BR112014015042B1 - Composição farmacêutica, e, método para obter uma composição radiofarmacêutica - Google Patents
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Abstract
composição farmacêutica, e, método para obter uma composição radiofarmacêutica a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende [18f]facbc que tem certas vantagens sobre composições conhecidas que compreendem [18f]facbc. também é fornecido pela presente invenção um método para obter a composição da invenção.
Description
[0001] A presente invenção refere-se a uma composição de produto de droga e em particular a uma composição que compreende um traçador para tomografia por emissão de positrons (PET, positron emission tomography). A composição da presente invenção tem certas vantagens sobre as fórmulas da técnica anterior.
[0002] O aminoácido não natural ácido [l8F]-l-amino-3- ([18F]FACBC, [I8F]-l-amino-3- acid, também conhecido como especificamente por transportadores deaminoácido e tem-se mostrado promissor para formação de imagem de tumorpor tomografia de emissão de positrons (PET).
[0003] Em agentes radioativos para diagnóstico por formação de imagem, ocorre com frequência o problema de os compostos se decomporem por autorradiação durante a remessa dos agentes o que causa o decréscimo da pureza radioquímica devido à denominada radiólise. Em traçadores para PET que compreendem nuclídeos como Ce F, a radiólise com frequência toma- se problemática porque as meias-vidas dos nuclídeos usados na PET são relativamente curtas, por exemplo em comparação com os nuclídeos utilizados em tomografia por emissão de fóton único (SPECT, single photon emission tomography) como "mTc, e assim a radioatividade dos agentes radiativos a serem remetidos precisa der ajustada para maior do que a dos agentes para SPECT, tomando desta maneira mais alta a energia de radiação resultante dos mesmos.
[0004] Têm sido examinados vários métodos para inibir a radiólise em traçadores para PET. Por exemplo, em composições que compreendem [lsF]fluorodesoxiglicose ([18F]FDG). WO 2003/090789 revela um método de reduzir a radiólise de [ F]FDG pela adição de um tampão à base de ácido fraco em uma solução de [l8F]FDG. WO 2004/043497 revela a adição de etanol em uma solução de [18F]FDG para obter uma composição de [18F]FDG que tem estabilidade melhorada.
[0005] No caso de [18F]FACBC têm sido adotadas estratégias diferentes. EP 2106808 (Al) revela que uma composição que compreende [l8F]FACBC, quando o valor de pH é maior que 5,9, a sua estabilidade é mantida mesmo se não houver aditivos ou tampões farmacêuticos que previnem a radiólise.
[0006] EP 2080526 (Al) revela que a radiólise pode ser inibida pela adição de uma lactona de açúcar tal como ácido ascórbico e glicono-o-lactona em [ F]FACBC. Uma composição exemplificadora ensinada por EP 2080526 (Al) tem uma radiatividade de l,4GBq em cerca de 2 mL e contém a lactona de açúcar em uma proporção de 10 mmol/mL imediatamente após a produção fornecendo uma radiatividade de 50 a 225 MBq quando o agente é usado, suficiente para formação de imagem por PET em adultos. Também foi revelado que o ácido ascórbico em concentrações de 0,5-10,0 μmol/mL pode inibir a decomposição de solução de [ F]FACBC. Neste caso, a radiólise foi inibida em uma concentração máxima de 700 MBq/mL.
[0007] EP 2119458 (Al) revela um método para preparar uma formulação estabilizada de [ F]FACBC que compreende diluir uma solução de [ F]FACBC e então adicionar um ácido em uma quantidade suficiente para ajustar o pH da solução para 2,0-5,9. Ácidos adequados revelados são ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido clorídrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido gentísico, e ácido oxálico, com ácido clorídrico sendo preferido. EP 2119458 (Al) também revela que um álcool de açúcar tal como eritritol, xilitol, sorbitol ou manitol pode ser adicionado como um aditivo adicional para inibir a radiólise a melhorar a estabilidade.
[0008] Nestas composições de [18F]FACBC conhecidas a radioestabilidade é mantida pelo ajuste do pH dentro de uma faixa relativamente ampla com o uso de um ácido e/ou a inclusão de um aditivo adequado. O ajuste do pH com a utilização de um ácido em vez do uso de um tampão tem a vantagem de que a força iônica da composição é menor.
