ES2917875T3 - Método automatizado para la preparación de composiciones de 18F-fluciclovina - Google Patents
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Abstract
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende [< 18> F] FACBC que tiene ciertas ventajas sobre composiciones conocidas que comprenden [< 18> F] FACBC. También proporcionado por la presente invención es un método para obtener la composición de la invención. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Método automatizado para la preparación de composiciones de 18F-Fluciclovina
Campo técnico de la invención
La presente invención se relaciona con una composición de producto farmacológico y, en particular, con una composición que comprende un trazador de tomografía de emisión de positrones (PET). La composición de la presente invención tiene ciertas ventajas sobre las formulaciones de la técnica anterior.
Descripción de la técnica relacionada
El aminoácido no natural ácido [18F]-1-amino-3-fluorociclobutano-1-carboxílico ([18F]FACBC, también conocido como [18F]-Fluciclovina) es captado específicamente por transportadores de aminoácidos y se ha mostrado prometedor para la imagen de tumores con tomografía de emisión de positrones (PET).
En los agentes de imagen diagnóstica radiactivos, surge con frecuencia el problema de que tales compuestos se descomponen por autorradiación durante el suministro de los agentes, de manera que causan una disminución en la pureza radioquímica debido a la así llamada radiolisis. En los trazadores PET que comprenden núclidos, tales como 11C y 18F, la radiolisis con frecuencia se vuelve más problemática, ya que la semivida de los núclidos en ella utilizados es relativamente corta, por ej., en comparación con núclidos usados en tomografía de emisión de un solo fotón (SPECT), tales como 99mTc, y, por lo tanto, se debe fijar la radiactividad en el envío mayor que los agentes SPECT, haciendo así que la energía de radiación resultante de los mismos sea superior.
Se han examinado diversos métodos para inhibir la radiolisis en trazadores PET. Por ejemplo, en composiciones que comprenden [18F]-fluorodesoxiglucosa ([18F]FDG). WO 2003/090789 describe un método de reducción de la radiolisis de [18F]FDG añadiendo un tampón basado en ácido débil a una solución de [18F]FDG. WO 2004/043497 describe la adición de etanol a una solución de [18F]FDG para obtener una composición de [18F]-FDG que tiene una mejor estabilidad.
En el caso de [18F]FACBC, se han adoptado diferentes estrategias. EP 2106808 (A1) describe que, para una composición que comprende [18F]FACBC, cuando el valor del pH no es mayor de 5,9, su estabilidad se mantiene incluso si no existen aditivos farmacéuticos o tampones que eviten la radiolisis.
EP 2080526 (A1) describe que se puede inhibir la radiolisis añadiendo una azúcar lactona, tal como ácido ascórbico y glucono-o-lactona, a [18F]FACBC. Una composición ejemplar mostrada por EP 2080526 (A1) tiene una radiactividad de 1,4 GBq en aproximadamente 2 ml y contiene la azúcar lactona en una proporción de 10 mmol/ml inmediatamente después de la producción, para proporcionar una radiactividad de 50 a 225 MBq cuando se usa el agente, suficiente para la imagen PET en adultos. También se describía que el ácido ascórbico a concentraciones de 0,5-10,0 pmol/ml puede inhibir la descomposición de una solución de [18F]FACBC. En este caso, se inhibía la radiolisis a una concentración de 700 MBq/ml como máximo.
EP 2119458 (A1) describe un método para preparar una formulación estabilizada de [18F]FACBC que comprende diluir una solución de [18F]FACBC y luego añadir un ácido en una cantidad suficiente para ajustar el pH de la solución a 2,0 5,9. Son ácidos adecuados descritos el ácido ascórbico, el ácido benzoico, el ácido clorhídrico, el ácido acético, el ácido cítrico, el ácido gentísico y el ácido oxálico, siendo preferido el ácido clorhídrico. EP 2119458 (A1) también describe que se puede añadir un alcohol de azúcar, tal como eritritol, xilitol, sorbitol o manitol, como un aditivo más para inhibir la radiolisis y mejorar la estabilidad.
En estas composiciones conocidas de [18F]FACBC, se mantiene la radioestabilidad ajustando el pH en un intervalo relativamente amplio usando un ácido y/o incluyendo un aditivo adecuado. El ajuste del pH usando un ácido en lugar de usar un tampón tiene la ventaja de que la fuerza iónica de la composición es inferior.
