルエステル
化合物を製造した。
【００１８】
【化４】
【００１９】すなわち、まず、上記の前駆体化合物をＤ
ＭＦ溶媒（３００μｌ）中で、〔11Ｃ〕ＣＨ3 ＩとＮａ
Ｈ（約５当量）とにより３０℃で３分間反応させて、Ｒ
2 のＯＨ基を−Ｏ11ＣＨ3 にメチル化した後に、無水酢
酸とピリジンの混合溶液（容量比２／１、３００μＬ）
を添加し、反応混合液を８０℃の温度で５分間加熱し
た。
ＭＦ溶媒（３００μｌ）中で、〔11Ｃ〕ＣＨ3 ＩとＮａ
Ｈ（約５当量）とにより３０℃で３分間反応させて、Ｒ
2 のＯＨ基を−Ｏ11ＣＨ3 にメチル化した後に、無水酢
酸とピリジンの混合溶液（容量比２／１、３００μＬ）
を添加し、反応混合液を８０℃の温度で５分間加熱し
た。
【００２０】反応混合液を、次いでＨＰＬＣカラム（Ｊ
ＡＳＣＯ ＭｅｇａＰａｋ ＳＩＬＣ１８）に導入し、
ＣＨ3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏ／Ｃ−ＨＣｌ（容量比５０／５０／
０．１）により、流速６ｍｌ／ｍｉｎで溶出させた。ア
セチル−Ｌ−７０３，７１７の化合物と同じ滞留時間の
放射性分画を回収した。次いで、蒸発乾燥および生理食
塩水で回収してアセチル−〔11Ｃ〕Ｌ−７０３，７１７
標識エステル化合物を得た。〔11Ｃ〕Ｌ−７０３，７１
７化合物からエステル体への転化率はほぼ定量的であっ
た。
ＡＳＣＯ ＭｅｇａＰａｋ ＳＩＬＣ１８）に導入し、
ＣＨ3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏ／Ｃ−ＨＣｌ（容量比５０／５０／
０．１）により、流速６ｍｌ／ｍｉｎで溶出させた。ア
セチル−Ｌ−７０３，７１７の化合物と同じ滞留時間の
放射性分画を回収した。次いで、蒸発乾燥および生理食
塩水で回収してアセチル−〔11Ｃ〕Ｌ−７０３，７１７
標識エステル化合物を得た。〔11Ｃ〕Ｌ−７０３，７１
７化合物からエステル体への転化率はほぼ定量的であっ
た。
【００２１】得られたアセチル−〔11Ｃ〕Ｌ−７０３，
７１７化合物の放射化学的純度はＨＰＬＣ分析（ＪＡＳ
ＣＯ FinePak ＳＩＬ（１８）により、９９％以上であ
ることが確認された。なお、図１として、ＨＰＬＣ分析
の結果を示した。ビーム電流１５μＡでの１０ｍｉｎ照
射後に、このアセチル−〔11Ｃ〕Ｌ−７０３，７１７化
合物の放射量は３５０−５２０ＭＢｑであることが確認
された。 （試験例１）実施例１により得られたアセチル−
〔11Ｃ〕Ｌ−７０３，７１７化合物をマウスに注入し、
１分間の初期脳内取り込み量を測定した。その結果を図
２（Ａ）として示した。
７１７化合物の放射化学的純度はＨＰＬＣ分析（ＪＡＳ
ＣＯ FinePak ＳＩＬ（１８）により、９９％以上であ
ることが確認された。なお、図１として、ＨＰＬＣ分析
の結果を示した。ビーム電流１５μＡでの１０ｍｉｎ照
射後に、このアセチル−〔11Ｃ〕Ｌ−７０３，７１７化
合物の放射量は３５０−５２０ＭＢｑであることが確認
された。 （試験例１）実施例１により得られたアセチル−
〔11Ｃ〕Ｌ−７０３，７１７化合物をマウスに注入し、
１分間の初期脳内取り込み量を測定した。その結果を図
２（Ａ）として示した。
【００２２】測定は、小脳(cerebellum)と大脳(cerebru
m)について行った。また、図２には、比較のために、〔
11Ｃ〕Ｌ−７０３，７１７のみの場合（Ｂ）、〔11Ｃ〕
Ｌ−７０３，７１７を５０ｍｇ／ｋｇのWarfarinと併用
した場合（Ｃ）、〔11Ｃ〕Ｌ−７０３，７１７を１００