[0009] A presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende [ F]FACBC que tem certa vantagens sobre as composição conhecidas que compreendem [,SF]FACBC. Também a presente invenção fornece um método para obter a composição da invenção. A composição da presente invenção é resistente à degradação, pode ser autoclavada ou diluída em solução salina (isto é, NaCl 0,9%), e ainda manter seu pH em uma faixa. Ademais, a composição farmacêutica da presente invenção não necessita de nenhum radioestabilizador com o propósito de manter boa radioestabilidade durante seu prazo de validade.
[00010] A presente invenção em um aspecto fornece uma composição farmacêutica de [ F]FACBC caracterizada pelo fato de que a dita composição:(i) compreende tampão de citrato 50-100 mM; e,(ii) tem um pH de 4,0-5,0.
[00011] O termo “composição farmacêutica” refere-se a uma composição que compreende um fármaco juntamente com um veículo biocompatível sob uma forma adequada para a administração a mamífero. Um “veículo biocompatível” é um fluido, especialmente um líquido, no qual um fármaco está suspenso ou dissolvido, de tal modo que a composição é fisiologicamente tolerável, isto é pode ser administrada ao corpo de mamífero sem toxicidade ou desconforto exagerado. O veículo biocompatível é adequadamente um veículo injetável como água estéril, isenta de pirogênio para injeção ou uma solução aquosa como solução salina.
[00012] A composição farmacêutica da invenção é preferencialmente tampão de citrato 60-90 mM, com a máxima preferência tampão de citrato 7585 mM.
[00013] A composição farmacêutica da invenção preferencialmente tem um pH de 4,1-4,5, com a máxima preferência 4,3-4,4.
[00014] A composição farmacêutica da invenção preferencialmente tem uma concentração radioativa (RAC, radioactive concentration) no término da síntese (EOS, end of synthesis) de pelo menos 1.000 MBq/mL, altemativamente pelo menos 1.500 MBq/mL.
[00015] O termo “no término da síntese” refere-se ao ponto no tempo quando o composto marcado é coletado no frasco de coleta de produto.
[00016] A composição farmacêutica da presente invenção tem um perfil de impureza favorável, com as impurezas não radiativas principais sendo ácido l-amino-3-hidroxil-ciclobutano-l-carboxílico (hidroxil-ACBC), ácido l-amino-3-fluoro-ciclobutano-l-carboxílico (FACBC) e ácido 1-amino- 3-cloro-ciclobutano-1 -carboxílico (cloro-ACBC).
[00017] É preferido que haja não mais que 150 μg/mL de hidroxil- ACBC, com a máxima preferência não mais que 80 μg/mL de hidroxil- ACBC.
[00018] É preferido que haja não mais que 0,15 μg/mL de FACBC, com a máxima preferência não mais que 0,10 μg/mL de FACBC.
[00019] É preferido que haja não mais que 2,0 μg/mL de cloro-ACBC, com a máxima preferência não mais que 1,0 μg/mL de cloro-ACBC.
[00020] O termo “não mais que” deve ser entendido com o significado de menos que a quantidade citada. Portanto não mais que 100 μg/mL significa qualquer quantidade entre 0 e 100 μg/mL, em uma forma de realização ideal da composição da presente invenção haveria zero μg/mL de cada impureza presente na composição da invenção. Contudo, na realidade, zero μg/mL de uma impureza pode não ser alcançável e é mais provável que pelo menos uma quantidade muito pequena da impureza permaneça na composição, isto é no caso de hidroxil-ACBC o termo não mais que 150 μg/mL inclui por exemplo 50-150 μg/mL, não mais que 0,10 μg/mL de FACBC inclui por exemplo 0,05-0,10 μg/mL, e não mais que 1,0 μg/mL de cloro-ACBC inclui por exemplo 0,25-1,0 μg/mL.
[00021] Uma vantagem da composição da presente invenção é que o pH, a estabilidade e o perfil de impureza podem ser mantidos dentro de uma faixa muito estreita durante o prazo de validade, em atividades altas, e quando manipulada por exemplo por autoclavagem ou por diluição com solução salina 0,9%.