Compendio de la invención
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende [18F]FACBC y que tiene ciertas ventajas sobre las composiciones conocidas que comprenden [18F]FACBC. La presente invención también proporciona un método para obtener la composición de la invención. La composición de la presente invención es resistente a la degradación, se puede autoclavar o diluir en solución salina (es decir, NaCl al 0,9%) y aún mantener su pH en un intervalo estrecho. Además, la composición farmacéutica de la presente invención no requiere ningún radioestabilizador para mantener una buena radioestabilidad a lo largo de su vida de anaquel.
Descripción detallada de la invención
La presente invención en un aspecto proporciona una composición farmacéutica de 18F-FACBC, caracterizada por que dicha composición:
(i) comprende tampón citrato 50-100 mM, y
(ii) tiene un pH de 4,0-5,0.
El término "composición farmacéutica" se refiere a una composición que comprende un producto farmacéutico junto con un soporte biocompatible en una forma adecuada para administración a mamíferos. Un "soporte biocompatible" es un fluido, especialmente un líquido, en el que se suspende o disuelve un producto farmacéutico, de tal modo que la composición es fisiológicamente tolerable, es decir, que puede ser administrada al organismo del mamífero sin toxicidad o excesiva incomodidad. El soporte biocompatible es adecuadamente un líquido vehiculizante inyectable, tal como agua para inyección libre de pirógenos estéril o una solución acuosa, tal como solución salina.
La composición farmacéutica de la invención preferiblemente tiene tampón citrato 60-90 mM, lo más preferiblemente tampón citrato 75-85 mM.
La composición farmacéutica de la invención preferiblemente tiene un pH de 4,1-4,5, lo más preferiblemente 4,3-4,4. La composición farmacéutica de la invención preferiblemente tiene una concentración radiactiva (CRA) de final de síntesis (FDS) de al menos 1.000 MBq/ml, de manera alternativa al menos 1.500 MBq/ml.
El término "final de síntesis" se refiere al punto en el tiempo en que se recoge el compuesto marcado en el vial de recogida de producto.
La composición farmacéutica de la presente invención tiene un perfil de impurezas favorable, siendo las principales impurezas no radiactivas ácido 1-amino-3-hidroxilciclobutano-1-carboxílico (hidroxil-ACBC), ácido 1-amino-3-fluorociclobutano-1-carboxílico (FACBC) y ácido 1-amino-3-clorociclobutano-1-carboxílico (cloro-ACBC).
Se prefiere que no haya más de 150 mg/ml de hidroxil-ACBC, lo más preferiblemente que no haya más de 80 mg/ml de hidroxil-ACBC.
Se prefiere que no haya más de 0,15 mg/ml de FACBC, lo más preferiblemente que no haya más de 0,10 mg/ml de FACBC.
Se prefiere que no haya más de 2,0 mg/ml de cloro-ACBC, lo más preferiblemente que no haya más de 1,0 mg/ml de cloro-ACBC.
Se debe entender que el término "no más de" significa cualquier cantidad menor que la cantidad citada. Por lo tanto, no más de 10 0 mg/ml significa cualquier cantidad de entre 0 - 1 0 0 mg/ml, y, en una realización ideal de la composición de la presente invención, habría cero mg/ml de cada impureza presente en la composición de la invención. Sin embargo, en realidad, puede que no se pueda conseguir cero mg/ml de una impureza y es más probable que quede al menos una cantidad traza de la impureza en la composición, es decir, en el caso de hidroxil-ACBC, el término no más de 150 mg/ml cubre, por ej., 50-150 mg/ml, no más de 0,10 mglml para FACBC cubre, por ej., 0,05-0,10 mg/ml, y no más de 1,0 mg/ml de cloro-ACBC cubre, por ej., 0,25-1,0 mg/ml.
Una ventaja de la composición de la presente invención es que el pH, la estabilidad y el perfil de impurezas se pueden mantener dentro de un intervalo muy estrecho a lo largo de una prolongada vida de anaquel, a elevadas actividades y cuando se manipula, por ej., por autoclavado o por dilución con solución salina al 0,9%.
En una realización preferida, la composición farmacéutica de la invención no comprende un radioestabilizador. Es habitual para composiciones farmacéuticas que comprenden productos farmacéuticos radiactivos que incluyan un radioestabilizador. Por ejemplo, composiciones farmacéuticas conocidas de [18F]FACBC incluyen un alcohol de azúcar o una azúcar lactona.