ｍｇ／ｋｇのWarfarinと併用した場合（Ｄ）の結果も示
した。
m)について行った。また、図２には、比較のために、〔
11Ｃ〕Ｌ−７０３，７１７のみの場合（Ｂ）、〔11Ｃ〕
Ｌ−７０３，７１７を５０ｍｇ／ｋｇのWarfarinと併用
した場合（Ｃ）、〔11Ｃ〕Ｌ−７０３，７１７を１００
ｍｇ／ｋｇのWarfarinと併用した場合（Ｄ）の結果も示
した。
【００２３】この発明の例としてのアセチル−〔11Ｃ〕
Ｌ−７０３，７１７化合物は、遊離のヒドロキシル基
（Ｒ1 ）を持つ〔11Ｃ〕Ｌ−７０３，７１７に比べて、
初期脳内取り込み量は約２倍以上であり、〔11Ｃ〕Ｌ−
７０３，７１７化合物と５０ｍｇ／ｋｇ Warfarinとの
併用の場合とほぼ同等であることがわかる。脳内取り込
み量はこの発明の化合物によって顕著に増大することが
確認された。 （試験例２）猿の脳内における滞留時間を測定評価し
た。
Ｌ−７０３，７１７化合物は、遊離のヒドロキシル基
（Ｒ1 ）を持つ〔11Ｃ〕Ｌ−７０３，７１７に比べて、
初期脳内取り込み量は約２倍以上であり、〔11Ｃ〕Ｌ−
７０３，７１７化合物と５０ｍｇ／ｋｇ Warfarinとの
併用の場合とほぼ同等であることがわかる。脳内取り込
み量はこの発明の化合物によって顕著に増大することが
確認された。 （試験例２）猿の脳内における滞留時間を測定評価し
た。
【００２４】この測定評価は、猿の脳の小脳と皮質につ
いて、この発明の例のアセチル−〔 11Ｃ〕Ｌ−７０３，
７１７化合物と、比較のための〔11Ｃ〕Ｌ−７０３，７
１７とを用いて、ＰＥＴ測定として行った。図３はその
結果を放射活性の局在時間カーブとして示したものであ
る。この図３により、小脳において、この発明のアセチ
ル−〔11Ｃ〕Ｌ−７０３，７１７化合物は、高い放射活
性レベルを長い時間保っていることがわかる。 （試験例３）アセチル−〔11Ｃ〕Ｌ−７０３，７１７に
ついて、図４のように〔11Ｃ〕Ｌ−７０３，７１７への
脳内変換が生じていることを確認するためにラット脳ホ
モジネート中での変換試験を行った。
いて、この発明の例のアセチル−〔 11Ｃ〕Ｌ−７０３，
７１７化合物と、比較のための〔11Ｃ〕Ｌ−７０３，７
１７とを用いて、ＰＥＴ測定として行った。図３はその
結果を放射活性の局在時間カーブとして示したものであ
る。この図３により、小脳において、この発明のアセチ
ル−〔11Ｃ〕Ｌ−７０３，７１７化合物は、高い放射活
性レベルを長い時間保っていることがわかる。 （試験例３）アセチル−〔11Ｃ〕Ｌ−７０３，７１７に
ついて、図４のように〔11Ｃ〕Ｌ−７０３，７１７への
脳内変換が生じていることを確認するためにラット脳ホ
モジネート中での変換試験を行った。
【００２５】すなわち、アセチル−〔11Ｃ〕Ｌ−７０
３，７１７についてのウイスター系ラットの脳ホモジネ
ート中での代謝変換をラジオ−薄層クロマトグラフィー
により測定した。０．１Ｍリン酸緩衝液中のラット脳ホ
モジネート（０．９ｍｌ）にアセチル−〔11Ｃ〕Ｌ−７
０３，７１７（０．１ｍｌ）を加え、３７度でインキュ
ベーションした。一定時間ごとに反応液（０．１ｍｌ）
を取り出し、２Ｎ−塩酸（０．０５ｍｌ）に加え、酵素
反応を停止させた。少量を薄層クロマト板にスポットし
た後ＣＨＣｌ3 ／ＣＨ3 ＣＮ（容量比２／１）にて展開
した。展開後の薄層クロマト板をイメージングプレート
に６０分間密着させた後、イメージングプレート上の放
射能分布をＢＡＳ３０００バイオイメージングアナライ
ザーで解析した。
３，７１７についてのウイスター系ラットの脳ホモジネ
ート中での代謝変換をラジオ−薄層クロマトグラフィー