[00022] Em uma forma de realização preferida, a composição farmacêutica da invenção não compreende um radioestabilizador. É comum que as composições farmacêuticas que compreendem fármacos radioativos incluam um radioestabilizador. Por exemplo, as composições farmacêuticas conhecidas de [l8F]FACBC incluem um álcool de açúcar ou uma lactona de açúcar. EP 2080526 (Al) revela que a radiólise pode ser inibida pela adição de uma lactona de açúcar tal como ácido ascórbico e glicono-o-lactona em [18F]FACBC, e EP 2119458 (Al) revela que um álcool de açúcar tal como eritritol, xilitol, sorbitol ou manitol pode ser adicionado como um aditivo para inibir a radiólise e melhorar a estabilidade. Nenhum tal radioestabilizador é necessário na composição radiofarmacêutica da presente invenção com o propósito de manter um prazo de validade de até cerca de 10 horas.
[00023] Em outro aspecto a presente invenção fornece um método para obter uma composição radiofarmacêutica no qual a dita composição é como definida acima, e no qual o dito método compreende:(i) reagir com uma fonte adequada de [ F]fluoreto um precursor de composto de Fórmula I:
em que:LG é um grupo de saída;PG1 é um grupo protetor de carboxila; e,PG é um grupo protetor de amina;para obter um composto de Fórmula II:
em que PG1 e PG2 são como definidos para a Fórmula II;(ii) reagir o dito composto de Fórmula II com um agente removedor de grupo protetor PG1 para obter um composto de Fórmula III:
em que PG“ é como definido para a Fórmula I;(iii) reagir o dito composto de Fórmula III com um agente removedor de grupo protetor PG2 para obter [,8F]FACBC;(iv) formular dito [ F]FACBC com tampão de citrato para obter a dita composição farmacêutica.
[00024] A “fonte de [ F]fluoreto” adequada para uso na invenção é 18 18normalmente obtida como uma solução aquosa da reação nuclear O(p,n) F. Com o propósito de aumentar a reatividade do fluoreto e reduzir ou minimizar os subprodutos hidrolisados resultantes da presença de água, a água é tipicamente removida do [ F]fluoreto antes da reação, e as reações de fluoração são realizadas com o uso de solventes de reação anidros (Aigbirhio et al. 1995 J. Fluor Chem.', 70: 279-87). Uma outra etapa que é usada para ••18 'melhorar a reatividade do [ F] fluoreto para a reação de radiofluoração e adicionar um contraíon catiônico antes da remoção da água. Adequadamente, o contraíon deve possuir solubilidade suficiente no solvente de reação anidro para manter a solubilidade do [l8F]fluoreto. Portanto, contraíons que são tipicamente usados incluem íons de metal grandes, mas moles tais como rubídio ou césio, potássio complexado com um criptante tal como Kryptofix™, ou sais de tetra-alquilamônio, sendo que o potássio complexado com um criptante tal como Kryptofix™, ou sais de tetra-alquilamônio são preferidos.
[00025] Um “composto precursor” compreende um derivado não radioativo de um composto radiomarcado, planejado de tal modo que a reação química com uma forma química conveniente do marcador detectável ocorre sítio-especificamente; possa ser conduzida em número mínimo de etapas (idealmente uma etapa única); e sem a necessidade de purificação significativa (idealmente sem purificação adicional), para dar o composto radiomarcado desejado. Tais compostos precursores são sintéticos e podem ser convenientemente obtidos em boa pureza química.
[00026] Um “grupo de saída” adequado no contexto da presente invenção é um grupo químico que pode ser deslocado por reação de deslocamento nucleofílico com o íon fluoreto. Estes são bem conhecidos na técnica de química sintética. Em algumas formas de realização o grupo de saída da presente invenção é um substituintte haloalquilCμio-sulfonico linear ou ramificado, um substituinte ácido alquilC]. i0-sulfônico linear ou ramificado, um substituinte ácido fluorossulfônico, ou substituintes ácido sulfônico aromático. Em outras formas de realização da invenção o grupo de saída é selecionado dentre ácido metanossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido nitrobenzenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico, ácido fluorossulfônico, e ácido perfluoroalquilsulfônico. Em algumas formas de realização o grupo de saída é quer ácido metanossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico quer ácido toluenossulfônico e em outra forma de realização o grupo de saída é ácido trifluorometanossulfônico.
[00027] O termo “grupo protetor” refere-se a um grupo que inibe ou suprime reações químicas indesejáveis, mas que é planejado para ser suficientemente reativo de modo que ele pode ser clivado do grupo funcional em questão para obter o produto desejado sob condições suficientemente suaves de maneira que não modifica o restante da molécula. Os grupos protetores são bem conhecidos por aquelas pessoas versadas na técnica e são descritos em ‘Protective Groups in Organic Synthesis’, Theorodora W. Greene e Peter G. M. Wuts, (Quarta Edição, John Wiley & Sons, 2007).