EP 2080526 (A1) describe que se puede inhibir la radiolisis añadiendo una azúcar lactona, tal como ácido ascórbico y glucono-o-lactona, a [18F]FACBC, y EP 2119458 (A1) describe que se puede añadir un alcohol de azúcar, tal como eritritol, xilitol, sorbitol o manitol, como aditivo para inhibir la radiolisis y mejorar la estabilidad. No se requiere ninguno de tales radioestabilizadores en la composición radiofarmacéutica de la presente invención para mantener una vida de anaquel de hasta alrededor de 10 horas.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para obtener una composición radiofarmacéutica, en donde dicha composición es como se ha definido anteriormente y en donde dicho método comprende:
(i) hacer reaccionar con una fuente adecuada de [18F]fluoruro un compuesto precursor de Fórmula I:
en donde:
LG es un grupo saliente;
PG1 es un grupo protector de carboxi; y
PG2 es un grupo protector de amina;
para obtener un compuesto de Fórmula II:
en donde PG1 y PG2 son como se define para la Fórmula II;
(ii) hacer reaccionar dicho compuesto de Fórmula II con un agente desprotector de PG1 para obtener un compuesto de Fórmula III:
en donde PG2 es como se ha definido para la Fórmula I;
(iii) hacer reaccionar dicho compuesto de Fórmula III con un agente desprotector de PG2 para obtener [18F]FACBC;
(iv) formular dicho [18F]FACBC con tampón citrato para obtener dicha composición farmacéutica.
Se obtiene normalmente la "fuente de [18F]fluoruro" adecuada para uso en la invención como una solución acuosa a partir de la reacción nuclear 18O(p,n)18F. Con objeto de aumentar la reactividad del fluoruro y de reducir o minimizar los subproductos hidroxilados resultantes de la presencia de agua, se elimina típicamente el agua del [18F]-fluoruro antes de la reacción, y se llevan a cabo reacciones de fluoración usando solventes de reacción anhidros (Aigbirhio et al. 1995 J Fluor Chem; 70: 279-87). Otra etapa que se usa para mejorar la reactividad del [18F]-fluoruro para las reacciones de radiofluoración es añadir un contraión catiónico antes de la eliminación de agua. De manera adecuada, el contraión debe poseer suficiente solubilidad en el solvente de reacción anhidro para mantener la solubilidad del [18F]-fluoruro. Por lo tanto, como contraiones típicamente usados, se incluyen iones metálicos grandes, aunque blandos, tales como rubidio o cesio, potasio acomplejado con un criptando, tal como Kryptofix™, o sales de tetraalquilamonio, en donde se prefieren el potasio acomplejado con un criptando, tal como Kryptofix™, o sales de tetraalquilamonio.
Un "compuesto precursor" comprende un derivado no radiactivo de un compuesto radiomarcado, diseñado de tal modo que la reacción química con una forma química conveniente del marcaje detectable se produce de una manera específica de sitio, se puede realizar en el número mínimo de etapas (de manera ideal, una sola etapa) y sin necesidad de una purificación significativa (de manera ideal, sin mayor purificación), para obtener el compuesto radiomarcado deseado. Dichos compuestos precursores son sintéticos y pueden obtenerse convenientemente con una buena pureza química.
Un "grupo saliente" adecuado en el contexto de la presente invención es un grupo químico que puede desplazarse por una reacción de desplazamiento nucleofílico con ion fluoruro. Éstos son bien conocidos en la técnica de la química sintética. En algunas realizaciones, el grupo saliente de la presente invención es un sustituyente de ácido haloalquilsulfónico C1-10 lineal o ramificado, un sustituyente de ácido alquilsulfónico C1-10 lineal o ramificado, un sustituyente de ácido fluorosulfónico o un sustituyente de ácido sulfónico aromático. En otras realizaciones de la invención, se selecciona el grupo saliente de ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido nitrobencenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido fluorosulfónico y ácido perfluoroalquilsulfónico. En algunas realizaciones, el grupo saliente es ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico o ácido toluenosulfónico, y, en otra realización, el grupo saliente es ácido trifluorometanosulfónico.
El término "grupo protector" se refiere a un grupo que inhibe o suprime reacciones químicas no deseables, pero que está diseñado para ser suficientemente reactivo como para poder escindirse del grupo funcional en cuestión para obtener el producto deseado en condiciones suficientemente suaves que no modifiquen el resto de la molécula. Los grupos protectores son bien conocidos para los expertos en la técnica y se describen en ’Protective Groups in Organic Synthesis’, Theorodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, (Cuarta Edición, John Wiley & Sons, 2007).