により測定した。０．１Ｍリン酸緩衝液中のラット脳ホ
モジネート（０．９ｍｌ）にアセチル−〔11Ｃ〕Ｌ−７
０３，７１７（０．１ｍｌ）を加え、３７度でインキュ
ベーションした。一定時間ごとに反応液（０．１ｍｌ）
を取り出し、２Ｎ−塩酸（０．０５ｍｌ）に加え、酵素
反応を停止させた。少量を薄層クロマト板にスポットし
た後ＣＨＣｌ3 ／ＣＨ3 ＣＮ（容量比２／１）にて展開
した。展開後の薄層クロマト板をイメージングプレート
に６０分間密着させた後、イメージングプレート上の放
射能分布をＢＡＳ３０００バイオイメージングアナライ
ザーで解析した。
【００２６】その結果を図５に示した。この図５に示し
たごとく半減期約７分でアセチル−〔11Ｃ〕Ｌ−７０
３，７１７は〔11Ｃ〕Ｌ−７０３，７１７に変換される
ことが証明された。また〔11Ｃ〕Ｌ−７０３，７１７以
外の代謝物は検出されなかった。 （試験例４）脳内変換についてラット脳内で試験を行っ
た。
たごとく半減期約７分でアセチル−〔11Ｃ〕Ｌ−７０
３，７１７は〔11Ｃ〕Ｌ−７０３，７１７に変換される
ことが証明された。また〔11Ｃ〕Ｌ−７０３，７１７以
外の代謝物は検出されなかった。 （試験例４）脳内変換についてラット脳内で試験を行っ
た。
【００２７】すなわち、アセチル−〔11Ｃ〕Ｌ−７０
３，７１７についてウイスター系ラット尾静脈注射後の
脳内代謝変換をラジオ−薄層クロマトグラフィーにより
測定した。ウイスター系ラット尾静脈よりアセチル−〔
11Ｃ〕Ｌ−７０３，７１７（４ｍＣｉ）を導入した後５
分あるいは２０分後にラットを屠殺し、小脳及び大脳を
氷冷下にて分離した。分離した臓器にＭｅＯＨ（１ｍ
ｌ）をそれぞれ加え氷冷下にてホモジナイズした後、遠
心分離によりＭｅＯＨ層と沈殿物を分離する操作により
放射活性を有する代謝物をＭｅＯＨ中に抽出分離した。
その後ＭｅＯＨ層の代謝物をラジオ薄層クロマトグラフ
ィーにて調べた。方法は前記試験例３に準じている。
３，７１７についてウイスター系ラット尾静脈注射後の
脳内代謝変換をラジオ−薄層クロマトグラフィーにより
測定した。ウイスター系ラット尾静脈よりアセチル−〔
11Ｃ〕Ｌ−７０３，７１７（４ｍＣｉ）を導入した後５
分あるいは２０分後にラットを屠殺し、小脳及び大脳を
氷冷下にて分離した。分離した臓器にＭｅＯＨ（１ｍ
ｌ）をそれぞれ加え氷冷下にてホモジナイズした後、遠
心分離によりＭｅＯＨ層と沈殿物を分離する操作により
放射活性を有する代謝物をＭｅＯＨ中に抽出分離した。
その後ＭｅＯＨ層の代謝物をラジオ薄層クロマトグラフ
ィーにて調べた。方法は前記試験例３に準じている。
【００２８】ＭｅＯＨを用いた放射能の抽出効率は９２
％以上であった。結果を図６に示した。アセチル−〔11
Ｃ〕Ｌ−７０３，７１７は脳内で速やかに活性な
〔11Ｃ〕Ｌ−７０３，７１７にほぼ１００％変換され
た。 （参考例１） 標品としてのアセチル−Ｌ−７０３，７１７の合成 Ｌ−７０３，７１７（１０．５ｍｇ）に無水酢酸（１ｍ
ｌ）及びピリジン（０．５ｍｌ）を加え氷冷下１時間攪
拌した。この反応液に水を約５ｍｌ加えさらに３０分間
攪拌し生成した結晶をろ取した。この結晶を水で良く水
洗した後真空乾燥し１１．６ｍｇの結晶を得た。カラム
クロマトグラフィ（展開溶液：ジクロロメタン・酢酸エ
チル＝９：１）にて分離精製を行うと純粋なアセチル−
７０３，７１７が９．８ｍｇ得られた。（収率、８４
％） エタノールにて再結晶後の融点：１７２−１７３℃ 化合物の同定は、ＮＭＲスペクトル及びマススペクトル
を測定することにより行った。