[00028] O “grupo protetor de carboxila” PG1 é preferencialmente um substituinte arila ou uma cadeia alquila CMO linear ou ramificada. O termo “alquila” usado quer sozinho quer como parte de outro grupo é definido como qualquer grupo CnH2n+i linear, ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado. O termo “arila” refere-se a qualquer grupo ou fragmento molecular C6.i4 que é derivado de um hidrocarboneto aromático monocíclico ou policíclico ou um hidrocarboneto heteroaromático monocíclico ou policíclico. Em uma forma de realização do método da invenção PG1 é selecionado dentre metila, etila, t- butila e fenila. Em outra forma de realização da invenção PG1 é metila ou etila e em ainda outra forma de realização PG1 é etila.
[00029] O “grupo protetor de amina” PG2 adequadamente previne a reação entre F e o grupo amino no processo para obter o composto de Fórmula II. Exemplos de grupos protetores de amina adequados incluem vários substituintes carbamato, vários substituintes amida, vários substituintes imida, e vários substituintes amina. Preferencialmente, o grupo protetor de amina é selecionado do grupo consistindo em substituintes alquilC2. 7oxicarbonila linear ou ramificada, substituintes alquenilC3.7θxicarbonila linear ou ramificada, substituintes benzilCv.pOxicarbonila que podem ter um grupo modificador, substituintes alquilC2-7ditiooxicarbonila, substituintes alquilCi-éamida linear ou ramificada, substituintes alquenilC2-6amida linear ou ramificada, substituintes benzamida Cô-n que podem ter um grupo modificador, substituintes imida cíclica C4.10, substituintes imina aromática Cô-n Que podem ter um substituinte, substituintes alquilCi-eamina linear ou ramificada, substituintes alquenilC2-6amina linear ou ramificada, e substituintes benzilC6.namina que podem ter um grupo modificador. Em algumas formas de realização da invenção PG" é selecionado dentre t- butoxicarbonila, aliloxicarbonila, ftalimida, e N-benzilidenoamina. Em outras formas de realização PG2 é selecionado dentre t-butoxicarbonila ou ftalimida. Em uma forma de realização da invenção PG" é t-butoxicarbonila.
[00030] O termo “reagir (reação)” refere-se a juntar duas ou mais substâncias químicas (tipicamente chamadas na técnica de “reagentes” ou “agentes reativos”) para resultar em uma mudança química em uma ou em ambas/todas as substâncias químicas.
[00031] Um “agente removedor de grupo protetor PG1” é um reagente capaz de remover o grupo protetor de carboxila PG1 do composto de Fórmula II durante a etapa de reagir (b). Agentes removedores de grupo protetor de carboxila adequados são bem conhecidos pela pessoa versada na técnica (consulte Greene e Wuts, supra) e podem ser quer uma solução ácida quer uma solução alcalina. A concentração do agente removedor de grupo protetor PG1 não é limitada desde que ela seja suficiente para remover o grupo protetor de carboxila PG1 e não tenha um efeito sobre a pureza final ou resulte em uma incompatibilidade com qualquer recipiente usado. Preferencialmente o agente removedor de grupo protetor PG1 é uma solução alcalina. Em certas formas de realização o agente removedor de grupo protetor PG1 é uma solução de hidróxido de sódio ou uma solução de hidróxido de potássio e em uma forma de realização preferida é uma solução de hidróxido de sódio, por exemplo, 0,5-2,0M. A etapa de reagir é permitida pelo fechamento da coluna de SPE de modo que o agente removedor de grupo protetor PG1 seja retido dentro da coluna durante uma quantidade especificada de tempo. A temperatura e a duração desta etapa de reagir necessitam ser suficientes para permitir a remoção do grupo protetor de carboxila PG1. Em certas formas de realização a etapa de reagir é realizada à temperatura ambiente em uma duração de entre 1 minuto e 5 minutos.o
[00032] O “agente removedor de grupo protetor PG~” é um reagente capaz de remover o grupo protetor de amina PG“ do composto de Fórmula III durante a etapa de reagir (e). Tais agentes removedores de grupo protetor de amina adequados são bem conhecidos pela pessoa versada na técnica (veja Greene e Wuts, supra) e podem ser quer uma solução ácida quer uma solução alcalina. A concentração do agente removedor de grupo protetor PG não é limitada desde que ela seja suficiente para remover o grupo protetor de carboxila [sic] PG . Preferencialmente o agente removedor de grupo protetor PG2 é uma solução ácida. Um ácido adequado preferencialmente inclui um ácido selecionado dentre ácido clorídrico, ácido sulfurico e ácido nítrico, e ácidos orgânicos como ácido perfluoroalquilcarboxílico, por exemplo ácido trifluoroacético. Em certas formas de realização, o agente removedor de grupo protetor PG é ácido clorídrico, e em outras formas de realização quando HC1 é usado como o agente removedor de grupo protetor PG- ele está em uma concentração de 1,0-4,0M. A etapa de reagir (e) é preferencialmente realizada com calor para permitir a que ocorra mais rapidamente a reação de remoção PG2. O tempo de reação depende da temperatura de reação ou de outras condições. Por exemplo, quando a etapa de reagir (e) é realizada a 60°C, um tempo de reação suficiente é de 5 minutos.