El "grupo protector de carboxi" PG1 es preferiblemente una cadena de alquilo C1-10 lineal o ramificada o un sustituyente
arilo. Se define el término "alquilo" usado solo o como parte de otro grupo como cualquier grupo CnH2n+i saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico. El término "arilo" se refiere a cualquier fragmento molecular o grupo C6-14 que derive de un hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico, o un hidrocarburo heteroaromático monocíclico o policíclico. En una realización del método de la invención, se selecciona PG1 de metilo, etilo, t-butilo y fenilo. En otra realización de la invención, PG1 es metilo o etilo y, en aún otra realización, PG1 es etilo.
El "grupo protector de amina" PG2 previene adecuadamente la reacción entre 18F y el grupo amino en el proceso de obtener el compuesto de Fórmula II. Como ejemplos de grupos protectores de amina adecuados, se incluyen diversos sustituyentes carbamato, diversos sustituyentes amida, diversos sustituyentes imida y diversos sustituyentes amina. Preferiblemente, se selecciona el grupo protector de amina del grupo consistente en sustituyentes alquiloxicarbonilo C2-7 lineales o ramificado, sustituyentes alqueniloxicarbonilo C3-7 lineales o ramificados, sustituyentes benciloxicarbonilo C7-12 que pueden tener un grupo modificador, sustituyentes alquilditiooxicarbonilo C2-7, sustituyentes alquilamida C1-6 lineales o ramificados, sustituyentes alquenilamida C2-6 lineales o ramificados, sustituyentes benzamida C6-11 que pueden tener un grupo modificador, sustituyentes imida cíclicos C4-10, sustituyentes imina aromática C6-11 que pueden tener un sustituyente, sustituyentes alquilamina C1-6 lineales o ramificados, sustituyentes alquenilamina C2-6 lineales o ramificados y sustituyentes bencilamina C6-11 que pueden tener un grupo modificador. En algunas realizaciones de la invención, se selecciona PG2 de t-butoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, ftalimida y N-bencilidenamina. En otras realizaciones, se selecciona PG2 de t-butoxicarbonilo o ftalimida. En una realización de la invención, PG2 es t-butoxicarbonilo.
El término "hacer reaccionar" se refiere a juntar dos o más sustancias químicas (a las que típicamente se hace referencia en la técnica como "reactivos") para dar como resultado un cambio químico en una o ambas/todas de las sustancias químicas.
Un "agente desprotector de PG1" es un reactivo capaz de eliminar el grupo protector de carboxi PG1 del compuesto de Fórmula II durante la etapa de reacción (b). Tales agentes desprotectores de carboxi adecuados son bien conocidos para la persona experta (véase Greene y Wuts, supra) y pueden ser una solución ácida o alcalina. La concentración del agente desprotector de PG1 no está limitada, siempre que sea suficiente para eliminar el grupo protector de carboxi PG1 y no tenga un efecto sobre la pureza final o dé como resultado una incompatibilidad con cualquier recipiente utilizado. Preferiblemente, el agente desprotector de PG1 es una solución alcalina. En ciertas realizaciones, el agente desprotector de PG1 es una solución de hidróxido de sodio o de hidróxido de potasio y, en una realización preferida, es una solución de hidróxido de sodio, por ejemplo de 0,5-2,0M. Se permite la etapa de reacción cerrando la salida de la columna SPE, de tal forma que el agente desprotector de PG1 queda retenido en ella durante una cantidad de tiempo especificada. La temperatura y la duración de esta etapa de reacción necesitan ser suficientes para permitir la eliminación del grupo desprotector de carboxi PG1. En ciertas realizaciones, se lleva a cabo la etapa de reacción a temperatura ambiente y durante una duración de entre 1-5 minutos.