％以上であった。結果を図６に示した。アセチル−〔11
Ｃ〕Ｌ−７０３，７１７は脳内で速やかに活性な
〔11Ｃ〕Ｌ−７０３，７１７にほぼ１００％変換され
た。 （参考例１） 標品としてのアセチル−Ｌ−７０３，７１７の合成 Ｌ−７０３，７１７（１０．５ｍｇ）に無水酢酸（１ｍ
ｌ）及びピリジン（０．５ｍｌ）を加え氷冷下１時間攪
拌した。この反応液に水を約５ｍｌ加えさらに３０分間
攪拌し生成した結晶をろ取した。この結晶を水で良く水
洗した後真空乾燥し１１．６ｍｇの結晶を得た。カラム
クロマトグラフィ（展開溶液：ジクロロメタン・酢酸エ
チル＝９：１）にて分離精製を行うと純粋なアセチル−
７０３，７１７が９．８ｍｇ得られた。（収率、８４
％） エタノールにて再結晶後の融点：１７２−１７３℃ 化合物の同定は、ＮＭＲスペクトル及びマススペクトル
を測定することにより行った。
【００２９】
【表１】
【００３０】（参考例２） 前駆体化合物（１）の合成 Ｌ−７０３，７１７（４４．６ｍｇ）に酢酸（０．６ｍ
ｌ）及び４７％臭化水素酸（０．６ｍｌ）を加え１２０
度にて１１０分間加熱攪拌する。減圧下溶媒を留去した
後、残った結晶を水で良く洗浄、乾燥させ４１ｍｇの結
晶を得た。
ｌ）及び４７％臭化水素酸（０．６ｍｌ）を加え１２０
度にて１１０分間加熱攪拌する。減圧下溶媒を留去した
後、残った結晶を水で良く洗浄、乾燥させ４１ｍｇの結
晶を得た。
【００３１】
【表２】
【００３２】
【発明の効果】以上詳しく説明したとおり、この出願の
発明によって、ＮＭＤＡ受容体グリシン結合部位に高親
和性を示し11Ｃ標識アンタゴニストとしてＰＥＴ等によ
るＮＭＤＡ受容体の測定（イメージング）を可能とする
とともに、脳内への取り込みを顕著に向上させた11Ｃ標
識化合物が提供される。
発明によって、ＮＭＤＡ受容体グリシン結合部位に高親
和性を示し11Ｃ標識アンタゴニストとしてＰＥＴ等によ
るＮＭＤＡ受容体の測定（イメージング）を可能とする
とともに、脳内への取り込みを顕著に向上させた11Ｃ標
識化合物が提供される。
【００３３】この発明のアンタゴニストとしての標識化
合物は、精神分裂病をはじめとする精神神経疾患の病態
解明やＮＭＤＡ受容体の高次脳機能における役割の解明
に大きく寄与するものである。
合物は、精神分裂病をはじめとする精神神経疾患の病態
解明やＮＭＤＡ受容体の高次脳機能における役割の解明
に大きく寄与するものである。
【図１】実施例において合成したアセチル−〔11Ｃ〕Ｌ
−７０３，７１７化合物のＨＰＬＣ分析の結果を示した
図である。
−７０３，７１７化合物のＨＰＬＣ分析の結果を示した
図である。
【図２】アセチル−〔11Ｃ〕Ｌ−７０３，７１７化合物
のマウス脳内への取り込み量を測定した結果例を示した
図である。
のマウス脳内への取り込み量を測定した結果例を示した
図である。
【図３】アセチル−〔11Ｃ〕Ｌ−７０３，７１７化合物
の猿脳内での局在滞留時間のＰＥＴ測定の結果例を示し
た図である。
の猿脳内での局在滞留時間のＰＥＴ測定の結果例を示し
た図である。
【図４】アセチル−〔11Ｃ〕Ｌ−７０３，７１７の脳内
挙動を模式的に示した図である。
挙動を模式的に示した図である。
【図５】in vitroでの試験例３の結果を示した図であ
る。
る。
【図６】in vivo での試験例４の結果を示した図であ
る。
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 須原 哲也 千葉県千葉市稲毛区穴川４丁目９番１号 科学技術庁放射線医学総合研究所内 (72)発明者 鈴木 和年 千葉県千葉市稲毛区穴川４丁目９番１号 科学技術庁放射線医学総合研究所内 Ｆターム(参考） 4C031 EA17 4C085 HH07 JJ02 KA03 KA29 KB56 LL13