[00033] Os compostos precursores de Fórmula I podem ser obtidos seguindo-se ou adaptando-se os métodos conhecidos na técnica, tais como, por exemplo, os descritos por McConathy et al. (2003 Appl. Radiat. Isotop.’, 58: 657-666) ou por Shoup e Goodman (1999 J. Label. Comp. Radiopharm.’, 42: 215-225).
[00034] Em um aspecto preferido, o [18F]FACBC é ácido trans-1- amino-3-[18F]- fluorociclobutanocarboxílico (aníz-[,8F]FACBC):
o dito composto de Fórmula I é um composto de Fórmula Ia:
o dito composto de Fórmula II é um composto de Fórmula lia:
o dito composto de Fórmula III é um composto de Fórmula Ilia:
em que pgI e pg2 são como descrito aqui acima.
[00035] Em algumas formas de realização o método da presenteinvenção adicionalmente inclui, após a etapa de reagir e antes da etapa deformular, a etapa purificar a mistura de reação, obtida na etapa de reagir, paraobter [18F]FACBC substancialmente puro.
[00036] O termo "substancialmente" como usado em"substancialmente puro" apresenta o significado conforme apresentado acima.O termo "substancialmente puro" conforme utilizado no contexto de[18F]FACBC inclui [18F]FACBC completamente puro ou [18F]FACBC que está suficientemente puro para ser adequado para uso como um traçador para PET. O termo “adequado para uso como um traçador para PET'’ significa que o produto [ F]FACBC é adequado para administração intravenosa a um indivíduo mamífero seguida por formação de imagem por PET para obter uma ou mais imagens clinicamente úteis das localização e/ou distribuição de [18F]FACBC.
[00037] Uma etapa de purificar adequada compreende:(i) realizar uma primeira etapa de purificação compreendendo passar a dita mistura de reação através de uma fase sólida hidrofílica- lipofilica-equilibrada (HLB, hydrophilic lipophilic balanced)', e,(ii) opcionalmente realizar uma segunda etapa de purificação compreendendo passar a dita mistura de reação através de uma fase sólida de alumina.
[00038] Em certas formas de realização da presente invenção pode ser dito que a dita etapa de purificar consiste essencialmente nas etapas definidas acima. Em particular, a etapa de purificar não necessita de que a mistura de reação seja passada através de uma coluna de retardação iônica. Esta é uma distinção notável em comparação com os métodos da técnica anterior nos quais isto é necessário com o propósito de remover os íons e neutralizar a mistura de reação (por exemplo, conforme descrito por McConathy et al. (2003 Appl. Radiat. Isotope, 58: 657-666), e em EP20172580029 (A)). Como tal, o método da presente invenção é simplificado em comparação com os métodos da técnica anterior e como tal é mais adequado para automação.
[00039] Em uma forma de realização preferida o método da invenção é realizado em um aparelho de síntese automatizada. O termo “aparelho de síntese automatizada” significa um módulo automatizado baseado no princípio de operações unitárias conforme descrito por Satyamurthy et al. (1999 Clin. Positr. Image, 2(5): 233-253). O termo “operações unitárias” significa que processos complexos são reduzidos a uma série de operações ou reações simples, que podem ser aplicadas a uma variedade de materiais. Tais aparelhos de síntese automatizada são preferidos para o método da presente invenção especialmente quando é desejada uma composição radiofarmacêutica. Estão comercialmente disponíveis em uma variedade de fornecedores (Satyamurthy et al., acima), incluindo: GE Healthcare; CTI Inc; Ion Beam Applications S.A. (Chemin du Cyclotron 3, B-1348 Louvain-La- Neuve, Bélgica); Raytest (Alemanha) e Bioscan (EUA).