El "agente desprotector de PG2" es un reactivo capaz de eliminar el grupo protector de amina PG2 del compuesto de Fórmula III durante la etapa de reacción (e). Tales agentes desprotectores de amina adecuados son bien conocidos para la persona experta (véase Greene y Wuts, supra) y pueden ser una solución ácida o alcalina. La concentración del agente desprotector de PG2 no está limitada, siempre que sea suficiente para eliminar el grupo protector de carboxi PG2. Preferiblemente, el agente desprotector de PG2 es una solución ácida. Un ácido adecuado preferiblemente incluyes un ácido seleccionado de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido nítrico, y ácidos orgánicos, tales como ácido perfluoroalquilcarboxílico, por ej., ácido trifluoroacético. En ciertas realizaciones, el agente desprotector de PG2 es ácido clorhídrico, y en otras realizaciones, cuando se usa HCl como agente desprotector de PG2, está en una concentración de 1,0-4,0M. Se lleva a cabo la etapa de reacción (e) preferiblemente con calor para permitir que la reacción de eliminación de PG2 proceda más rápidamente. El tiempo de reacción depende de la temperatura de reacción o de otras condiciones. Por ejemplo, cuando se realiza la etapa de reacción (e) a 60°C, un tiempo de reacción suficiente son 5 minutos.
Se pueden obtener compuestos precursores de Fórmula I siguiendo o adaptando métodos conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, los descritos por McConathy et al. (2003 Appl Radiat Isotop; 58: 657-666) o por Shoup y Goodman (1999 J Label Comp Radiopharm; 42: 215-225).
En un aspecto preferido, el [18F]-FACBC es ácido trans-1-amino-3-[18F]-fluorociclobutanocarboxílico (ant/-[18F]-FACBC):
dicho compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula la:
dicho compuesto de Fórmula II es un compuesto de Fórmula IIa:
dicho compuesto de Fórmula III es un compuesto de Fórmula IIIa:
en donde PG1 y PG2 son como se ha descrito aquí anteriormente.
En algunas realizaciones, el método de la presente invención incluye adicionalmente una etapa a continuación de la etapa de reacción y antes de la etapa de formulación de purificación de la mezcla de reacción obtenida en la etapa de reacción para obtener [18F]FACBC sustancialmente puro.
El término "sustancialmente", tal como se usa en "sustancialmente puro", adopta el significado presentado anteriormente. El término "sustancialmente puro", tal como se usa en el contexto de [18F]FACBC, incluye [18F]FACBC completamente puro o [18F]FACBC que es lo suficientemente puro como para ser adecuado para uso como trazador PET. El término "adecuado para uso como trazador PET" significa que el producto [18F]FACBC es adecuado para administración intravenosa a un sujeto mamífero seguido de imagen PET para obtener una o más imágenes clínicamente útiles de la localización y/o distribución de [18F]-FACBC.
Una etapa de purificación adecuada comprende:
(i) llevar a cabo una primera etapa de purificación, que comprende pasar dicha mezcla de reacción a través de una fase sólida con equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB), y
(ii) llevar a cabo opcionalmente una segunda etapa de purificación, que comprende pasar dicha mezcla de reacción a través de una fase sólida de alúmina.
En ciertas realizaciones de la presente invención, se puede decir que dicha etapa de purificación consiste esencialmente en las etapas antes definidas. En particular, la etapa de purificación no requiere pasar la mezcla de reacción a través de una columna de retardo iónico. Éste es un notable distintivo con respecto a los métodos de la técnica anterior, en donde ésta es una etapa necesaria con objeto de eliminar iones y de neutralizar la mezcla de reacción (por ej., como describen McConathy etal. (2003 Appl Radiat Isotop; 58: 657-666), y en EP20172580029 (A)). Como tal, el método de la presente invención está simplificado con respecto a los métodos de la técnica anterior, y como tal es más adecuado para automatización.
En una realización preferida, se lleva a cabo el método de la invención en un aparato de síntesis automatizado. Mediante el término "aparato de síntesis automatizado", se quiere decir un módulo automatizado basado en el principio de operaciones unitarias como describen Satyamurthy et al. (1999 Clin Positr Imag; 2(5): 233-253). El término 'operaciones unitarias" significa que los procesos complejos se reducen a una serie de operaciones o reacciones simples, que se pueden aplicar a una gama de materiales. Se prefieren dichos aparatos de síntesis automatizados para el método de la presente invención, especialmente cuando se desea una composición radiofarmacéutica. Se pueden obtener comercialmente de una serie de proveedores (Satyamurthy et al., antes citado), incluyendo: GE Healthcare; CTI Inc; Ion Beam Applications S.A. (Chemin du Cyclotron 3, B-1348 Louvain-La-Neuve, Bélgica); Raytest (Alemania) y Bioscan (EE.UU.).