Claims (4)
- 【請求項１】 次式（Ｉ） 【化１】 （式中のＲは炭化水素基を示す。）で表わされる11Ｃ標
識化合物。 - 【請求項２】 請求項１の化合物からなる脳内Ｎ−メチ
ル−Ｄ−アスパラテート（ＮＭＤＡ）受容体のグリシン
サイトアンタゴニスト。 - 【請求項３】 請求項２のアンタゴニストを有効成分と
する脳内Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラテート（ＮＭＤＡ）
受容体の測定試薬。 - 【請求項４】 請求項３の測定試薬の投入により非侵襲
で脳内Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラテート（ＮＭＤＡ）受
容体を検出測定する脳内ＮＭＤＡ受容体の測定方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11180929A JP2001011052A (ja) | 1999-06-25 | 1999-06-25 | １１ｃ標識化合物と脳内ｎｍｄａ受容体の測定方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11180929A JP2001011052A (ja) | 1999-06-25 | 1999-06-25 | １１ｃ標識化合物と脳内ｎｍｄａ受容体の測定方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001011052A true JP2001011052A (ja) | 2001-01-16 |
Family
ID=16091757
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11180929A Pending JP2001011052A (ja) | 1999-06-25 | 1999-06-25 | １１ｃ標識化合物と脳内ｎｍｄａ受容体の測定方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001011052A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1981341A2 (en) * | 2006-01-30 | 2008-10-22 | Merck and Co., Inc. | Inhibitors of fatty acid synthase (fas) |
-
1999
- 1999-06-25 JP JP11180929A patent/JP2001011052A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1981341A2 (en) * | 2006-01-30 | 2008-10-22 | Merck and Co., Inc. | Inhibitors of fatty acid synthase (fas) |
| EP1981341A4 (en) * | 2006-01-30 | 2011-01-05 | Merck Sharp & Dohme | FATTY ACID SYNTHESIS HEMMER (FAS) |
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