[00040] Um aparelho de síntese automatizada comercial também fornece recipientes adequados para o resíduo radioativo líquido gerado como um resultado da preparação radiofarmacêutica. Os aparelhos de síntese automatizada não são tipicamente fornecidos com blindagem contra radiação, porque são projetados para serem utilizados em uma célula de trabalho radioativa adequadamente configurada. A célula de trabalho radioativa fornece blindagem contra radiação adequada para proteger o operador da dose de radiação potencial, e também ventilação para remover vapores químicos e/ou radioativos. O aparelho de síntese automatizada preferencialmente compreende um cassete. O termo “cassete” significa uma peça de aparelho projetada para se encaixar de modo removível e intercambiável em um aparelho de síntese automatizada, em uma tal maneira que o movimento mecânico das partes móveis do sintetizador controla a operação do cassete a partir do lado externo do cassete, isto é, extemamente. Cassetes adequados compreendem um arranjo linear de válvulas, cada uma ligada em uma porta onde os reagentes ou frascos podem ser acoplados, quer por uma perfuração com agulha de um frasco vedado com septo invertido, quer por juntas de união, impermeáveis a gás. Cada válvula tem uma junta macho-fêmea que interfaceia com um braço móvel correspondente do aparelho de síntese automatizada. A rotação externa do braço desta forma controla a abertura ou o fechamento da válvula quando o cassete é acoplado ao aparelho de síntese automatizada. Partes móveis adicionais do aparelho de síntese automatizada são projetadas para se acoplarem às pontas dos êmbolos das seringas, e desta forma elevarem ou abaixarem os êmbolos das seringas.
[00041] O cassete é versátil, tipicamente tendo várias posições nas quais os reagentes podem ser acoplados, e várias posições adequadas para acoplamento de frascos de seringa com reagentes ou cartuchos de cromatografia (por exemplo para SPE). O cassete sempre compreende um vaso de reação. Tais vasos de reação são preferencialmente de volume de 0,5 a 10 mL, mais preferencialmente de 0,5 a 5 mL e com a máxima preferência de 0,5 a 4 mL e estão configurados de tal modo que 3 ou mais portas do cassete estão conectadas aos mesmos, para permitir a transferência de reagentes ou solventes das várias portas no cassete. Preferencialmente o cassete tem 15 a 40 válvulas em um arranjo linear, com a máxima preferência 20 a 30, com 25 sendo especialmente preferido. As válvulas do cassete são cada uma preferencialmente idênticas, e com a máxima preferência são válvulas de 3 vias. Os cassetes estão projetados para serem adequados para a fabricação de radiofármacos e são, por conseguinte fabricados a partir de materiais que são de grau farmacêutico e idealmente também são resistentes à radiólise.
[00042] Os aparelhos de síntese automatizada preferidos para uso com a presente invenção compreendem um cassete de uso único ou descartável que compreende todos os vasos de reação, de reagentes e o aparelho necessários para realizar uma determinada batelada de radiofármaco radiofluorado. O cassete significa que o aparelho de síntese automatizada tem a flexibilidade para ser capar de preparar uma variedade de radiofármacos diferentes com risco mínimo para contaminação cruzada, por simples mudança do cassete. A abordagem de cassete também tem as vantagens de: configuração simplificada consequentemente risco reduzido para erro do operador; conformidade com GMP (Boa Prática de Fabricação, Good Manufacturing Practice}, capacidade de traçadores múltiplos; mudança rápida entre bateladas de produção; checagem diagnóstica automatizada, antes da batelada, do cassete e dos reagentes; checagem cruzada automatizada de código de barras de reagentes químicos versus a síntese a ser realizada; possibilidade de rastreamento de reagentes; uso único e consequentemente ausência de risco para contaminação cruzada, resistência ao mau uso e à falsificação.
[00043] O seguinte exemplo serve para adicionalmente ilustrar a invenção.