Un aparato de síntesis automatizada comercial también proporciona recipientes adecuados para el desecho radiactivo líquido generado como resultado de la preparación radiofarmacéutica. Los aparatos de síntesis automatizada no están típicamente provistos de escudo de radiación, ya que están diseñados para ser empleados en una célula de trabajo
radiactiva adecuadamente configurada. La célula de trabajo radiactiva proporciona un escudo de radiación adecuado para proteger al operador de una dosis de radiación potencial, así como ventilación para eliminar los vapores químicos y/o radiactivos. El aparato de síntesis automatizada comprende preferiblemente una casete. Mediante el término "casete", se quiere decir una pieza de aparato diseñada para ajustar de manera extraíble e intercambiable en un aparato de síntesis automatizada, de tal modo que el movimiento mecánico de las partes móviles del sintetizador controla la operación de la casete desde fuera de la casete, es decir, externamente. Las casetes adecuadas comprenden una serie lineal de válvulas, cada una unida a un puerto en donde se pueden unir reactivos o viales, mediante punción con aguja de un vial sellado con tabique invertido o mediante uniones de conexión estancas al gas. Cada válvula tiene una unión macho-hembra que interactúa con un brazo móvil correspondiente del aparato de síntesis automatizada. La rotación externa del brazo controla así la apertura o el cierre de la válvula cuando la casete se une al aparato de síntesis automatizada. Se diseñan partes móviles adicionales del aparato de síntesis automatizada para que enganchen sobre puntas de émbolo de jeringa, y elevan o deprimen así los cilindros de jeringa.
La casete es versátil, teniendo típicamente varias posiciones en donde se pueden unir reactivos, y varias adecuadas para unión de viales de jeringa de reactivos o cartuchos de cromatografía (por ej., para SPE). La casete siempre comprende un recipiente de reacción. Dichos recipientes de reacción son preferiblemente de 0,5 a 10 ml, más preferiblemente de 0,5 a 5 ml y lo más preferiblemente de 0,5 a 4 ml de volumen y están configurados de manera que 3 o más puertos de la casete se conectan a ellos, para permitir la transferencia de reactivos o solventes desde diversos puertos de la casete. Preferiblemente, la casete tiene de 15 a 40 válvulas en una disposición lineal, lo más preferiblemente de 20 a 30, siendo 25 especialmente preferido. Las válvulas de la casete son preferiblemente idénticas entre sí, y lo más preferiblemente son válvulas de 3 vías. Las casetes están diseñadas para ser adecuadas para la fabricación radiofarmacéutica y, por lo tanto, se fabrican a partir de materiales que son de grado farmacéutico y de manera ideal que también son resistentes a la radiolisis.
Los aparatos de síntesis automatizada preferidos para uso en la presente invención comprenden una casete desechable o de un solo uso que comprende todos los reactivos, recipientes de reacción y aparato necesarios para llevar a cabo la preparación de un lote dado de producto radiofarmacéutico radiofluorado. La casete significa que el aparato de síntesis automatizada tiene la flexibilidad para poder hacer una variedad de diferentes productos radiofarmacéuticos con mínimo riesgo de contaminación cruzada, simplemente cambiando la casete. El enfoque de la casete tiene también las ventajas de: una configuración simplificada, y por ello un riesgo reducido de error del operador, mejor cumplimiento de la GMP (“Good Manufacturing Practice”), capacidad de múltiples rastreadores, cambio rápido entre tandas de producción, comprobación diagnóstica automatizada preoperación de la casete y de los reactivos, comprobación cruzada del código de barras automatizada de los reactivos químicos frente a la síntesis que se ha de llevar a cabo, rastreabilidad de los reactivos, un solo uso, y por ello ningún riesgo de contaminación cruzada, seguridad y resistencia al abuso.
El siguiente ejemplo sirve para ilustrar aún más la invención.
Breve descripción de los Ejemplos
El Ejemplo 1 describe un método para obtener la composición de la presente invención.
Lista de abreviaturas usadas en los Ejemplos
ATR reflectancia total atenuada
DTGS sulfato de triglicina deuterada
[18F]FACBC ácido 1 -amino-3-[18F]fluorociclobutano-1 -carboxílico
FT-IR infrarrojo con transformación de Fourier
K2 22 Kryptofix 2 22
MeCN acetonitrilo
MeOH metanol
QMA metilamonio cuaternario
RCY rendimiento radioquímico
SPE extracción en fase sólida
TLC cromatografía en capa fina
UV ultravioleta
Ejemplos
Se compraron todos los reactivos y solventes a Merck y se usaron sin mayor purificación. Se obtuvo el precursor [18F]FACBC, éster etílico del ácido Syn-1-(N-(terc-butoxicarbonil)amino)-3-[[(trifluorometil)sulfonil]oxi]-ciclobutano-1-carboxílico, de GE Healthcare. Se compraron el cartucho Oasis HLB plus y los cartuchos Sep-Pak: QMA light Plus (forma K2CO3), tC18 light, Alumina N light, de Waters (Milford, MA, EE.UU.). Se usó una cámara de iones NaI Capintec para todas las mediciones radiactivas (modelo CRC15R). Se realizó una cromatografía en capa radio-delgada (radio-TLC) en un aparato de imagen instantánea Packard usando placas prerrevestidas de gel de sílice (Merck 6 0 F254).
Ejemplo 1: Síntesis y formulación de la composición de [18F]FACBC de la invención
Se produjo [18F]fluoruro sin vehículo añadido mediante la reacción nuclear de 18O(p,n)18F en un ciclotrón GE PETtrace 6 (Norwegian Cyclotron Centre, Oslo). Se realizaron las irradiaciones usando una corriente de 30 pA de doble haz en dos dianas de Ag iguales con láminas HAVAR usando protones de 16,5 MeV. Cada diana contenía 1,6 ml de [18O]agua >96% (Marshall Isotopes). Tras irradiación y suministro a una celda caliente, se lavó cada diana con 1,6 ml de [16O]agua (Merck, agua para análisis GR), para obtener aproximadamente 2-5 Gbq en 3,2 ml de [16O]agua.
Se realizó toda la radioquímica en un GE FASTlab™ comercial con una casete de un solo uso. Se construye cada casete alrededor de un colector moldeado en una pieza con 25 llaves de paso de tres vías, todas hechas de polipropileno. Resumiendo, la casete incluye un reactor de 5 ml (copolímero de olefina cíclica), una jeringa de 1 ml y dos jeringas de 5 ml, puntas para conexión con cinco viales prellenados, una bolsa de agua (100 ml), así como diversos cartuchos y filtros SPE. Se controlan los trayectos de fluido con purgado con nitrógeno, vacío y las tres jeringas. El sistema totalmente automatizado está diseñado para fluoraciones de una sola etapa con [18F] fluoruro producido con ciclotrón. Se programó el FASTlab mediante el paquete de programas en una secuencia dependiente del tiempo etapa a etapa de sucesos, tales como el movimiento de las jeringas, el purgado con nitrógeno, el vacío y la regulación de la temperatura. La síntesis de [18F]FACBC siguió las tres etapas generales: (a) [18F]fluoración, (b) hidrolisis de los grupos de protección y (c) purificación SPE.
El vial A contenía K222 (156 pmol), K2CO3 (60,8 pmol) en MeCN(ac) al 79,5% (v/v) (1,105 pl). El vial B contenía HCl 4M. El vial C contenía MeCN. El vial D contenía precursor (123,5 pmol) en su forma seca (almacenado por debajo de -5°C hasta el montaje de la casete). El vial E contenía NaOH 2 M (4,1 ml). Se llenó el vial de vidrio de recogida de producto de 30 ml con tampón citrato 200 mM (10 ml). Se pasó [18F]fluoruro acuoso (1 -1,5 ml, 100-200 Mbq) a través del QMA y al vial de recuperación de 18O-H2O. Se lavó entonces el QMA con MeCN y se envió al desecho. Se eluyó el [18F]fluoruro atrapado en el reactor usando eluyente del vial A (730 pl) y se concentró luego a sequedad por destilación azeotrópica con acetonitrilo (80 pl, vial C). Se mezclaron aproximadamente 1,7 ml de MeCN con precursor en el vial D, del que se añadieron 1,0 ml del precursor disuelto (corresponde a 72,7 mmol de precursor) al reactor, y se calentó durante 3 min a 85°C. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se envió a través del cartucho tC18. Se lavó el reactor con agua y se envió a través del cartucho tC18. Se lavó el intermediario marcado, fijado sobre el cartucho tC18, con agua, y se incubó después con NaOH 2M (2,0 ml) durante 5 min. Se eluyó el intermediario marcado (sin el grupo éster) del cartucho tC18 al reactor usando agua. Se hidrolizó el grupo BOC añadiendo HCl 4M (1,4 ml) y calentando el reactor durante 5 min a 60°C. Se envió el contenido del reactor con el [18F]FACBC bruto a través de los cartuchos HLB y de Alúmina y al vial de producto de 30 ml. Se lavaron los cartuchos HLB y de Alúmina con agua (9,1 ml en total) y se recogió en el vial de producto. Finalmente, se añadieron NaOH 2M (0,9 ml) y agua (2,1 ml) al vial de producto, para obtener la formulación purificada de [18F]FACBC con un volumen total de 26 ml. Se midió la pureza radioquímica por radio-TLC usando una mezcla de MeCN:Me- OH:H2O:CH3COOH (20:5:5:1) como fase móvil. Se expresó el rendimiento radioquímico (RRQ) como la cantidad de radiactividad en la fracción de [18F]FACBC dividido por la actividad [18F]fluoruro usada total (desintegración corregida). El tiempo de síntesis total era de 43 min.