[00044] O Exemplo 1 descreve um método para obter a composição da presente invenção.Lista de Abreviações Usadas nos ExemplosATR refletância total atenuadaDTGS sulfato de triglicina deuterado[l8F]FACBC ácido l-amino-3-[l8F]fluorociclobutano-l-carboxílicoFT-IR Transformada de Fourier-InfravermelhoK222 Kryptofix 222MeCN acetonitrilaMeOH metanolQMA metilamônio quaternárioRCY rendimento radioquímicoSPE extração em fase sólidaTLC cromatografia em camada finaUV ultravioleta
[00045] Todos os reagentes e solventes foram comprados junto à Merck e usados sem purificação adicional. O precursor de [ F]FACBC, éster etílico de ácido 5yH-l-(N-(terc-butoxicarbonil)amino)-3-[[(trifluorometil) sulfonil]oxi]-ciclobutano-l-carboxílico foi obtido da GE Healthcare. O cartucho Oasis HLB plus e os cartuchos Sep-Pak: QMA light Plus (forma K2CO3), luz tC18, Luz Alumina N foram comprados junto à Waters (Milford, MA, EUA). Uma câmara de íon Capintec Nal foi usada para todas as medições radioativas (modelo CRC15R). Radio-cromatografia em camada fina (radio-TLC, Radio-thin layer chromatography) foi realizada em um Packard Instant Imager com o uso de placas pré-revestidas de gel de sílica (Merck 6OF254).Exemplo 1: Síntese e formulação de composição da invenção de I,8FIFÁCBC
[00046] [18F]fluoreto sem veículo adicionado foi produzido via a reação nuclear O(p,n) F em um GE PETtrace 6 Cyclotron (Norwegian Cyclotron Centre, Oslo). As irradiações foram realizadas com o uso de uma corrente de 30 μA, de feixe duplo, em dois alvos de Ag iguais com folhas HAVAR usando prótons de 16,5 MeV. Cada alvo continha 1,6 mL de [l8O]água > 96% (Marshall Isotopes). Subsequente à irradiação e à liberação para uma célula quente, cada alvo foi lavado com 1,6 mL de [16O]água (Merck, água para análise GR), dando aproximadamente 2-5 GBq em 3,2 mL de [l6O]água.
[00047] Toda a radioquímica foi realizada em um GE FASTlab™ comercialmente disponível com um cassete de uso único. Cada cassete é construído ao redor de um distribuídos moldado em peça única com 25 torneiras reguladoras de três vias, todas feitas de polipropileno. Resumidamente, o cassete inclui um reator de 5 mL (copolímero de olefina cíclica) uma seringa de 1 mL e duas seringas de 5 mL, furadores para conexão de cinco frascos preenchidos, uma bolsa de água (100 mL) e também vários cartuchos de SPE e filtros. Os percursos de fluido são controlados com purga com nitrogênio, vácuo e as três seringas. O sistema totalmente automatizado é 10 eprojetado para fluorações de etapa única com [ F]fluoreto produzido por cyclotron. O FASTlab foi programado pelo pacote de programas de computador em uma sequência de eventos, dependente do tempo de etapa por etapa, tal como movimentação das seringas, purga com nitrogênio, vácuo, e regulação de temperatura. A síntese de [ F] FACBC seguiu as três etapas 1 Rgerais: (a) [ F]fluoração, (b) hidrólise de grupos de proteção e (c) purificação por SPE.
[00048] Frasco A continha K222 (156 μmoles), K2CO3 (60,8 μmol) em MeCN(aq) 79,5% (v/v) (1105 μL). Frasco B continha HC1 4M. Frasco C continha MeCN. Frasco D continha precursor (123,5 μmoles) em sua forma seca (armazenada abaixo de -5°C até a montagem do cassete). Frasco E continha NaOH 2 M (4,1 mL). O frasco de vidro de coleta de produto de 30 mL foi cheio com tampão de citrato 200 mM (10 mL). [ F]fluoreto aquoso (1-1,5 mL, 100-200 MBq) foi passado através do QMA e para dentro do frasco de recuperação de O-H2O. O QMA foi então submetido ao fluxo de 10 eMeCN e enviado para rejeito. O [ F]fluoreto capturado foi eluído para dentro do reator usando eluente do frasco A (730 μL) e então foi concentrado até a secura por destilação azeotrópica com acetonitrila (80 μL, frasco C). Aproximadamente 1,7 mL de MeCN foram misturados com o precursor no frasco D do qual 1,0 mL do precursor dissolvido (corresponde a 72,7 mmoles de precursor) foi adicionado no reator e aquecido durante 3 min a 85°C. A mistura de reação foi diluída com água e enviada através do cartucho tC18. O reator foi lavado com água e a água lavagem foi enviada através do cartucho tC18. O intermediário marcado, fixado no cartucho tC 18 foi lavado com água, e então incubado com NaOH 2M (2,0 mL) durante 5 min. O intermediário marcado (sem o grupo éster) foi eluído do cartucho tC18 para dentro do reator usando água. O grupo BOC foi hidrolisado pela adição de HC1 4M (1,4 mL) e aquecimento no reator durante 5 min a 60°C. O conteúdo do reator com o [ F]FACBC bruto foi enviado através dos cartuchos de HLB e Alumina para dentro do frasco de produto de 30 mL. Os cartuchos de HLB e Alumina foram lavados com água (9,1 mL total) e coletados no frasco de produto. Finalmente, NaOH 2M (0,9 mL) e água (2,1 mL) foram adicionados no frasco de produto, dando a formulação purificada de [ F]FACBC com um volume total de 26 mL. A pureza radioquímica foi medida por radio-TLC usando uma mistura de MeCN:MeOH:H2O:CH3COOH (20:5:5:1) como a fase móvel. O rendimento radioquímico (RCY) foi expressado como a quantidade de radioatividade na fração de [ F]FACBC dividida pela atividade de [l8F]fluoreto usada total (decaimento). O tempo de síntese total foi de 43 min.