Claims (12)
1. Un método automatizado para obtener una composición radiofarmacéutica de ácido 18F-1-amino-3-fluorociclobutano-1-carboxíylico (18F-FACBC) donde dicha composición;
(a) comprende 50-100 mM de tampón citrato; y,
(b) tiene un pH de 4,0 - 5,0;
donde dicho método comprende:
(i) hacer reaccionar con una fuente adecuada de [18F]fluoruro un compuesto precursor de Fórmula I:
donde:
LG es un grupo saliente;
PG1 es un grupo protector de carboxi; y,
PG2 es un grupo protector de amina;
para obtener un compuesto de Fórmula II:
donde PG1 y PG2 son como se ha definido para la Fórmula I;
(ii) hacer reaccionar dicho compuesto de Fórmula II con un agente desprotector de PG1 para obtener un compuesto de Fórmula III:
donde PG2 es como se ha definido para la Fórmula I;
(iii) hacer reaccionar dicho compuesto de Fórmula III con un agente desprotector de PG2 para obtener un producto bruto que contiene 18F-FACBC;
(iv) llevar a cabo una etapa de purificación que comprende hacer pasar dicho producto bruto a través de una fase sólida con equilibrio hidrófilo lipófilo (HLB) para obtener [18F]-FACBC, donde dicho producto bruto no se hace pasar a través de una columna de retardo iónico; y
(v) formular dicho [18F]-FACBC con tampón citrato para obtener dicha composición farmacéutica.
2. El método definido en la reivindicación 1, en el que dicho [18F]-FACBC es ácido trans-1-amino-3-[18F]-fluorociclobutanocarboxílico (anf/'-[18F]-FACBC):
dicho compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula Ia:
dicho compuesto de Fórmula II es un compuesto de Fórmula IIa:
y, dicho compuesto de Fórmula III es un compuesto de Fórmula IIIa:
donde PG1 y PG2 son como se ha definido en la reivindicación 1 para la Fórmula I.
3. El método definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 -2, en el que la composición farmacéutica comprende 60-90 mM de tampón citrato.
4. El método definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que la composición farmacéutica tiene un pH de 4,1 -4,5.
5. El método definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que la composición farmacéutica tiene una concentración radiactiva (CRA) de final de síntesis (FDS) de al menos 1000 MBq/mL.
6. El método definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, en el que la composición farmacéutica comprende no más de 150 pg/mL de ácido 1-amino-3-hidroxil-ciclobutano-1-carboxílico (hidroxil-ACBC).
7. El método definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 -6 , en el que la composición farmacéutica comprende no más de 0,15 pg/mL de ácido 1-amino-3-fluoro-ciclobutano-1-carboxílico (FACBC).
8. El método definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, en el que la composición farmacéutica comprende no más de 2,0 pg/mL de ácido 1-amino-3-cloro-ciclobutano-1-carboxílico (cloro-ACBC).
9. El método definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que la composición farmacéutica no comprende un radioestabilizador.
10. El método definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que se lleva a cabo en un aparato de síntesis automatizada.
11. El método definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 -10, en el que dicho agente desprotector de PG1 es NaOH.
12. El método definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que dicho agente desprotector de PG2 es HCl.
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|---|---|---|---|---|
| US5425063A (en) * | 1993-04-05 | 1995-06-13 | Associated Universities, Inc. | Method for selective recovery of PET-usable quantities of [18 F] fluoride and [13 N] nitrate/nitrite from a single irradiation of low-enriched [18 O] water |
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