Claims (18)
1. Composição farmacêutica de [18F]FACBC, caracterizada pelo fato de que a dita composição:(i) compreende tampão de citrato 50-100 mM; e,(ii) tem um pH de 4,0-5,0,em que a dita composição farmacêutica compreende de 0 a 150 μg/mL de ácido 1-amino-3-fluoro-ciclobutano-1-carboxílico (hidroxil- ACBC);com a condição de que a dita composição não compreende um radioestabilizador.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender tampão de citrato 60-90 mM.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de compreender tampão de citrato 75-85 mM.
4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de ter um pH de 4,1-4,5.
5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de ter uma concentração radioativa (RAC) no término da síntese (EOS) de pelo menos 1.000 MBq/mL.
6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de ter uma concentração radioativa (RAC) no término da síntese (EOS) de pelo menos 1.500 MBq/mL.
7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de compreender de 0 a 80 μg/mL de hidroxil-ACBC.
8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de compreender de 0 a 0,15 μg/mL de ácido 1-amino-3-fluoro-ciclobutano-1-carboxílico (FACBC).
9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de compreender de 0 a 0,10 μg/mL FACBC.
10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de compreender de 0 a 2,0 μg/mL de ácido 1-amino-3-cloro-ciclobutano-1-carboxílico (cloro-ACBC).
11. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de compreender de 0 a 1,0 μg/mL de cloro-ACBC.
12. Método para obter uma composição radiofarmacêutica, emque a dita composição é como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o dito método compreende:(i) reagir com uma fonte adequada de [18F]fluoreto um precursor decomposto de Fórmula I:
em que:LG é um grupo de saída;PG1 é um grupo protetor de carboxila; e, PG2 é um grupo protetor de amina;para obter um composto de Fórmula II:
em que PG1 e PG2 são como definidos para a Fórmula II;(ii) reagir o dito composto de Fórmula II com um agente removedor de grupo protetor PG1 para obter um composto de Fórmula III: 
em que PG2 é como definido para a Fórmula I;(iii) reagir o dito composto de Fórmula com um agente removedor de grupo protetor PG2 para obter [18F]FACBC;(iv) formular dito [18F]FACBC com tampão de citrato para obter a dita composição farmacêutica.
13. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o dito [18F]FACBC é ácido trans-1-amino-3- [18F]fluorociclobutanocarboxílico (ANTI-[18F]FACBC):
o dito composto de Fórmula I é um composto de Fórmula Ia:
o dito composto de Fórmula II é um composto de Fórmula IIa:
o dito composto de Fórmula III é um composto de Fórmula IIIa: 
em que PG1 e PG2 são como definidos em reivindicação 13 para a Fórmula I.
14. Método de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que PG1 é etila.
15. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, caracterizado pelo fato de que PG2 é t-butoxicarbonila.
16. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 15, caracterizado pelo fato de que o dito agente removedor de grupo protetor PG1 é NaOH.
17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 16, caracterizado pelo fato de que o dito agente removedor de grupo protetor PG2 é HCl.
18. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 17, caracterizado pelo fato de ser realizado em um aparelho de síntese automatizada.
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